Tổng quan nghiên cứu

Lao là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở người nhiễm HIV, với ước tính toàn cầu năm 2010 có khoảng 8,8 triệu người mắc lao và 1,4 triệu người tử vong do bệnh này. Tại Việt Nam, dịch tễ lao vẫn ở mức cao, làm tăng nguy cơ tử vong và biến chứng cho người nhiễm HIV. Phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid (INH) trong 9 tháng với liều 300 mg/ngày được Bộ Y tế Việt Nam và WHO khuyến cáo nhằm giảm tỷ lệ mắc lao đến 62% ở nhóm người nhiễm HIV. Tuy nhiên, độc tính trên gan do INH là một tác dụng phụ nghiêm trọng, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và tuân thủ của bệnh nhân. Nghiên cứu này được thực hiện tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, Bệnh viện Bạch Mai, trong khoảng thời gian từ tháng 5 đến tháng 12 năm 2014, với mục tiêu khảo sát đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng INH và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện độc tính trên gan. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao an toàn điều trị, giảm thiểu biến cố bất lợi và cải thiện chất lượng chăm sóc cho bệnh nhân HIV tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Cơ chế tác dụng và độc tính của isoniazid: INH ức chế tổng hợp acid mycolic của vi khuẩn lao, có tác dụng kìm khuẩn hoặc giết khuẩn. Độc tính trên gan của INH liên quan đến chuyển hóa thuốc qua enzyme N-acetyltransferase và cytochrom P450, tạo ra các chất chuyển hóa gây tổn thương tế bào gan.
  • Phân loại mức độ độc tính trên gan: Áp dụng thang phân loại của CIOMS và DILIN dựa trên mức tăng men gan (ALT, AST) và triệu chứng lâm sàng như vàng da, nôn, mệt mỏi.
  • Yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến độc tính gan: Tuổi, giới tính, đồng nhiễm viêm gan C, mức men gan ban đầu, sử dụng rượu, và các thuốc đồng thời có khả năng gây độc gan.
  • Mô hình hồi quy Cox: Được sử dụng để phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan theo thời gian điều trị.

Các khái niệm chính bao gồm: độc tính trên gan do thuốc, phác đồ dự phòng lao bằng INH (IPT), men gan (ALT, AST), đồng nhiễm viêm gan C, và tuân thủ điều trị.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu mô tả theo dõi dọc thời gian trên bệnh án của bệnh nhân nhiễm HIV được nhận IPT tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, Bệnh viện Bạch Mai.
  • Cỡ mẫu: 833 bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, trong tổng số 990 bệnh án ban đầu.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân trên 18 tuổi, nhận IPT từ 01/05/2014 đến 31/12/2014, có xét nghiệm men gan trước và trong quá trình điều trị.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân không có xét nghiệm men gan hoặc men gan trước điều trị tăng trên 3 lần giới hạn bình thường.
  • Nguồn dữ liệu: Thông tin được thu thập từ hồ sơ bệnh án, bao gồm đặc điểm bệnh nhân, phác đồ điều trị, men gan, và các yếu tố nguy cơ.
  • Phương pháp phân tích: Sử dụng phần mềm SPSS 20 để phân tích mô tả, phân tích đơn biến và đa biến bằng hồi quy Cox nhằm xác định các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính trên gan. Xác suất gặp độc tính theo thời gian được ước tính bằng phương pháp Kaplan-Meier.
  • Timeline nghiên cứu: Theo dõi bệnh nhân trung bình 65,7 tuần (khoảng 15 tháng) kể từ khi bắt đầu IPT.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tỷ lệ độc tính trên gan: Trong 833 bệnh nhân, tỷ lệ gặp độc tính trên gan là 3,5%. Thời gian trung bình ghi nhận độc tính là 11,4 tuần, với 65,5% trường hợp xuất hiện trong 12 tuần đầu điều trị. Xác suất gặp độc tính sau 12 tuần là 2,4%, sau 36 tuần là 3,5%, và sau 52 tuần là 3,6%.

  2. Mức độ tăng men gan: Trước điều trị, 47,8% bệnh nhân có men gan tăng nhẹ. Sau điều trị, tỷ lệ này tăng lên 64,6%, trong đó 81,8% là mức độ nhẹ, 13% trung bình và 5,2% nặng. Có 28 trường hợp men gan tăng trên 5 lần giới hạn bình thường.

  3. Yếu tố ảnh hưởng độc tính trên gan: Phân tích đơn biến cho thấy giới tính nam (HR=4,68; p=0,004), đồng nhiễm viêm gan C (HR=5,21; p=0,000), giá trị AST (HR=1,02; p=0,005) và ALT ban đầu (HR=1,03; p=0,000) có liên quan đến nguy cơ độc tính trên gan. Phân tích đa biến xác định viêm gan C (HR=3,82; p=0,003) và ALT ban đầu (HR=1,02; p=0,043) là hai yếu tố độc lập ảnh hưởng đến nguy cơ này.

  4. Xử trí và kết quả: 86,2% bệnh nhân gặp độc tính được dừng INH, 13,8% tiếp tục dùng thuốc. Tất cả bệnh nhân đều giảm men gan và mất triệu chứng sau xử trí, trong đó 31,3% trở về men gan bình thường.

Thảo luận kết quả

Tỷ lệ độc tính trên gan 3,5% trong nghiên cứu tương đồng với các nghiên cứu tại Botswana (1,1%), Thái Lan (1,2%) và cao hơn nghiên cứu tại Brazil (0,008%). Sự khác biệt có thể do đặc điểm quần thể và tiêu chuẩn định nghĩa độc tính khác nhau. Thời gian xuất hiện độc tính chủ yếu trong 12 tuần đầu phù hợp với cơ chế chuyển hóa và tích tụ chất độc của INH.

Viêm gan C là yếu tố nguy cơ quan trọng, làm tăng gần 4 lần nguy cơ độc tính trên gan, phù hợp với các nghiên cứu quốc tế cho thấy đồng nhiễm HCV làm tăng tổn thương gan khi dùng IPT. Giá trị ALT ban đầu cao cũng là dấu hiệu cảnh báo nguy cơ độc tính, cần theo dõi chặt chẽ.

Giới tính nam có liên quan trong phân tích đơn biến nhưng không giữ được ý nghĩa trong đa biến, có thể do ảnh hưởng của các yếu tố khác. Các thuốc kháng retrovirus và thuốc độc gan kèm theo không ảnh hưởng đáng kể đến độc tính trong mẫu nghiên cứu này.

Kết quả xử trí cho thấy việc ngừng INH khi xuất hiện độc tính là biện pháp hiệu quả, giúp men gan hồi phục và giảm triệu chứng, góp phần nâng cao an toàn điều trị.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ Kaplan-Meier về xác suất gặp độc tính theo thời gian và biểu đồ hộp so sánh giá trị ALT trước và sau điều trị ở nhóm đồng nhiễm viêm gan C và không đồng nhiễm, giúp minh họa rõ ràng sự khác biệt và xu hướng thay đổi men gan.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tăng cường sàng lọc và theo dõi men gan: Thực hiện xét nghiệm men gan trước khi bắt đầu IPT và theo dõi định kỳ trong 12 tuần đầu, đặc biệt với bệnh nhân có ALT ban đầu cao hoặc đồng nhiễm viêm gan C. Chủ thể thực hiện: nhân viên y tế phòng khám HIV/AIDS. Timeline: ngay từ khi bắt đầu điều trị và hàng tháng trong 3 tháng đầu.

  2. Ưu tiên tư vấn và quản lý bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan C: Cân nhắc đánh giá kỹ lưỡng trước khi chỉ định IPT, có thể phối hợp điều trị viêm gan C song song hoặc trì hoãn IPT nếu men gan không ổn định. Chủ thể thực hiện: bác sĩ chuyên khoa truyền nhiễm và gan mật. Timeline: trước và trong quá trình điều trị IPT.

  3. Xây dựng quy trình xử trí kịp thời khi xuất hiện độc tính: Ngừng INH ngay khi phát hiện men gan tăng trên 5 lần giới hạn bình thường hoặc có triệu chứng lâm sàng, đồng thời theo dõi và hỗ trợ hồi phục gan. Chủ thể thực hiện: nhân viên y tế tại cơ sở điều trị. Timeline: liên tục trong suốt quá trình điều trị.

  4. Đào tạo nâng cao nhận thức cho nhân viên y tế và bệnh nhân: Tăng cường truyền thông về nguy cơ độc tính gan, dấu hiệu cảnh báo và tầm quan trọng của tuân thủ điều trị, giúp phát hiện sớm và giảm thiểu biến cố. Chủ thể thực hiện: trung tâm đào tạo y tế và phòng khám. Timeline: triển khai thường xuyên.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Bác sĩ và nhân viên y tế điều trị HIV/AIDS: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực tế về độc tính gan khi dùng IPT, giúp cải thiện quy trình theo dõi và xử trí, nâng cao an toàn điều trị.

  2. Nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Thông tin về tỷ lệ độc tính và các yếu tố nguy cơ hỗ trợ xây dựng hướng dẫn điều trị phù hợp, chính sách dự phòng lao hiệu quả cho người nhiễm HIV.

  3. Nhà nghiên cứu trong lĩnh vực dược lý lâm sàng và truyền nhiễm: Cơ sở dữ liệu phong phú về độc tính INH, phương pháp phân tích hồi quy Cox và mô hình Kaplan-Meier có thể ứng dụng cho các nghiên cứu tiếp theo.

  4. Bệnh nhân HIV và cộng đồng hỗ trợ: Hiểu rõ về lợi ích và rủi ro của IPT, giúp nâng cao nhận thức, tuân thủ điều trị và phát hiện sớm các dấu hiệu bất thường.

Câu hỏi thường gặp

  1. Isoniazid có an toàn khi dùng dự phòng lao cho người nhiễm HIV không?
    Nghiên cứu cho thấy IPT an toàn với tỷ lệ độc tính gan khoảng 3,5%, phần lớn trường hợp nhẹ và có thể xử trí hiệu quả bằng cách ngừng thuốc kịp thời.

  2. Yếu tố nào làm tăng nguy cơ độc tính gan khi dùng isoniazid?
    Đồng nhiễm viêm gan C và giá trị ALT ban đầu cao là hai yếu tố độc lập làm tăng nguy cơ độc tính gan, cần được theo dõi chặt chẽ.

  3. Khi nào nên ngừng isoniazid do độc tính gan?
    Khi men gan tăng trên 5 lần giới hạn bình thường hoặc men gan tăng trên 3 lần kèm triệu chứng lâm sàng như vàng da, nôn, mệt mỏi, cần ngừng thuốc ngay để tránh tổn thương gan nặng.

  4. Thời gian nào dễ xuất hiện độc tính gan nhất khi dùng IPT?
    Độc tính gan thường xuất hiện trong 12 tuần đầu điều trị, với xác suất cao nhất từ tuần 8 đến 12, do đó cần theo dõi men gan định kỳ trong giai đoạn này.

  5. Có cần điều chỉnh phác đồ IPT cho bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan C không?
    Bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan C có nguy cơ độc tính gan cao hơn, nên cân nhắc kỹ lưỡng trước khi bắt đầu IPT, có thể phối hợp điều trị hoặc trì hoãn tùy theo tình trạng men gan.

Kết luận

  • Tỷ lệ độc tính trên gan do isoniazid ở bệnh nhân nhiễm HIV tại Bệnh viện Bạch Mai là khoảng 3,5%, chủ yếu xuất hiện trong 12 tuần đầu điều trị.
  • Viêm gan C và giá trị ALT ban đầu cao là hai yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng khả năng gặp độc tính trên gan.
  • Việc ngừng thuốc kịp thời khi xuất hiện độc tính giúp men gan hồi phục và giảm triệu chứng hiệu quả.
  • Nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc theo dõi, xử trí và quản lý an toàn IPT ở người nhiễm HIV tại Việt Nam.
  • Đề xuất tiếp tục nghiên cứu mở rộng và cập nhật hướng dẫn điều trị dự phòng lao phù hợp với đặc điểm quần thể bệnh nhân trong nước.

Hành động tiếp theo: Cơ sở điều trị cần triển khai quy trình theo dõi men gan chặt chẽ, đặc biệt với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, đồng thời đào tạo nhân viên y tế nâng cao nhận thức về độc tính INH. Các nhà nghiên cứu nên tiếp tục khảo sát các yếu tố ảnh hưởng khác và hiệu quả lâu dài của IPT trong cộng đồng người nhiễm HIV.