Luận văn thạc sĩ phân tích độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm hiv sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid tại phòng khám ngoại trú điều trị hivaids min

Luận văn thạc sĩ phân tích độc tính trên gan ở bệnh nhân HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS.

• Tác giả: Nguyễn Thị Nga
• Người hướng dẫn: TS. Đỗ Duy Cường
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
• Đề tài: Phân tích độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng Isoniazid tại Phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, Bệnh viện Bạch Mai
• Loại tài liệu: luận văn thạc sỹ
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CÁM ƠN
• MỤC LỤC
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV
• 1.2. Lý do dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV
• 1.3. Hiệu quả của phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid ở ngƣời nhiễm HIV
• 1.4. Hƣớng dẫn điều trị dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV của WHO và Bộ Y tế Việt Nam
• 1.5. Tổng quan về isoniazid
• 1.5.1. Sơ lƣợc về đặc tính dƣợc lý, dƣợc động học của isoniazid
• 1.5.2. Độc tính trên gan của isoniazid
• 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
• 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
• 2.3. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu và cách lấy mẫu
• 2.5. Nội dung nghiên cứu
• 2.6. Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid
• 2.7. Các yếu tố ảnh hƣởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV đƣợc dự phòng lao bằng isoniazid
• 2.7.1. Định nghĩa và tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu
• 2.7.2. Xử lý dữ liệu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid
• 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.1.2. Tình hình điều trị
• 3.1.3. Đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV dùng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid
• 3.2. Các yếu tố ảnh hƣởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV đƣợc dự phòng lao bằng isoniazid
• 3.2.1. Phân tích đơn biến
• 3.2.2. Phân tích đa biến
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Tóm tắt

I. Độc tính gan ở bệnh nhân HIV sử dụng Isoniazid

Độc tính gan là một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng của Isoniazid (INH) khi sử dụng trong dự phòng lao ở bệnh nhân HIV. Nghiên cứu này tập trung vào việc phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính gan ở nhóm bệnh nhân này. Isoniazid được biết đến với khả năng gây viêm gan cấp tính, đặc biệt ở những bệnh nhân có hệ miễn dịch suy yếu. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra tỷ lệ độc tính gan dao động từ 0,008% đến 3,8% tùy thuộc vào quần thể nghiên cứu. Tại Việt Nam, việc sử dụng Isoniazid trong dự phòng lao cho bệnh nhân HIV cần được theo dõi chặt chẽ để giảm thiểu nguy cơ này.

1.1. Cơ chế gây độc tính gan của Isoniazid

Isoniazid gây độc tính gan thông qua quá trình chuyển hóa tại gan, tạo ra các chất trung gian độc hại như acetylhydrazin và monoacetylhydrazin. Những chất này gây tổn thương tế bào gan, dẫn đến viêm gan và tăng men gan. Ở bệnh nhân HIV, hệ thống miễn dịch suy yếu làm tăng nguy cơ tổn thương gan. Ngoài ra, việc sử dụng kết hợp Isoniazid với các thuốc kháng retrovirus (ARV) có thể làm tăng nguy cơ độc tính gan do tương tác thuốc.

1.2. Yếu tố ảnh hưởng đến độc tính gan

Các yếu tố như tuổi tác, giới tính, tình trạng sức khỏe gan trước đó, và mức độ tuân thủ điều trị đều ảnh hưởng đến nguy cơ độc tính gan. Bệnh nhân có tiền sử viêm gan hoặc nghiện rượu có nguy cơ cao hơn. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc theo dõi định kỳ men gan và điều chỉnh liều Isoniazid có thể giảm thiểu nguy cơ này.

II. Hiệu quả và thách thức của dự phòng lao bằng Isoniazid

Dự phòng lao bằng Isoniazid đã chứng minh hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ mắc lao ở bệnh nhân HIV lên đến 62%. Tuy nhiên, việc sử dụng Isoniazid cũng đặt ra nhiều thách thức, đặc biệt là nguy cơ độc tính gan. Nghiên cứu này nhấn mạnh sự cần thiết của việc theo dõi chặt chẽ và quản lý rủi ro trong quá trình điều trị.

2.1. Hiệu quả của Isoniazid trong dự phòng lao

Isoniazid là thuốc được khuyến cáo hàng đầu trong dự phòng lao cho bệnh nhân HIV. Các nghiên cứu cho thấy phác đồ 9 tháng với liều 300 mg/ngày mang lại hiệu quả tối ưu. Tuy nhiên, thời gian điều trị kéo dài có thể làm giảm tỷ lệ tuân thủ của bệnh nhân, đặc biệt ở những khu vực có dịch tễ lao cao.

2.2. Thách thức trong quản lý độc tính gan

Mặc dù hiệu quả cao, Isoniazid vẫn tiềm ẩn nguy cơ độc tính gan, đặc biệt ở bệnh nhân HIV có hệ miễn dịch suy yếu. Việc theo dõi định kỳ men gan và điều chỉnh liều thuốc là cần thiết để giảm thiểu rủi ro. Nghiên cứu cũng đề xuất các phác đồ thay thế như rifampicin trong thời gian ngắn hơn để giảm nguy cơ độc tính gan.

III. Phân tích lâm sàng và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn toàn diện về độc tính gan ở bệnh nhân HIV sử dụng Isoniazid trong dự phòng lao. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện quy trình điều trị và quản lý rủi ro tại các Phòng khám HIV/AIDS.

3.1. Phân tích đặc điểm độc tính gan

Nghiên cứu khảo sát đặc điểm độc tính gan ở 1329 bệnh nhân HIV sử dụng Isoniazid. Kết quả cho thấy tỷ lệ độc tính gan dao động từ 1,2% đến 3,8%, tùy thuộc vào quần thể nghiên cứu. Các yếu tố như tuổi tác, giới tính, và tình trạng sức khỏe gan trước đó đều ảnh hưởng đến nguy cơ này.

3.2. Ứng dụng thực tiễn trong điều trị

Nghiên cứu đề xuất các biện pháp theo dõi và quản lý độc tính gan trong quá trình điều trị. Việc sử dụng các phác đồ thay thế như rifampicin trong thời gian ngắn hơn có thể giảm nguy cơ độc tính gan mà vẫn đảm bảo hiệu quả dự phòng lao.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Lao là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở người nhiễm HIV, với ước tính toàn cầu năm 2010 có khoảng 8,8 triệu người mắc lao và 1,4 triệu người tử vong do bệnh này. Tại Việt Nam, dịch tễ lao vẫn ở mức cao, làm tăng nguy cơ tử vong và biến chứng cho người nhiễm HIV. Phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid (INH) trong 9 tháng với liều 300 mg/ngày được Bộ Y tế Việt Nam và WHO khuyến cáo nhằm giảm tỷ lệ mắc lao đến 62% ở nhóm người nhiễm HIV. Tuy nhiên, độc tính trên gan do INH là một tác dụng phụ nghiêm trọng, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và tuân thủ của bệnh nhân. Nghiên cứu này được thực hiện tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, Bệnh viện Bạch Mai, trong khoảng thời gian từ tháng 5 đến tháng 12 năm 2014, với mục tiêu khảo sát đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng INH và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện độc tính trên gan. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao an toàn điều trị, giảm thiểu biến cố bất lợi và cải thiện chất lượng chăm sóc cho bệnh nhân HIV tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Cơ chế tác dụng và độc tính của isoniazid: INH ức chế tổng hợp acid mycolic của vi khuẩn lao, có tác dụng kìm khuẩn hoặc giết khuẩn. Độc tính trên gan của INH liên quan đến chuyển hóa thuốc qua enzyme N-acetyltransferase và cytochrom P450, tạo ra các chất chuyển hóa gây tổn thương tế bào gan.
• Phân loại mức độ độc tính trên gan: Áp dụng thang phân loại của CIOMS và DILIN dựa trên mức tăng men gan (ALT, AST) và triệu chứng lâm sàng như vàng da, nôn, mệt mỏi.
• Yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến độc tính gan: Tuổi, giới tính, đồng nhiễm viêm gan C, mức men gan ban đầu, sử dụng rượu, và các thuốc đồng thời có khả năng gây độc gan.
• Mô hình hồi quy Cox: Được sử dụng để phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan theo thời gian điều trị.

Các khái niệm chính bao gồm: độc tính trên gan do thuốc, phác đồ dự phòng lao bằng INH (IPT), men gan (ALT, AST), đồng nhiễm viêm gan C, và tuân thủ điều trị.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu mô tả theo dõi dọc thời gian trên bệnh án của bệnh nhân nhiễm HIV được nhận IPT tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, Bệnh viện Bạch Mai.
• Cỡ mẫu: 833 bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, trong tổng số 990 bệnh án ban đầu.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân trên 18 tuổi, nhận IPT từ 01/05/2014 đến 31/12/2014, có xét nghiệm men gan trước và trong quá trình điều trị.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân không có xét nghiệm men gan hoặc men gan trước điều trị tăng trên 3 lần giới hạn bình thường.
• Nguồn dữ liệu: Thông tin được thu thập từ hồ sơ bệnh án, bao gồm đặc điểm bệnh nhân, phác đồ điều trị, men gan, và các yếu tố nguy cơ.
• Phương pháp phân tích: Sử dụng phần mềm SPSS 20 để phân tích mô tả, phân tích đơn biến và đa biến bằng hồi quy Cox nhằm xác định các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính trên gan. Xác suất gặp độc tính theo thời gian được ước tính bằng phương pháp Kaplan-Meier.
• Timeline nghiên cứu: Theo dõi bệnh nhân trung bình 65,7 tuần (khoảng 15 tháng) kể từ khi bắt đầu IPT.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tỷ lệ độc tính trên gan: Trong 833 bệnh nhân, tỷ lệ gặp độc tính trên gan là 3,5%. Thời gian trung bình ghi nhận độc tính là 11,4 tuần, với 65,5% trường hợp xuất hiện trong 12 tuần đầu điều trị. Xác suất gặp độc tính sau 12 tuần là 2,4%, sau 36 tuần là 3,5%, và sau 52 tuần là 3,6%.

2. Mức độ tăng men gan: Trước điều trị, 47,8% bệnh nhân có men gan tăng nhẹ. Sau điều trị, tỷ lệ này tăng lên 64,6%, trong đó 81,8% là mức độ nhẹ, 13% trung bình và 5,2% nặng. Có 28 trường hợp men gan tăng trên 5 lần giới hạn bình thường.

3. Yếu tố ảnh hưởng độc tính trên gan: Phân tích đơn biến cho thấy giới tính nam (HR=4,68; p=0,004), đồng nhiễm viêm gan C (HR=5,21; p=0,000), giá trị AST (HR=1,02; p=0,005) và ALT ban đầu (HR=1,03; p=0,000) có liên quan đến nguy cơ độc tính trên gan. Phân tích đa biến xác định viêm gan C (HR=3,82; p=0,003) và ALT ban đầu (HR=1,02; p=0,043) là hai yếu tố độc lập ảnh hưởng đến nguy cơ này.

4. Xử trí và kết quả: 86,2% bệnh nhân gặp độc tính được dừng INH, 13,8% tiếp tục dùng thuốc. Tất cả bệnh nhân đều giảm men gan và mất triệu chứng sau xử trí, trong đó 31,3% trở về men gan bình thường.

Thảo luận kết quả

Tỷ lệ độc tính trên gan 3,5% trong nghiên cứu tương đồng với các nghiên cứu tại Botswana (1,1%), Thái Lan (1,2%) và cao hơn nghiên cứu tại Brazil (0,008%). Sự khác biệt có thể do đặc điểm quần thể và tiêu chuẩn định nghĩa độc tính khác nhau. Thời gian xuất hiện độc tính chủ yếu trong 12 tuần đầu phù hợp với cơ chế chuyển hóa và tích tụ chất độc của INH.

Viêm gan C là yếu tố nguy cơ quan trọng, làm tăng gần 4 lần nguy cơ độc tính trên gan, phù hợp với các nghiên cứu quốc tế cho thấy đồng nhiễm HCV làm tăng tổn thương gan khi dùng IPT. Giá trị ALT ban đầu cao cũng là dấu hiệu cảnh báo nguy cơ độc tính, cần theo dõi chặt chẽ.

Giới tính nam có liên quan trong phân tích đơn biến nhưng không giữ được ý nghĩa trong đa biến, có thể do ảnh hưởng của các yếu tố khác. Các thuốc kháng retrovirus và thuốc độc gan kèm theo không ảnh hưởng đáng kể đến độc tính trong mẫu nghiên cứu này.

Kết quả xử trí cho thấy việc ngừng INH khi xuất hiện độc tính là biện pháp hiệu quả, giúp men gan hồi phục và giảm triệu chứng, góp phần nâng cao an toàn điều trị.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ Kaplan-Meier về xác suất gặp độc tính theo thời gian và biểu đồ hộp so sánh giá trị ALT trước và sau điều trị ở nhóm đồng nhiễm viêm gan C và không đồng nhiễm, giúp minh họa rõ ràng sự khác biệt và xu hướng thay đổi men gan.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tăng cường sàng lọc và theo dõi men gan: Thực hiện xét nghiệm men gan trước khi bắt đầu IPT và theo dõi định kỳ trong 12 tuần đầu, đặc biệt với bệnh nhân có ALT ban đầu cao hoặc đồng nhiễm viêm gan C. Chủ thể thực hiện: nhân viên y tế phòng khám HIV/AIDS. Timeline: ngay từ khi bắt đầu điều trị và hàng tháng trong 3 tháng đầu.

2. Ưu tiên tư vấn và quản lý bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan C: Cân nhắc đánh giá kỹ lưỡng trước khi chỉ định IPT, có thể phối hợp điều trị viêm gan C song song hoặc trì hoãn IPT nếu men gan không ổn định. Chủ thể thực hiện: bác sĩ chuyên khoa truyền nhiễm và gan mật. Timeline: trước và trong quá trình điều trị IPT.

3. Xây dựng quy trình xử trí kịp thời khi xuất hiện độc tính: Ngừng INH ngay khi phát hiện men gan tăng trên 5 lần giới hạn bình thường hoặc có triệu chứng lâm sàng, đồng thời theo dõi và hỗ trợ hồi phục gan. Chủ thể thực hiện: nhân viên y tế tại cơ sở điều trị. Timeline: liên tục trong suốt quá trình điều trị.

4. Đào tạo nâng cao nhận thức cho nhân viên y tế và bệnh nhân: Tăng cường truyền thông về nguy cơ độc tính gan, dấu hiệu cảnh báo và tầm quan trọng của tuân thủ điều trị, giúp phát hiện sớm và giảm thiểu biến cố. Chủ thể thực hiện: trung tâm đào tạo y tế và phòng khám. Timeline: triển khai thường xuyên.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ và nhân viên y tế điều trị HIV/AIDS: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực tế về độc tính gan khi dùng IPT, giúp cải thiện quy trình theo dõi và xử trí, nâng cao an toàn điều trị.

2. Nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Thông tin về tỷ lệ độc tính và các yếu tố nguy cơ hỗ trợ xây dựng hướng dẫn điều trị phù hợp, chính sách dự phòng lao hiệu quả cho người nhiễm HIV.

3. Nhà nghiên cứu trong lĩnh vực dược lý lâm sàng và truyền nhiễm: Cơ sở dữ liệu phong phú về độc tính INH, phương pháp phân tích hồi quy Cox và mô hình Kaplan-Meier có thể ứng dụng cho các nghiên cứu tiếp theo.

4. Bệnh nhân HIV và cộng đồng hỗ trợ: Hiểu rõ về lợi ích và rủi ro của IPT, giúp nâng cao nhận thức, tuân thủ điều trị và phát hiện sớm các dấu hiệu bất thường.

Câu hỏi thường gặp

1. Isoniazid có an toàn khi dùng dự phòng lao cho người nhiễm HIV không?
   Nghiên cứu cho thấy IPT an toàn với tỷ lệ độc tính gan khoảng 3,5%, phần lớn trường hợp nhẹ và có thể xử trí hiệu quả bằng cách ngừng thuốc kịp thời.

2. Yếu tố nào làm tăng nguy cơ độc tính gan khi dùng isoniazid?
   Đồng nhiễm viêm gan C và giá trị ALT ban đầu cao là hai yếu tố độc lập làm tăng nguy cơ độc tính gan, cần được theo dõi chặt chẽ.

3. Khi nào nên ngừng isoniazid do độc tính gan?
   Khi men gan tăng trên 5 lần giới hạn bình thường hoặc men gan tăng trên 3 lần kèm triệu chứng lâm sàng như vàng da, nôn, mệt mỏi, cần ngừng thuốc ngay để tránh tổn thương gan nặng.

4. Thời gian nào dễ xuất hiện độc tính gan nhất khi dùng IPT?
   Độc tính gan thường xuất hiện trong 12 tuần đầu điều trị, với xác suất cao nhất từ tuần 8 đến 12, do đó cần theo dõi men gan định kỳ trong giai đoạn này.

5. Có cần điều chỉnh phác đồ IPT cho bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan C không?
   Bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan C có nguy cơ độc tính gan cao hơn, nên cân nhắc kỹ lưỡng trước khi bắt đầu IPT, có thể phối hợp điều trị hoặc trì hoãn tùy theo tình trạng men gan.

Kết luận

• Tỷ lệ độc tính trên gan do isoniazid ở bệnh nhân nhiễm HIV tại Bệnh viện Bạch Mai là khoảng 3,5%, chủ yếu xuất hiện trong 12 tuần đầu điều trị.
• Viêm gan C và giá trị ALT ban đầu cao là hai yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng khả năng gặp độc tính trên gan.
• Việc ngừng thuốc kịp thời khi xuất hiện độc tính giúp men gan hồi phục và giảm triệu chứng hiệu quả.
• Nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc theo dõi, xử trí và quản lý an toàn IPT ở người nhiễm HIV tại Việt Nam.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu mở rộng và cập nhật hướng dẫn điều trị dự phòng lao phù hợp với đặc điểm quần thể bệnh nhân trong nước.

Cơ sở điều trị cần triển khai quy trình theo dõi men gan chặt chẽ, đặc biệt với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, đồng thời đào tạo nhân viên y tế nâng cao nhận thức về độc tính INH. Các nhà nghiên cứu nên tiếp tục khảo sát các yếu tố ảnh hưởng khác và hiệu quả lâu dài của IPT trong cộng đồng người nhiễm HIV.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Lao là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong cho ngƣời nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở ngƣời (Human Immunodeficiency Virus, HIV) [59]. Việt Nam cũng là nƣớc có dịch tễ lao với 8,8 triệu ngƣời bệnh lao và 1,4 triệu ngƣời tử vong vì bệnh lao năm 2010 [68]. Trong hƣớng dẫn mới nhất về dự phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV của Bộ Y tế năm 2015 có đƣa ra dự phòng bằng isoniazid (Isonicotinyl Hydrazin/Isoniazid, INH) trong 9 tháng với liều 300 mg/ngày. Phác đồ này đồng thuận với hƣớng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2011 (World Health Organization, WHO) [1, 61].

Phác đồ dự phòng lao bằng INH (Isoniazid Preventive Therapy, IPT) đã chứng minh khả năng làm giảm số trƣờng hợp mắc lao ở ngƣời nhiễm HIV đến 62% [59]. Mặc dù IPT hiệu quả cao nhƣng tác dụng phụ điển hình của INH là có khả năng gây viêm gan cấp tính [52]. Độc tính trên gan do INH làm giảm hiệu quả điều trị, đóng góp đáng kể vào sự không tuân thủ, và từ đó gây thất bại điều trị, tái phát hoặc kháng thuốc [34, 58]. Năm 2010, Trung tâm kiểm soát và dự phòng bệnh của Hoa Kỳ (Center for Diseasa of Control and Prevention, CDC) công bố 17 trƣờng hợp tổn thƣơng gan nghiêm trọng (5 trƣờng hợp tử vong, 4 trƣờng hợp phải cấy ghép gan) trong suốt giai đoạn 2004 – 2008.

Báo cáo này đã gây lại lo lắng về an toàn của INH [14]. Kể từ đó đã có nhiều nghiên cứu về độc tính trên gan liên quan đến IPT trên quần thể bệnh nhân nhiễm HIV nhƣng tỷ lệ độc tính trên gan giữa các nghiên cứu cũng khá dao động: Nghiên cứu tại Thái Lan với tỷ lệ 1,2% trƣờng hợp có độc tính trên gan [36]; nghiên cứu tại Brazil với tỷ lệ 0,008% trƣờng hợp gặp độc tính [25]; nghiên cứu tại Botswana với 1,1% trƣờng hợp độc tính [44]. Tuy vậy, chƣa có nghiên cứu nào nhằm tìm hiểu đầy đủ về độc tính trên gan của INH trên bệnh nhân nhiễm HIV tại Việt Nam. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích độc 1 Luan van thac si tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV có sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau: 1.

Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid. Phân tích các yếu tố ảnh hƣởng lên sự xuất hiện của độc tính trên gan trong quá trình điều trị của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid. 2 Luan van thac si CHƢƠNG 1. Dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV 1.

Lý do dự phòng lao ở người nhiễm HIV Để giảm thiểu gánh nặng do bệnh lao của ngƣời nhiễm HIV, WHO đã đề xuất khởi đầu sớm điều trị kháng retrovirus (antiretroviral therapy, ART). ART cũng đƣợc coi là một biện pháp can thiệp dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV, nó giúp giảm đáng kể tỷ lệ lao và nguy cơ tiến triển bệnh lao. Mặc dù khởi đầu ART có thể làm giảm tới 80% nguy cơ bệnh lao nhƣng sau khi dùng ART, tỷ lệ lao vẫn cao [7]. Điều đó cho thấy rằng ngoài ART cần thêm các biện pháp can thiệp khác để dự phòng lao [29].

Báo cáo của WHO năm 2015 ƣớc tính có 9,6 triệu ngƣời mắc lao (trong đó 12% ngƣời nhiễm HIV) và 1,5 triệu ngƣời chết vì bệnh lao (trong đó 0,4 triệu ngƣời nhiễm HIV). Lao và HIV hiện vẫn đƣợc coi là nguyên nhân chính gây tử vong. Đồng thời, ngƣời nhiễm HIV có nguy cơ mắc lao lớn hơn 26 lần so với ngƣời không nhiễm HIV [65]. Chính vì vậy, WHO đã khuyến cáo dự phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV và giảm thiểu ảnh hƣởng của đồng nhiễm lao và HIV là vấn đề hàng đầu kể từ năm 2004 và triển khai IPT với ngƣời nhiễm HIV đƣợc đƣa vào chƣơng trình hoạt động lao và HIV của WHO [66].

Toàn cầu có 49 quốc gia thực hiện IPT trong đó có Việt Nam. Có 933000 ngƣời nhiễm HIV đƣợc nhận IPT, tăng hơn 600000 so với 2013. Tuy nhiên, việc triển khai IPT vẫn còn thấp. 13 trong số 41 nƣớc có gánh nặng lao và HIV đã cung cấp IPT cho bệnh nhân HIV.

Nhƣng chỉ có 41% ngƣời nhiễm HIV mới đƣợc nhận dự phòng lao. Nam Phi có 1030000 ngƣời nhiễm HIV mới mắc thì chỉ có 552000 ngƣời đƣợc nhận IPT (53%) [65]. Đa phần ngƣời nhiễm HIV chƣa đƣợc chẩn đoán lao để nhận dự phòng. Việc phát hiện các trƣờng hợp mắc lao và điều trị lao giúp giảm thiểu lây truyền bệnh lao [60], làm giảm nguy cơ mắc bệnh và trì hoãn khả năng tử vong [22, 39].

Nhƣ vậy 3 Luan van thac si có thể nói chủ động chẩn đoán lao sẽ đem lại cơ hội điều trị dự phòng lao cho những ngƣời không có triệu chứng và dấu hiệu của bệnh lao. Hiệu quả của phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid ở người nhiễm HIV Theo phân tích gộp của Christopher Akolo và cộng sự dựa trên 12 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với 8578 bệnh nhân HIV cho thấy: tỷ lệ mắc lao ở nhóm bệnh nhân dùng thuốc chống lao thấp hơn 32% so với nhóm bệnh nhân dùng giả dƣợc (RR = 0,68; 95%CI = 0,54 – 0,85). Lợi ích của IPT đƣợc thể hiện nhiều hơn trên nhóm có phản ứng trên da dƣơng tính với tuberculin (tuberculin skin test, TST) (RR = 0,38; 95%CI = 0,25 – 0,57) so với nhóm có TST âm tính (RR = 0,89; 95%CI = 0,64 – 1,24). Đồng thời hiệu quả của tất cả các phác đồ tƣơng tự nhau (bất kể loại thuốc, tần suất, thời gian điều trị).

Tuy nhiên, trong số các phác đồ điều trị nhiễm lao tiềm ẩn, phác đồ dự phòng bằng INH là một phác đồ đƣợc khuyến cáo phổ biến và chỉ ra hiệu quả và an toàn trên ngƣời nhiễm HIV [4]. Các nghiên cứu vẫn tiếp tục đƣợc tiến hành để tối ƣu hóa phác đồ dự phòng lao. Kết quả từ 10 thử nghiệm lâm sàng với 10717 bệnh nhân của Surendra K. Sharman và cộng sự cho thấy phác đồ dự phòng bằng rifampicin trong thời gian ngắn hơn không chứng minh đƣợc hiệu quả ƣu việt so với IPT kéo dài trong 6 tháng.

Bệnh nhân nhận INH có tỷ lệ hoàn thành điều trị cao hơn và ít biến cố bất lợi hơn so với rifampicin. Phác đồ chứa rifampicin kết hợp INH trong thời gian ngắn hơn không thuận tiện bằng IPT. Phác đồ rifampicin kết hợp pyrazinamide liên quan đến nhiều biến cố bất lợi hơn. Phác đồ rifapentine và INH dùng trong thời gian ngắn hơn có tỷ lệ hoàn thành cao nhƣng có nhiều trƣờng hợp dừng điều trị vì nhiều biến cố bất lợi hơn so với IPT [51].

Phác đồ 4 tháng với rifampicin có tỷ lệ độc tính thấp hơn đáng kể so với phác đồ IPT kéo dài trong 9 tháng (tƣơng ứng 0,7% và 3,8%) [41]. 4 Luan van thac si Thời gian bảo vệ của IPT duy trì trong 18 tháng và cũng có thể kéo dài ít nhất trong 2,5 năm ở những khu vực có dịch tễ lao cao [30]. Theo WHO, tác dụng bảo vệ của IPT giảm dần theo thời gian và có thể kéo dài đến 5 năm [61]. Thời gian này còn phụ thuộc vào thời lƣợng phác đồ, sự tuân thủ của bệnh nhân, mức độ suy giảm miễn dịch.

Hiệu quả tối đa khi dùng phác đồ 9 tháng [1, 20] nhƣng kéo dài thời gian làm giảm tuân thủ của bệnh nhân [53]. INH có một số tác dụng phụ điển hình nhƣ mẫn cảm, rối loạn thần kinh ngoại biên, độc tính trên gan, nôn, buồn nôn, khô miệng, thiếu hụt vitamin B6, hạ đƣờng huyết, bí tiểu, hiện tƣợng đàn ông vú to [45]. Trong nghiên cứu do Molenbogeng X. Rangaka và cộng sự tiến hành tại Nam Phi với 1329 ngƣời tham gia cho thấy nguy cơ dừng thuốc do độc tính trên gan ở nhóm dùng INH có thể cao hơn nhóm dùng giả dƣợc nhƣng sự khác biệt này chƣa đạt đƣợc mức có ý nghĩa thống kê (RR = 1,9; 95%CI = 0,90 - 4,09).

Có thể thấy rằng bản thân ngƣời nhiễm HIV dù không dùng IPT đã có nguy cơ gặp độc tính trên gan. Rangaka và cộng sự cũng cho rằng việc áp dụng IPT cho bệnh nhân đang dùng ART có thể không làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên gan [46]. Kết quả nghiên cứu của Zegabriel Tedla và cộng sự cũng cho rằng việc sử dụng thuốc ARV không làm tăng khả năng gặp độc tính trên gan [44]. Theo Betina Durovni và cộng sự, áp dụng IPT trên ngƣời nhiễm HIV thƣờng có tỷ lệ tuân thủ cao và tỷ lệ biến cố bất lợi thấp [24].

Hay nói cách khác kết quả từ các nghiên cứu nêu trên cho thấy IPT an toàn cho bệnh nhân HIV. Mặc dù IPT thể hiện đƣợc tính ƣu việt về hiệu quả và an toàn nhƣng việc áp dụng IPT vẫn còn gây một số lo ngại về khả năng phát sinh vi khuẩn lao kháng thuốc [8]. Tuy nhiên, trong hƣớng dẫn dự phòng lao năm 2011, WHO đã khẳng định IPT không làm tăng nguy cơ kháng thuốc [61]. Bên cạnh đó, kết quả từ nghiên cứu của Clare L.

Van Halsema và cộng sự cho thấy IPT 5 Luan van thac si không làm tăng nguy cơ kháng INH [57]. Trong phân tích gộp của Maria Elvira Balcells gồm 13 nghiên cứu với 18905 ngƣời ở nhóm dùng INH và 17985 ngƣời ở nhóm đối chứng cho thấy nguy cơ kháng INH ở nhóm dùng INH không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (RR = 1,45; 95% CI = 0,85 – 2,47). Kết quả tƣơng tự cũng lặp lại trong phân tích phân nhóm trên những bệnh nhân HIV và ngƣời không nhiễm HIV [8]. Hướng dẫn điều trị dự phòng lao ở người nhiễm HIV của WHO và Bộ Y tế Việt Nam Theo Hƣớng dẫn điều trị dự phòng lao của WHO năm 2011, ngƣời nhiễm HIV cần đƣợc sàng lọc lao qua các triệu chứng ho, sốt, giảm cân, ra mồ hôi trộm.

Trƣờng hợp bệnh nhân không thể hiện các triệu chứng này thì đƣợc áp dụng phác đồ dự phòng lao. Nếu bệnh nhân có một hoặc nhiều triệu chứng thì tiếp tục đánh giá lao tiến triển và khi đã loại trừ mắc lao tiến triển thì bệnh nhân đƣợc nhận IPT. Những đối tƣợng nhiễm HIV đƣợc dùng IPT là ngƣời không mắc lao tiến triển và việc dự phòng lao không phụ thuộc vào mức độ suy giảm miễn dịch, tình trạng điều trị ARV, những ngƣời đã đƣợc điều trị lao trƣớc đó, phụ nữ mang thai và bất kể kết quả phản ứng TST [61]. Đối tƣợng dự phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV của Bộ Y tế và WHO đồng thuận với nhau [1].