ĐẶT VẤN ĐỀ Chất lƣợng thuốc là mối quan tâm hàng đầu của nhà sản xuất vì nó liên quan trực tiếp đến sức khỏe của ngƣời sử dụng. Vì vậy ở bất kì nƣớc nào, khi đƣa ra thị trƣờng một chế phẩm thuốc bên cạnh các nghiên cứu có liên quan nhƣ nghiên cứu chiết xuất, tổng hợp, bào chế, thử dƣợc lý… các nhà sản xuất phải nghiên cứu độ ổn định của thuốc, để xác định tuổi thọ, đƣa ra hạn dùng và điều kiện bảo quản phù hợp cho các cơ sở phân phối thuốc. Theo qui chế đăng kí lƣu hành thuốc của Bộ Y Tế Việt Nam, một trong những điều kiện để thuốc đƣợc lƣu hành là phải có đề cƣơng và kết quả nghiên cứu độ ổn định của thuốc, tuổi thọ của thuốc phải dài hơn hạn dùng thuốc. Nghệ vàng (Curcuma longa L.
Zingiberaceae) là loài dƣợc liệu đƣợc trồng và sử dụng rộng rãi ở vùng nhiệt đới Nam và Đông Nam Á. Nhân dân ta bao đời nay vẫn sử dụng Nghệ nhƣ vị thuốc quý trong Y học cổ truyền nhƣ giải độc gan, viêm loét dạ dày, chống ung thƣ và phục hồi sức khỏe, hoạt chất đem lại tác dụng cho Nghệ là curcumin với hàng nghìn nghiên cứu lâm sàng. Curcumin đƣợc công nhận rộng rãi trên toàn cầu nhƣ một loại dƣợc chất triển vọng trong tƣơng lai vì khả năng tuyệt vời cho việc ngăn ngừa và điều trị nhiều bệnh mãn tính, nan y bao gồm chống oxi hóa, chống vơ vữa thành mạch, giảm cholesterol máu, kháng ung thƣ đặc biệt là ung thƣ dạ dày đang rất đƣợc quan tâm [13], [22],[ 25],[ 29],[ 38]. Tuy nhiên, độ tan thấp và không ổn định trong môi trƣờng tiêu hóa là những bất lợi trong việc ứng dụng curucmin vào dạng bào chế đƣờng uống [22],[ 29].
Từ năm 2000 đến nay, trên thế giới đã có hàng trăm nghiên cứu các dạng bào chế mới nhằm cải thiện độ hấp thu của curcumin. Trong đó, dạng viên nén nổi trong dạ dày chứa curcumin và phức chất curcumin đƣợc các nhà nghiên cứu quan tâm nhiều hơn. Chính vì vậy, để đáp ứng nhu cầu kiểm nghiệm cũng nhƣ khảo sát độ ổn định của dạng bào chế mới này, chúng tôi thực hiện đề tài: ―Khảo sát độ ổn định của viên nén nổi curcumin 100mg‖ 2 Với mục tiêu: 1. Ổn định công thức viên nén nổi chứa phức chất curcumin 100mg.
Xây dựng qui trình định lƣợng curcumin trong viên nén nổi và trong môi trƣờng thử độ hòa tan bằng phƣơng pháp HPLC. Khảo sát độ ổn định của viên nén nổi curcumin 100mg. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN CURCUMIN Curcuminoids là một nhóm hoạt chất tạo màu vàng đặc trƣng cho Nghệ (Curcuma longa L.
Trong đó, curcumin là curcuminoids quan trọng nhất trong Nghệ, còn đƣợc gọi là curcumin I. Curcumin đƣợc phân lập đầu tiên vào năm 1815, thu đƣợc dạng kết tinh năm 1870. Đến năm 1910, curcumin đƣợc tổng hợp hóa học bởi Lampe [28]. Ngoài ra còn có hai loại curcuminoids khác là desmethoxycurcumin và bis-desmethoxycurcumin [14],[ 28].
Cho đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng trị liệu của curcumin, trong đó đặc biệt quan tâm đến tác dụng kháng ung thƣ, kháng viêm, chống oxi hóa.Công thức cấu tạo Curcumin chiếm tỷ lệ khoảng 75% trong các curcuminoids Hình 1. Cấu trúc hóa học của curcumin. Danh pháp IUPAC:1,7-Bis-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-hepta-1,6- diene-3,5-dione (Diferuloylmethane) [22],[ 28],[ 29],[ 42]. Công thức phân tử: C21H20O6 Trọng lƣợng phân tử: 368,37 g/mol pKa: 7,8; 8,5 và 9,0 1.
Tính chất lý hóa Curcumin là bột tinh thể màu vàng cam, thực tế không tan trong ether, nƣớc ở pH acid và trung tính, tan trong methanol, ethanol, dimethylsulfxid, dimethyl 4 formamid với độ tan khoảng 1mg/ml và aceton là 20mg/ml. Hệ số phân bố và độ tan trong nƣớc của curcumin tƣơng ứng là 3,2µg/ml và 0,6µg/ml. Curcumin có cực đại hấp thu trong methanol là 430nm. Điểm chảy là 1830C.
Curcumin có thể tồn tại ở những dạng hỗ biến bis-ceton và enol.Trong dung dịch, curcumin tồn tại chủ yếu ở dạng enol. Ở các giá trị pH, curcumin tồn tại ở các dạng khác nhau. Thông thƣờng, curcumin bền vững trong môi trƣờng acid, nhƣng kém bền trong môi trƣờng kiềm và trung tính, dƣới điều kiện này, curcumin bị phân hủy thành acid ferulic và feruloylmethane. Ngƣợc lại, chất chuyển hóa chính của curcumin (tetrahydrocurcumin) khá ổn định trong môi trƣờng trung tính, kiềm và vẫn giữ đƣợc hoạt tính oxi hóa.
Curcumin ổn định trong dịch sinh học, không quá 20% curcumin bán thải trong 1 giờ và khoảng 50% trong 8 giờ. Sản phẩm phân hủy chính của curcumin là trans-6-(40-Hydroxy-30-metoxyphenyl)-2,4 dioxo-5-hexenal, các sản phẩm thoái hóa nhỏ gồm: vanillin, acid ferulic và feruloylmethane [22],[ 25],[ 28],[ 29],[ 38]. Tính chất dƣợc lý của curcumin Hoạt tính kháng ung thƣ Curcumin là một tác nhân kháng ung thƣ mạnh, có khả năng ngăn chặn các loại ung thƣ dạ dày, da, tuyến vú, miệng, phổi, gan, thực quản, ruột non, ruột già… Một số cơ chế kháng ung thƣ của curcumin đƣợc đề nghị bao gồm: ức chế sự sinh sản của tế bào, ức chế các isoenzym cytochrom P450, ngăn chặn các gen gây ung thƣ, ức chế các protein liên quan đến chu trình của tế bào, ức chế sự hình thành khối u, ức chế sự chuyển hóa sinh học của các chất gây ung thƣ, cảm ứng hoạt tính của enzyme glutathion S-transferase (GST) [13],[ 22],[ 27],[ 29],[ 42]. Một số tác dụng dƣợc lý khác Ngoài những tác dụng dƣợc lý nêu trên, curcumin còn có hoạt tính trên tim mạch, chống xơ vữa thành mạch, ức chế tăng sinh cơ trơn mạch máu, giảm cholesterol máu, chống kết tập tiều cầu, hỗ trợ điều trị bệnh Alzheimer, kháng viêm, kháng virut và nấm, chống oxi hóa [14], [ 31].
Sinh khả dụng, phức chất curcumin và viên nén nổi chứa phức chất curcumin Sinh khả dụng của curcumin rất thấp, nhiều nghiên cứu chỉ ra những nguyên nhân làm giảm sinh khả dụng của curcumin là do sự hấp thu kém, chuyển hóa nhanh và thời gian bán thải ngắn (0,39 giờ). Do đó, sinh khả dụng của curcumin dùng theo đƣờng uống thƣờng không cao. Vì vậy, để cải thiện sinh khả dụng của curcumin, cần làm tăng độ tan của curcumin trong đƣờng tiêu hóa. Trong những phƣơng pháp làm tăng độ tan của curcumin, việc tạo phức chất thƣờng đƣợc sử dụng rộng rãi, curcumin đƣợc tạo phức với nhiều chất mang khác nhau nhƣ: PVP K-30, PEG, xylitol… Phức curcumin tạo thành giúp làm tăng độ tan trong nƣớc, trong môi trƣờng acid, độ ổn định trong môi trƣờng kiềm cũng nhƣ độ ổn định quang hóa của curcumin [38], [29], [25].
Bên cạnh đó, sự hấp thu kém còn làm giảm thời gian lƣu lại dạ dày của curcumin. Theo nhu động, curcumin vận chuyển xuống ruột và bị enzym, pH kiềm phá hủy. Đây cũng là một trong những nguyên nhân khiến sinh khả dụng của curcumin thấp. Vì vậy, để góp phần tăng sinh khả dụng của curcumin, cần giữ thuốc lâu dài trong dạ dày, phóng thích curcumin một cách từ từ và có kiểm soát.
Trong bào chế hiện đại, có thể điều chế curcumin dƣới các dạng khác nhau nhƣ thuốc nổi trong dạ dày (hệ thống tạo khí, vi hạt hay khối xốp có tỉ trọng nhỏ), hệ thống dính lên bề mặt niêm mạc, màng nhày, các thiết bị hay thuốc làm trì hoãn nhu động dạ dày… Trong số này, các dạng bào chế nổi đƣợc sử dụng phổ biến nhất [10],[ 38], [29]. Dạng thuốc nổi trong dạ dày 1. Định nghĩa dạng thuốc nổi trong dạ dày Dạng thuốc nổi trong dạ dày hay còn gọi là hệ thống phân phối thuốc tại dạ dày là dạng thuốc có tỉ trọng thấp hơn dịch dạ dày (≈1,004 g/cm3) nên có khả năng nổi trong dạ dày mà không bị tác động bởi tốc độ làm rỗng dạ dày trong thời gian dài. Khi thuốc nổi trong dạ dày thì dƣợc chất đƣợc phóng thích từ từ với tốc độ mong muốn và sau đó phần còn lại của thuốc sẽ đƣợc đẩy ra khỏi dạ dày.
Nhờ vậy, 6 thuốc lƣu lại dạ dày trong thời gian lâu hơn và duy trì nồng độ thuốc ổn định hơn trong cơ thể [23],[ 40],[ 45]. Ưu và nhược điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày Ưu điểm Tăng sinh khả dụng. Dạng thuốc nổi có lợi cho những chất hấp thu tốt ở dạ dày, có tác động tại chỗ ở dạ dày. Thuốc đƣợc hòa tan trong dịch tiêu hóa nên dƣợc chất có sẳn dạng phân tử tại ruột non để hấp thu.
Tăng sự hấp thu ở những thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp ở ruột non. Dạng thuốc nổi giúp hấp thu hoạt chất tốt hơn trong bệnh lý tiêu chảy khi mà nhu động ruột tăng, thời gian lƣu thuốc ở đƣờng tiêu hóa bị hạn chế. Nhiều thuốc dùng một lần/ngày thì sự hấp thu dƣới ngƣỡng cực đại do phụ thuộc thời gian thuốc trong cơ thể, dạng thuốc nổi kéo dài thời gian lƣu thuốc tại dạ dày nên cũng khắc phục đƣợc điều này [41],[ 45]. Nhược điểm Đòi hỏi phải có một lƣợng dịch đủ trong dạ dày để thuốc nổi.
Không thích hợp bào chế dạng thuốc nổi với những dƣợc chất gây kích ứng hay kém ổn định trong dạ dày. Những thuốc đƣợc hấp thu đồng đều trên toàn bộ ống tiêu hóa hay chịu hiệu ứng vƣợt qua lần đầu cũng không thích hợp bào chế dạng thuốc này. Hệ đòi hỏi một lƣợng chất lỏng đủ lớn trong dạ dày để có thể nổi và phát huy tác dụng. Tuy nhiên nhƣợc điểm này có thể đƣợc khắc phục bằng cách bao hệ với một polyme kết dính sinh học, khi đó hệ sẽ đƣợc dính lên thành dạ dày.
Hơn nữa có thể uống thuốc với một cốc nƣớc lớn (200-250ml) [41],[ 45]. Một số nghiên cứu về hệ thống phân phối thuốc nổi cho curcumin và phức chất curcumin Mohamed Habibur Rahman và cộng sự (2010), đánh giá ảnh hƣởng của HPMC và Poloxame 188 đến động học phóng thích của curcumin trong vi cầu nổi. Vi cầu nổi là một cấu trúc rỗng bên trong đƣợc điều chế bởi nhũ tƣơng dầu trong nƣớc bằng phƣơng pháp khuếch tán dung môi sử dụng HPMC và Poloxame 188. Poloxame 188 sử dụng với nồng độ 10% cho thấy gần 40% hoạt chất đƣợc phóng thích trong 12 giờ [39].
Shishu Goindi, Kamalpreet Mann, Nidhi Aggarwal (2011), nghiên cứu hạt nổi lƣu lại dạ dày của phức curcumin β-cyclodextrin để điều trị các khối u dạ dày. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy 50% curcumin đƣợc phóng thích từ hạt nổi sau 5 giờ và sau 12 giờ là 90%. Với các kết quả nghiên cứu trên động vật, số khối u trên mỗi con chuột mang khối u đã giảm 71,42% và 38,29% tƣơng ứng với sử dụng curcumin tinh khiết và hạt nổi chứa phức curcumin β-cyclodextrin [43]. Sobhita Rani, Neelima Rani, Jayanth, Lavanya Reddy (2014), nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa curcumin bằng cách sử dụng Psyllium kết hợp với HPMC K15M.