Nghiên cứu căn nguyên vi sinh và kết quả điều trị viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương

Nghiên cứu chuyên sâu về viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Nhi Trung Ương. Tìm hiểu căn nguyên vi sinh và đánh giá kết quả điều trị bệnh.

• Người hướng dẫn: PTS. Nguyễn Thị Mai Hương
• Trường học: Đại học Thiên Nghiên
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Nghiên cứu căn nguyên vi sinh và kết quả điều trị viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ y học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN

Tóm tắt

I. Viêm Màng Não Nhiễm Khuẩn Sơ Sinh Tổng Quan Thách Thức

Viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh là một bệnh lý nguy hiểm, đe dọa trực tiếp đến sự sống còn và sự phát triển thần kinh của trẻ. Bệnh xảy ra do sự xâm nhập của các vi khuẩn gây viêm màng não vào hệ thần kinh trung ương, gây tổn thương màng não và nhu mô não. Tình trạng này đòi hỏi chẩn đoán nhanh chóng và điều trị kịp thời để giảm thiểu biến chứng. Theo nghiên cứu, việc xác định căn nguyên vi sinh viêm màng não đóng vai trò then chốt trong việc lựa chọn kháng sinh phù hợp. Tuy nhiên, tình trạng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng đang đặt ra thách thức lớn cho phác đồ điều trị viêm màng não sơ sinh. Nghiên cứu này tập trung vào việc phân tích căn nguyên vi sinh phổ biến và đánh giá kết quả điều trị hiện tại tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.

1.1. Tầm Quan Trọng của Nghiên Cứu Căn Nguyên Vi Sinh Viêm Màng Não

Việc xác định chính xác căn nguyên vi sinh gây bệnh là yếu tố quyết định thành công trong điều trị viêm màng não ở trẻ sơ sinh. Nghiên cứu giúp cập nhật thông tin về các loại vi khuẩn phổ biến và đặc biệt là tình trạng kháng kháng sinh của chúng. Dữ liệu này cực kỳ quan trọng để xây dựng phác đồ điều trị hiệu quả, giảm thiểu nguy cơ thất bại điều trị và biến chứng lâu dài. "Với lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Nguyễn Thị Mai Hương người đã trực tiếp hướng dẫn".

1.2. Thách Thức Điều Trị Viêm Màng Não do Kháng Kháng Sinh

Sự gia tăng tình trạng kháng kháng sinh ở các vi khuẩn gây viêm màng não đang là một trong những thách thức lớn nhất trong điều trị viêm màng não sơ sinh. Nhiều loại kháng sinh truyền thống không còn hiệu quả, đòi hỏi phải sử dụng các loại kháng sinh mạnh hơn, đắt tiền hơn và có nhiều tác dụng phụ hơn. Nghiên cứu cần đánh giá tỷ lệ kháng kháng sinh hiện tại để có những điều chỉnh phù hợp trong phác đồ điều trị.

II. Phương Pháp Chẩn Đoán Viêm Màng Não Nhiễm Khuẩn ở Trẻ Sơ Sinh

Chẩn đoán sớm và chính xác viêm màng não ở trẻ sơ sinh là yếu tố quyết định đến kết quả điều trị. Quá trình này bao gồm đánh giá lâm sàng, xét nghiệm dịch não tủy và các xét nghiệm hỗ trợ khác. Đánh giá lâm sàng cần tập trung vào các triệu chứng gợi ý như sốt, li bì, bú kém, co giật. Xét nghiệm dịch não tủy là tiêu chuẩn vàng để xác định viêm màng não nhiễm khuẩn, cho phép xác định loại vi khuẩn gây bệnh và kháng sinh đồ. Chẩn đoán hình ảnh như CT scan hoặc MRI có thể cần thiết trong một số trường hợp để đánh giá các biến chứng.

2.1. Vai Trò của Triệu Chứng Lâm Sàng trong Chẩn Đoán Sớm

Các triệu chứng lâm sàng đóng vai trò quan trọng trong việc gợi ý chẩn đoán viêm màng não ở trẻ sơ sinh, đặc biệt ở giai đoạn sớm. Cần lưu ý các triệu chứng không đặc hiệu như sốt, li bì, bú kém, quấy khóc, co giật hoặc các dấu hiệu thần kinh khu trú. Tuy nhiên, cần nhớ rằng các triệu chứng này có thể không rõ ràng ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ non tháng, do đó cần kết hợp với các xét nghiệm khác.

2.2. Xét Nghiệm Dịch Não Tủy Tiêu Chuẩn Vàng Chẩn Đoán Viêm Màng Não

Xét nghiệm dịch não tủy (DNT) là tiêu chuẩn vàng để xác định chẩn đoán viêm màng não nhiễm khuẩn. DNT được lấy bằng thủ thuật chọc dò tủy sống và được phân tích các chỉ số như số lượng tế bào, protein, glucose, nhuộm Gram và nuôi cấy vi khuẩn. Kết quả xét nghiệm DNT giúp xác định loại vi khuẩn gây viêm màng não và kháng sinh đồ, từ đó lựa chọn kháng sinh phù hợp.

2.3. Ứng Dụng Chẩn Đoán Hình Ảnh trong Đánh Giá Biến Chứng

Chẩn đoán hình ảnh, như CT scan hoặc MRI, có thể được chỉ định trong một số trường hợp để đánh giá các biến chứng của viêm màng não ở trẻ sơ sinh, như áp xe não, tràn dịch dưới màng cứng, viêm não hoặc tổn thương nhu mô não. Kết quả chẩn đoán hình ảnh giúp bác sĩ có thêm thông tin để đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

III. Phác Đồ Điều Trị Viêm Màng Não Nhiễm Khuẩn Sơ Sinh Hiện Nay

Phác đồ điều trị viêm màng não sơ sinh tập trung vào sử dụng kháng sinh phù hợp, điều trị hỗ trợ và theo dõi sát các biến chứng. Việc lựa chọn kháng sinh ban đầu thường dựa trên kinh nghiệm, dựa trên các căn nguyên vi sinh phổ biến và tình hình kháng kháng sinh tại địa phương. Sau khi có kết quả kháng sinh đồ, kháng sinh có thể được điều chỉnh. Điều trị hỗ trợ bao gồm duy trì chức năng hô hấp, tuần hoàn, kiểm soát co giật và hạ sốt. Theo dõi sát các biến chứng là cần thiết để can thiệp kịp thời.

3.1. Lựa Chọn Kháng Sinh Ban Đầu Dựa Trên Kinh Nghiệm và Dịch Tễ

Do kết quả kháng sinh đồ thường cần thời gian, việc lựa chọn kháng sinh ban đầu thường dựa trên kinh nghiệm, dựa trên các căn nguyên vi sinh phổ biến và tình hình kháng kháng sinh tại địa phương. Ở trẻ sơ sinh, thường sử dụng phối hợp kháng sinh phổ rộng để bao phủ các loại vi khuẩn thường gặp như Streptococcus agalactiae, Escherichia coli và Listeria monocytogenes.

3.2. Điều Chỉnh Kháng Sinh Sau Khi Có Kết Quả Kháng Sinh Đồ

Sau khi có kết quả kháng sinh đồ, kháng sinh có thể được điều chỉnh để đảm bảo sử dụng kháng sinh nhạy cảm nhất với vi khuẩn gây viêm màng não. Việc này giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ kháng kháng sinh.

3.3. Vai Trò của Điều Trị Hỗ Trợ trong Quá Trình Điều Trị

Điều trị hỗ trợ đóng vai trò quan trọng trong quá trình điều trị viêm màng não sơ sinh. Điều trị hỗ trợ bao gồm duy trì chức năng hô hấp, tuần hoàn, kiểm soát co giật, hạ sốt và đảm bảo dinh dưỡng đầy đủ. Điều trị hỗ trợ giúp ổn định tình trạng bệnh nhân và tạo điều kiện cho kháng sinh phát huy tác dụng.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Điều Trị Viêm Màng Não Nhiễm Khuẩn tại Nhi Trung Ương

Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung Ương đánh giá kết quả điều trị viêm màng não do các căn nguyên vi sinh khác nhau. Kết quả cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh, tỷ lệ biến chứng và tỷ lệ tử vong. Nghiên cứu cũng phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị, như tuổi, cân nặng, thời gian nhập viện, loại vi khuẩn gây bệnh và tình trạng kháng kháng sinh.

4.1. Phân Tích Tỷ Lệ Khỏi Bệnh và Tỷ Lệ Biến Chứng Sau Điều Trị

Nghiên cứu phân tích tỷ lệ khỏi bệnh, tỷ lệ biến chứng (ví dụ: điếc, chậm phát triển, động kinh) và tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh được điều trị viêm màng não nhiễm khuẩn tại Bệnh viện Nhi Trung Ương. Kết quả này cung cấp thông tin quan trọng về hiệu quả của phác đồ điều trị hiện tại.

4.2. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Kết Quả Điều Trị Viêm Màng Não

Nghiên cứu phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị, như tuổi, cân nặng, thời gian nhập viện, loại vi khuẩn gây bệnh, tình trạng kháng kháng sinh và các bệnh lý đi kèm. Việc xác định các yếu tố tiên lượng giúp bác sĩ có thể đánh giá nguy cơ và đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

V. Tiên Lượng và Biến Chứng của Viêm Màng Não ở Trẻ Sơ Sinh

Tiên lượng viêm màng não sơ sinh phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm thời gian chẩn đoán, mức độ nặng của bệnh, loại vi khuẩn gây bệnh và tình trạng kháng kháng sinh. Ngay cả khi được điều trị kịp thời, viêm màng não có thể gây ra các biến chứng lâu dài, ảnh hưởng đến sự phát triển thần kinh của trẻ. Các biến chứng thường gặp bao gồm điếc, chậm phát triển, động kinh và bại não.

5.1. Các Biến Chứng Thần Kinh Thường Gặp Sau Viêm Màng Não

Viêm màng não sơ sinh có thể gây ra nhiều biến chứng thần kinh, ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ. Các biến chứng thường gặp bao gồm điếc, chậm phát triển, động kinh, bại não, rối loạn thị giác và rối loạn học tập. Việc theo dõi và can thiệp sớm các biến chứng này là rất quan trọng.

5.2. Vai Trò của Phục Hồi Chức Năng trong Giảm Thiểu Di Chứng

Phục hồi chức năng đóng vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu di chứng của viêm màng não sơ sinh. Các biện pháp phục hồi chức năng bao gồm vật lý trị liệu, ngôn ngữ trị liệu, hoạt động trị liệu và tâm lý trị liệu. Phục hồi chức năng giúp trẻ cải thiện các chức năng vận động, ngôn ngữ, nhận thức và tâm lý xã hội.

VI. Nghiên Cứu Mới và Hướng Đi Tương Lai cho Viêm Màng Não Sơ Sinh

Nghiên cứu về viêm màng não sơ sinh đang không ngừng phát triển, với nhiều hướng đi mới đầy hứa hẹn. Các nghiên cứu tập trung vào phát triển vaccine mới, tìm kiếm các phương pháp điều trị mới (ví dụ: liệu pháp miễn dịch) và cải thiện phác đồ điều trị hiện tại. Nghiên cứu cũng tập trung vào việc tìm hiểu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh của viêm màng não và các yếu tố nguy cơ.

6.1. Phát Triển Vaccine Mới để Phòng Ngừa Viêm Màng Não

Vaccine là một trong những biện pháp hiệu quả nhất để phòng ngừa viêm màng não. Các nghiên cứu đang tập trung vào phát triển vaccine mới chống lại các loại vi khuẩn gây bệnh phổ biến và kháng kháng sinh. Vaccine giúp tạo miễn dịch chủ động, bảo vệ trẻ khỏi nguy cơ mắc bệnh.

6.2. Nghiên Cứu Các Phương Pháp Điều Trị Mới và Tiềm Năng

Ngoài kháng sinh, các nghiên cứu đang tìm kiếm các phương pháp điều trị mới cho viêm màng não, như liệu pháp miễn dịch, sử dụng các chất điều hòa miễn dịch hoặc các liệu pháp nhắm mục tiêu vào các cơ chế gây bệnh. Các phương pháp điều trị mới có thể giúp cải thiện kết quả điều trị và giảm thiểu biến chứng.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh là một bệnh lý nhiễm trùng nghiêm trọng, có tỷ lệ tử vong và di chứng thần kinh cao nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Theo báo cáo của ngành y tế, tỷ lệ mắc viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh tại các bệnh viện nhi trung ương dao động khoảng 5-10% trong tổng số trẻ nhập viện do nhiễm trùng nặng. Nghiên cứu này được thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn 2021-2023 nhằm xác định căn nguyên vi sinh và đánh giá kết quả điều trị viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh. Mục tiêu cụ thể là phân lập và xác định các tác nhân vi khuẩn gây bệnh, đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh, đồng thời đề xuất các giải pháp nâng cao chất lượng chăm sóc và điều trị. Phạm vi nghiên cứu tập trung vào trẻ sơ sinh nhập viện tại khoa Điều trị theo yêu cầu, với tổng số mẫu nghiên cứu khoảng 150 trường hợp. Ý nghĩa của nghiên cứu thể hiện qua việc cung cấp số liệu cập nhật về vi sinh vật gây viêm màng não, giúp cải thiện phác đồ điều trị, giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng thần kinh, góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe nhi khoa tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: lý thuyết về bệnh lý viêm màng não nhiễm khuẩn và mô hình quản lý điều trị kháng sinh hiệu quả. Lý thuyết bệnh lý viêm màng não nhấn mạnh cơ chế xâm nhập của vi khuẩn qua hàng rào máu não, gây viêm màng não và tổn thương thần kinh. Mô hình quản lý điều trị kháng sinh tập trung vào việc lựa chọn kháng sinh dựa trên kết quả nuôi cấy và kháng sinh đồ, nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và hạn chế kháng thuốc. Các khái niệm chính bao gồm: viêm màng não nhiễm khuẩn, tác nhân vi sinh, kháng sinh đồ, hiệu quả điều trị, và biến chứng thần kinh.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là mẫu dịch não tủy và máu của trẻ sơ sinh được thu thập tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong khoảng thời gian từ tháng 1/2021 đến tháng 12/2023. Tổng số mẫu nghiên cứu là 150 trường hợp, được chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện từ các bệnh nhân nhập viện có chẩn đoán viêm màng não nhiễm khuẩn. Phân tích vi sinh được thực hiện bằng kỹ thuật nuôi cấy vi khuẩn và xác định kháng sinh đồ theo tiêu chuẩn CLSI. Phương pháp phân tích dữ liệu bao gồm thống kê mô tả, phân tích tần suất, tỷ lệ phần trăm và so sánh hiệu quả điều trị giữa các nhóm bằng kiểm định chi bình phương. Timeline nghiên cứu kéo dài 36 tháng, bao gồm giai đoạn thu thập mẫu, phân tích vi sinh, xử lý dữ liệu và viết báo cáo.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Căn nguyên vi sinh: Trong tổng số 150 mẫu dịch não tủy, tỷ lệ phân lập vi khuẩn thành công đạt khoảng 65%. Các tác nhân phổ biến nhất là Klebsiella pneumoniae chiếm 30%, Escherichia coli 25%, và Streptococcus agalactiae 15%. Tỷ lệ vi khuẩn Gram âm chiếm ưu thế với 60%, trong khi Gram dương chiếm 40%.

2. Kháng sinh đồ: Kết quả kháng sinh đồ cho thấy hơn 70% chủng Klebsiella pneumoniae kháng với cephalosporin thế hệ 3, trong khi 85% chủng Escherichia coli nhạy cảm với carbapenem. Tỷ lệ kháng thuốc đa kháng (MDR) chiếm khoảng 40% trong tổng số chủng phân lập.

3. Hiệu quả điều trị: Tỷ lệ khỏi bệnh sau điều trị đạt 80%, trong đó nhóm được điều trị theo phác đồ kháng sinh dựa trên kháng sinh đồ có tỷ lệ khỏi bệnh cao hơn 15% so với nhóm điều trị theo kinh nghiệm. Tỷ lệ tử vong chung là 10%, chủ yếu tập trung ở nhóm trẻ có biến chứng nặng.

4. Biến chứng thần kinh: Khoảng 12% trẻ sau điều trị có di chứng thần kinh như co giật, chậm phát triển vận động, và rối loạn nhận thức. Tỷ lệ này cao hơn ở nhóm trẻ bị nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân vi sinh chủ yếu là các vi khuẩn Gram âm, phù hợp với xu hướng toàn cầu và các nghiên cứu trong khu vực. Tỷ lệ kháng thuốc cao đối với cephalosporin thế hệ 3 phản ánh tình trạng lạm dụng kháng sinh và sự phát triển của vi khuẩn đa kháng. Việc áp dụng phác đồ điều trị dựa trên kháng sinh đồ đã cải thiện đáng kể tỷ lệ khỏi bệnh, chứng tỏ tầm quan trọng của xét nghiệm vi sinh trong quản lý điều trị. Biểu đồ phân bố tác nhân vi khuẩn và tỷ lệ kháng thuốc có thể minh họa rõ ràng sự đa dạng và mức độ kháng thuốc, giúp các bác sĩ lựa chọn thuốc phù hợp hơn. So sánh với các nghiên cứu quốc tế, tỷ lệ tử vong và biến chứng ở mức tương đương, tuy nhiên vẫn cần tăng cường giám sát và kiểm soát nhiễm khuẩn để giảm thiểu nguy cơ. Kết quả nghiên cứu góp phần làm rõ căn nguyên vi sinh và hiệu quả điều trị, từ đó nâng cao chất lượng chăm sóc trẻ sơ sinh bị viêm màng não nhiễm khuẩn.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tăng cường xét nghiệm vi sinh và kháng sinh đồ: Động viên các cơ sở y tế thực hiện xét nghiệm dịch não tủy và kháng sinh đồ cho trẻ nghi ngờ viêm màng não để lựa chọn phác đồ điều trị chính xác, giảm tỷ lệ kháng thuốc. Thời gian thực hiện: ngay lập tức, chủ thể: bệnh viện nhi và phòng xét nghiệm.

2. Cập nhật phác đồ điều trị kháng sinh: Dựa trên kết quả nghiên cứu, đề xuất cập nhật phác đồ điều trị tại bệnh viện, ưu tiên sử dụng carbapenem cho các trường hợp nhiễm vi khuẩn đa kháng. Thời gian: trong 6 tháng, chủ thể: ban lãnh đạo bệnh viện và hội đồng chuyên môn.

3. Đào tạo và nâng cao nhận thức nhân viên y tế: Tổ chức các khóa đào tạo về quản lý kháng sinh và phòng ngừa nhiễm khuẩn cho bác sĩ, điều dưỡng nhằm giảm thiểu lạm dụng kháng sinh và cải thiện chăm sóc bệnh nhân. Thời gian: hàng năm, chủ thể: phòng đào tạo và khoa nhi.

4. Giám sát và kiểm soát nhiễm khuẩn nghiêm ngặt: Thiết lập hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện, áp dụng các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn để hạn chế lây lan vi khuẩn đa kháng. Thời gian: liên tục, chủ thể: phòng kiểm soát nhiễm khuẩn.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ nhi khoa và chuyên gia y tế: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu cập nhật về căn nguyên vi sinh và kháng sinh đồ, hỗ trợ trong việc lựa chọn phác đồ điều trị hiệu quả cho trẻ sơ sinh viêm màng não.

2. Nhân viên phòng xét nghiệm vi sinh: Tham khảo phương pháp phân lập vi khuẩn và kỹ thuật kháng sinh đồ, nâng cao chất lượng xét nghiệm và báo cáo kết quả chính xác.

3. Nhà quản lý bệnh viện và chính sách y tế: Sử dụng kết quả nghiên cứu để xây dựng chính sách quản lý kháng sinh và kiểm soát nhiễm khuẩn, góp phần giảm thiểu kháng thuốc và nâng cao chất lượng điều trị.

4. Sinh viên và nghiên cứu sinh ngành y học: Là tài liệu tham khảo quý giá về nghiên cứu lâm sàng, phương pháp phân tích vi sinh và đánh giá hiệu quả điều trị trong lĩnh vực nhi khoa.

Câu hỏi thường gặp

1. Viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh thường do vi khuẩn nào gây ra?
   Theo nghiên cứu, các vi khuẩn phổ biến nhất là Klebsiella pneumoniae (30%), Escherichia coli (25%) và Streptococcus agalactiae (15%). Vi khuẩn Gram âm chiếm ưu thế trong các trường hợp này.

2. Tỷ lệ kháng thuốc của các vi khuẩn gây viêm màng não như thế nào?
   Khoảng 70% chủng Klebsiella pneumoniae kháng với cephalosporin thế hệ 3, trong khi 85% Escherichia coli nhạy cảm với carbapenem. Tỷ lệ vi khuẩn đa kháng thuốc chiếm khoảng 40%.

3. Phác đồ điều trị dựa trên kháng sinh đồ có hiệu quả ra sao?
   Nhóm trẻ được điều trị theo phác đồ dựa trên kháng sinh đồ có tỷ lệ khỏi bệnh cao hơn 15% so với nhóm điều trị theo kinh nghiệm, cho thấy tầm quan trọng của xét nghiệm vi sinh trong điều trị.

4. Biến chứng thần kinh sau viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh là gì?
   Khoảng 12% trẻ có di chứng như co giật, chậm phát triển vận động và rối loạn nhận thức, đặc biệt cao ở nhóm nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc.

5. Làm thế nào để giảm thiểu tình trạng kháng thuốc trong điều trị viêm màng não?
   Cần tăng cường xét nghiệm vi sinh, cập nhật phác đồ điều trị, đào tạo nhân viên y tế về quản lý kháng sinh và thực hiện nghiêm ngặt các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn tại bệnh viện.

Kết luận

• Vi khuẩn Gram âm như Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli là nguyên nhân chính gây viêm màng não nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
• Tỷ lệ kháng thuốc cao đối với một số nhóm kháng sinh truyền thống, đặc biệt là cephalosporin thế hệ 3.
• Điều trị dựa trên kháng sinh đồ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tỷ lệ tử vong.
• Biến chứng thần kinh vẫn là thách thức lớn, cần có biện pháp phòng ngừa và theo dõi lâu dài.
• Đề xuất triển khai ngay các giải pháp xét nghiệm, cập nhật phác đồ, đào tạo và kiểm soát nhiễm khuẩn để cải thiện kết quả điều trị.

Tiếp theo, cần thực hiện các nghiên cứu mở rộng về cơ chế kháng thuốc và phát triển phác đồ điều trị mới phù hợp với tình hình thực tế. Các cơ sở y tế và chuyên gia nhi khoa được khuyến khích áp dụng kết quả nghiên cứu để nâng cao chất lượng chăm sóc trẻ sơ sinh bị viêm màng não nhiễm khuẩn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC THIÊN NGHIÊN CỨU CĂN NGUYÊN VI SINH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM MÀNG NÃO NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ SƠ SINH TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà Nội – 2024 ĐẠI HỌC THIÊN NGHIÊN CỨU CĂN NGUYÊN VI SINH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM MÀNG NÃO NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ SƠ SINH TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà Nội – 2024 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Nguyễn Thị Mai Hương người đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình, dành nhiều thời gian dìu dắt và đưa ra những ý kiến đóng góp vô cùng bổ ích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới tập thể đội ngũ Y, bác sỹ trong khoa Điều trị theo yêu cầu đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thu thập dữ liệu người bệnh. Đồng thời, tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề cương và Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị em đồng nghiệp và bạn bè đã quan tâm động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn này.

Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình của mình, những người luôn bên cạnh chia sẻ và động viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Xin trân trọng cảm ơn! LỜI CAM ĐOAN 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Nguyễn Thị Mai Hương 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này 012412  678 6 88 !"# $%&'()&*+,+'-./01023*)U+/?V=WXYZ8>%023*)UQ R[/01>\01] RR[/010%^0] 7A7K7_M:Z`'0%^0] Rab8>%023*)U+/?V=WXYc8>%023*dPe #f&>*%N'5gG%&**h'F0>di*hjk.5%)60l 7o7pWqrsqt^0%u ]f%6DML;Ervv<wME4.5%)60l A6z{|}~ €‚ƒ}„ ‚ƒ ‚ ƒ{† ‡RR A776JEXˆ0101%'-0>\)RR A7A768:DEF.‰*%N'1'i0*'n0%/0%01%'-0>\)RR A7K7‚ŠLŠEr>\)RR R#8%'n*5n01%'-0>\)RR A7K7A7‚ŠLŠXWXxG?JO'^)RR A7K7K7‚ŠLŠXEn0%/0%R# R#af%‹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`a=/76Jb6'/Nc;/7-N'+4d-/>E0 Ee Rf*7a'Z'/7=/6'-CHg3h2ijh23hEE Ek OI4"J?'/B?=/6'-CG]H7'EE ED Rf*76'Z6'Z/'NP,=/6'-Cl2m&8239"245ET ESRf*7'n]=L/6'Z/'NP,=/6'-CE[ EF'GH8239"24ioNp\q4":-;<rssUE^ E0Rt';nH722"9u4":-;<Ee EEUVW-4":-;<'()=/6'-CEe ET R'_//,'V;/7-N'+*G?@'()6VW-4":-;<Ek E[R'_""u4":-;<'()6VW-4":-;<Ek E^UVW-4":-;<l2m&4I4"J#4":-;<-]VlviLNEk Eew/>W-,/xu4I4"J?H7''/=@6VW-4":-;<ED Ekw/>W-,/x,t';n*G?@=@6VW-4":-;<TS EDw/>W-,/x,'_"4"J?'`a=/7=@6VW-4":-;<T E0Sw/>W-,/x,XY'/7??Z-=@6VW-4":-;<T E0w/>W-,/x,XY'/7?\<N'A)P]=@6VW-4":-;<T0 E00w/>W-,/xuy7'=@'_""u4":-;<T0 E0Ew/>W-,/x,4I4"J?H7''/=@'_""u4":-;<TE E0Tw/>W-,/x,t';n*G?@=@'_""u4":-;<TT E0[w/>W-,/x,'_"4"J?'`a=/7=@'_""u4":-;<T[ E0^ w/>W-,/x,4I4"J#4":-;<-]VlviLN=@'_""u4":-;<T[ 012356789    !"!#$%&'(%$)*+,-./0 0/1/23456$789:)86   01235673;23  <=86>?+,@ABCD"ED-FG <=860HI898J2%K)4ILMN-+ODP'/68J2%K)Q <=86R6$783/S%&TU%2/2/$LU8T$V28WT%&X8%63/6V1$0 <=86YR6$783/ZL/6TL&/6W/2%&X8%63/6V1$0 <=86[R6$783/RTLTWU8T$V28WT%&X8%63/6V1$ <=86GR6$783/<8\$T8]WT%&X8%63/6L2/2WY <=860^_896X8/`$0a   0

23467829
!"#$"%&'( )*()+),-.
xyz/0
{4|
}kj~iaj~€ejb
"q‚NOYƒZGH,JAD "$"P"S@$)),QA7,S>&R>"„>R
'(A )BC@\)&i†ki€
‡ˆ
}kj~iaj~€ejb
Y‰Z[
Š‹8
/0123/
/45/
052
'("J$"SAŒ"A"$"7,S>&";R >R)L7\)A"ŽQ&*6"CA: D q<@$)),Q<SR"=S),E‘G
H* ()SA7 677’&“)),<s"$" '(&”
@r'qD),EFG•$"R>>R'("=Rq& ghaidhbjbjjcked–ic—b–€˜e}j~iaj~€ejbe‡ˆe™kicšb—b–€ke€iac›–bk€GHK&( )œ76'(!"?),:MNV
ƒU
YTZ[
q)]:),% @ž)“"7"$"Rq)s" $%@)BA";R>R'(A*R":7P$<A"Ž: ;$@7P$<DŸ'(>7"“C"=S'(G H")qA"$<PD),E<-<)BC@J;G -@$@"\R6%")=R)Œ";R>R'(&)"Q" $A)R ),E<-<"J)Q!")q@#¡"7P$<)œ),'ž ¢SR!"),%)F(SR)œ,SB),P")"( 0

2342672389 8368832 838!"3"#$%88&2'6(83)8*83!82+8,-8 ./01-02134-5678/9:7;<75=>?7?6@A7@BC7@:=D?7E:FG@7 HIJKLKMNOLNPQLNRISKLTRUVNLWHXYYZ[L\ML]^NRL]_`NOLNRISKLTRUVNLabcL ]dNRLaefLKMNOLNPQLgQLKh]LijL\Q`ILkILTRUVNLOlmLNJNnLo_JNL\lKLiMNOpLqrNRLqIsUL RIrNLqtNOL]_IrULaRuNOLij]LkMLavLRhILaRuNOLKMNOLNPQpLwxILTRILavLqIsULRIrNLaefL yLNRISKLTRUVN
TRzILwIsKLWw{|NOLkMQ[nL}IrNLNfmpLkIraLwI~UL]_LHXYYZLk€NL aNLcRuaL]`cLkML]IJNL\{‚NOLgƒLg„]L†‡ˆ
HXYYZL\‰NLw‰UL]IJNLw{‚aLw~LaŠcLqzILNRMLTRQfLR‹aLoRQKfiLŒI\\IiL]L NŽKL
k‘ILkbNLw~LkIJKLKMNOLNPQpLij]L\IJNL]’anL“RQLw”NLNŽKL•–pL }—IN_IaTL˜UINaT—L™cLg’NOLTšL]RUŠ]LaR‹aLgaRLNPQL]emLkML›œ]LNORIrKLcRlNL]daRL w„aLwIsKLaefLgaRLNPQL]emnLoUmLNRIJNpLw”NLNRNOLNŽKLaUjILaefL]R”LTžLŸŸpL \‰NLw‰UL]IJNLa™aLkILTRUVNLOlmLqrNRLw{‚aLcR™]LRIrNL\MLaŽNLNOUmJNLOlmL HXYYZLNR{LcR”La‰ULW¡¢£¤¥¢¦§¦§¨©ª¥«¤¨¬¦«­®¤¯°
±²³
´µ¤¬¦¥¶­·¨©ª ­«¸·¨¤«¹®¤ª]mcLq[LkMLNPQLKxLa‰ULWº¤­©©¤£­®ª¬¤«­«»­¢­¼­©[nL½fULwvpLTR™NOLiINRL w{‚aLi¾Lg’NOL]_QNOLwI~UL]_LkIJKLKMNOLNPQpLi‘KLNRb]L\MLqzIL¿_fNaQIiL ½aRÀ—N]T—_Lk‘ILTR™NOLiINRL½U\ÁQNfKIg—ipLkMLaRQL]‘ILNfmpLa™aL\Q`ILkfaaIN—LwPL w{‚aLcR™]L]_IsNL]_QNOLcRNOLNOfLqrNRpLNOMmLaMNOLaRQL]RbmL]dNRLRIrULÂUÃLćˆ
+,+,Å,-.ÆÇ-ÈÉÊ?7Ë:Ì@7ÍÎ75=>?7?6@A7@BC7@:=D?7E:FG@7 Ï-Ð1ÑÒ-Ó1Ô-ÕÖÇ×-È/4-ØÙ×-ÕÚ02-ÛÉÜ0Ý7 Þßàá
KMNOLNPQLNRI~KLTRUVNLavLcRlNLqjLqrNRLTR™aLNRfUL]R—QL]âNOLTRUL kãaLwfL\äpL]_QNOLwvLkIJKLKMNOLNPQLgQLNPQLKxLa‰ULavL]žL\rL\{ULRMNRLafQLzL NRI~ULNåIL]_JNLoR”LOI‘ILkMLavL]RsLOlmL_fLa™aLk’LgaRLk‘IL]žL\rLKæaLafQLzLkâNOL q™NLifLK`aL½fRf_fnLçJNLa`NRLwvpLKh]LijLÂUja
OIfLzLaRlULXšpLaRlULèLaéNOL ORILNRŠNLgaRLqrNRLkIJKLKMNOLNPQLgQLNPQLKxLa‰ULꇰ
뇈

0

2345679 9 59944!95673 7"#7"$9%974&'52 (5)*+,-#.H74I4J99K73LMN934574O7*873LP*94735I4Q7 RSTUVWXYZ[\]Y^_Z[T^`ST
2aL"35bLJ73Ic#LMN9569473!9 d572a739G7399ef;<
ghijklhmnohpqlrshrtmuv 'w229P4cLMN934574O79b9J94x5L5c8737G*G73 745y
4z74x5L5c4L{5|}7P7373~74~74J737P73- 787347345679 9K73944I/€by!9'w228b58J9 € 747GG7367}L$73d.79ee;D
9e;-2345679 9  #3w #95944!9'w2294z7873 4x5357|4J73‚
+4737G9eƒ;-„1 †49+34574O7 !9'w2294z78739J94J73&}739PLQ99e0;<
ghijklhp‡ˆ‰hŠ‹‰hpŒrshmŽh‘rjuv 'w229P4c3’0&HI“ {574M7304{H5/74z7&74P8” 1#M(5•{5*L’9H5#M(5{574P8”z5749e–;-2345679  9 74——|‚
34574O78”1#M(54J73{5!9 'w22+˜*‚
4J73{5457™˜9ef;-2345679  9 23š7'G7›.'/0123(4567789!:3;,,<!=>?@%'A)> BCBDB
EBFG+H'HI(45677J9!3!=>?'A)@;,,<> BCKDB
EBLG+;M!4N-O1P!=>?@;;,<%' 'Q)*R#S0TUEVLGC
EVBGW
XYXYZY[\]]7^_`abcdeafghijgkiilabamnafghiofpqarsturvvt w
x'yz{T:$|
!">}3!~3U 'yz{T:$!€
O!‚@ƒ„†‡
Sˆ!‰!ŠT:$R!'R( ‹Œ
ƒ„Ž†
yS0O}.3‰S(?—4R (?4O}T!N!!~•#˜‚ˆ>}34'' yz{!‰$“”RM!4N('3#$>}3'yz{3 z™š›œžŸR!zQ +
w
’z{‰P|M!4NQ'N>'¡1(*R z!'R1RR“zQ4 OQ'3‚ˆ SO:!zQR(‰!!zQ4¢y">£O>¤!TR!£QM( “}P$(Sˆ!.3R}3‚?%R+
¥¦§¦¨©ª«ª̈¬­®¯°̈±²³²̈´µ¨¶¯·¨¸±¹̈º¨»¼½¾¿ÀÁÂþÄÅÆ­²̈´µ¨¶¯·¨ ;!=yzÇ:!£‚ÈÉ>*$‚''(!=4N| -R?(T+Ê~yR-È% 0R!OË?‚%M!'&>'Sz*-+ ;T$.4/G2"89  KL3J8+M8NO0 ")28NP!4N#44Q 88J94R89S8
232%4P4K45#8J
6TUVUW ;<=>:>@8XY:?@Z[>:YCZE&2456789N5N#8J\##N]9 04/8N#8N\#N2^_FF`4J4&a# N5N#8J\#9J4J23404/4bJc *8  J45#.  8ef94b8S488 *8 98c984g4R8 #$J Gh0$I 44Pidj4. #GN9#8 9S4kef8N#8N\#2lmno
opqr
qst
 *8 
4HJ4e67898:;<=>:uvY:>@wB:Yx>7:>y<E
z{|}~
z}~
z0}€
‚ƒ„†‡ˆ‡†‰ƒŠ„†„‹‡Œ†Ž‹„†‘’
 NS4Q-12 4c4.66/66 68956'$08"541-2386/5646$%566 675"866656/5869$892656/569 :;86<="+6>8408?6$%@4? 6ABC>88*556 86/5646$%08"541-23 DEEFGDEHFGDI1FJ K6LM8NOP6623Q RSMTUVW46668)* 96XYZW[[[\][^V_6!6LM8`8Na08bc-239d"+6 89e86f214L6586$%8g3"$6/638L(6h i)?6hLj8$k86lD0mFGDEHFJ nopoqrstqtuvwxtquywqz{|}~ K8"86L()9)$86621*`%3-2@4 6€6383="+689‚ƒƒ„8 †8)*)"8!)?4 6*6€‡3ˆ‰Š 6L‹ŒŽ‘Ž‘’“”•‘–—•˜Œ‘••’“™ccJ–š’›‘’“ œ’ŒŒ–ž”›ŸŒ“œ‘’˜‘•‘Œ–‹›”˜’›“™ccJ–‘›”˜’›“™ccJ–”œ”’Œ“ ™ccJ–ž•Œ‘”œ”’Œ“ŒŽ‘¡••”‘¢Œ–ž’Œ›Ÿ••’“œŸ•›”‘¢’–£Ž¤Œ”˜’›‘Ÿœ“ ‘¡”Œ¥›‘Ÿœ–¦”¡’••’“œ”¡’¡‘‘–•’•‘¡Œ“§¤•”§‘Œ‘¢’Œ–¨’›”‘¢Œ“ ©’¡‘•‘Œ–ª’œ”¥Ž‘•ŸŒ“‘©•Ÿ«’“TPc¬­–®‘ŒŒ‘’“œ‘¡‘›‘¢‘Œ9¯"6€ ‡3ˆ°Š6Lš›¥›””ŸŒ“’¡’•’›‘’–š›¥›””ŸŒ“¥Ÿœ”‘’–±ZT¬R”VaVVY– š›’¥Ž¤•””ŸŒ“’ŸŸŒ–²aS³´µS™¬‰Z¬³STY\¬™TScWPµaVaVVY–¶SVYµµ́™™ccJDI1FJ K886%3‚633C323A4†3†2ˆ·¸¹¸Š6 ‚ƒƒ„8 2M26866*º¹ 2M26)LjQ")64\Y»¼ 8 $6€9¯*º½½¾" L<86j54—•˜Œ‘••’“ ¥Ÿœ”‘’G‹›”˜’›™ccJ¿EHÀÁG‹ŒŽ‘Ž‘’“”•‘“¿HGÂÀÁG±ZT¬RaVaVV´™ ™ccJ¿HGÂÀÁG‘›”˜’›¿ÂGÃÀÁ\]š›’¥Ž¤•””ŸŒ“’ŸŸŒ¿IGEÀÁDI0FJ 00

234578789  !"#$% &'$ ()* +,-. ;<=>?@A@BC<D?C=E=EEFG@HI@E=JFG@KFLCD<FM@N=O=EPC=QDODLG@ 4567.89:2
HOCD<=RMECD<FEMD@ +S.T
;< =>?@A@BC<D?C=E=EEFG@HI@E=JFG@KFLCD<FM@N=O=EPC=QDODLG@ U.89:2
HO CD<=RMECD<FEMDG@BI@?OD>N=OFMDG@XI@NDOFOQFCFYFLG@@ ZI@FO[J>DO\MD@CP?D@RG@BCM?]PJ=E=EE>L@M><D>L@ +S.T
^_
BI@?OD>N=OFMDG@XI@NDOFOQFCFYDLG@ZI@FO[J>DO\MD@CP?D@RG@@ 8VW45.89:2
X=O@CP?]=FYMJ@LMJN=ODJJMG@HOCD<=RMECD<FMD@ +S.89:2
BI@?OD>N=OFMDG@ZI@FO[J>DO\MDG@XI@NDOFOQFCFYFL@ ab.42c4
BI@?OD>N=OFMDG@XI@NDOFOQFCFYFL@ defghijkelmnoelmnoepnjheqhlmrsetuevwexyz{|}e~€I@ ‚24.BC<D?C=E=EE>L@O]šN@A
›œžŸ
¡
HLE]D<FE]FM@E=JF
›HI@ E=JF‹. œž
¸__¹º
»¼½¾¿¼ÀÁÀÁÂÃĿžÂÆÀÅÇȾÄÉ¿ÊËÄÁÌÂÍÎ Ï6.<)345”3¡-43¢28813=>?@A  BCDEFGH£HFJEKLDFMNOF‚XV†SXR\V†\]YVU„\F^_`DF^ENOEFabKF 01  356789 7 !"#$%&#""'()*#+,-*&'# ./01//9729345678539:;58<=>5?@ABC5CDECF5D<G65HIJF5C@;KA5 @LC@5M:CDF5>N5@LC@5>OA5?@ABCF5PQ;5?@;5>N5@LC@5M:CD5M4;R5S;5?@ABC5C4T58@UVCD5 >N5WXF5?@QCD5Y;C@5C@G5Z495W45?@QCD5M;5P7CDF5>N5?@[5C\CD5D]T5<G5>^>539:;5Z7;5 C@;_65̀5PUVCD5@Q5@abR5c@QCD58@UVCDFW;5?@ABC5d/01//97298eC58:;5 8<9CD5<A78R5f@;_65?@ABC./01//97298@UVCD5>N53;gC5hAGC5PiC5>^>5 ZjC@53k5C@UW;g65b@l;F5C@;_65?@ABC5Wi858@UmCDFC@;_65?@ABC5@ATi8nopqr PUVCD58;i85C;jA5W4opqrrstutvwx1yz{  |}~€‚ƒ‚€„ †~€‡ˆ‰€!"#$%&#""'()*#+,-*&'#€Š‹Œ~€Šˆ‰€Ž€ 356789 .

37\$\7stusvwRZx,`WywR,\  7&70F\5I 01  356789 7 79 796789    !"97#97#$%7&'9&79()*+',-.F GHI89(I' JKLKMKNOPQRSNTUVWXNTYWNZ[\N]^WXN _àbc̀defghij̀klfd̀mnc̀opq̀rst̀quvst̀quus` *w9$/E74x yzw$/2A7;{7-./0  1232456789:;<9=>?@9@ABC9BDE9BF>G@9HF8IB9 JKLMNOPQKRSTUVWXNKRYZK[\]K ^_àbbcdedfgdhìbjhk-dlcmdhnopnkqrgs&tqnu54.kvw/ jhxdeyd̀hj/pvhz46{,6|jd̀hdeh`#$%`jhxdeyd̀hph}hpjh` n~jvk€8653456| ^‚4.kvw/hƒvwv„nhnn ^†hxvh`dsc‡ˆvw„y‰bnxnm`dnhdedkn~ JKLMNOPQKRSŠK‹ŒKŽQMK‘QMK‹’QK[“\]”K[••]KK –—†h€`m˜u4.kvw/jhxdeyd̀6z5™56#šnhde›tjh`deh`dez _œžqjhŸdenhzdjh`n~nh-5,5/dh –—¡ ›nh¢dnxnlgš486534568695£¤`s‰`vw¥¦b –—¡ ›nh¢dnxnlgš`jhxdeyd̀hn~vh'vh-bvhokv¤vscgbcdedfg –—|5£jhxdeyd̀hvwgder/nhdfgvtv¤vdhovlceop0§ludygs‰` d|5£r`vjhk-dv¤`vh`'kn›bƒ`lgš`jhxdeyd̀h JK̈©NKRªK«W¬­U®¯°­UV©QK©RK±N²KVWXNKRYZK[•³]”K[•´]K µ¶€4./#£5¿À465695#¼,4&8Á,4¿¤4!,š5454€4 ½4!¹Ãvwgde#¿Ä,{45,+5,,5/65Å,)¿Ƥ 3)u56,5¿Æ)696o6€45646ƒ696o0 ÇUÈWɯUÊËÌÊUÍËÌ­ÎUÏW­ËUÐÑÒ­ÎUVWX¯KÐÑZUÓW¬ÔUÔÕ­ÎU­ÖÒU­ËW×ÔUÍ˯حK À6{,6‰55Ù£Ú8646*8¶€8653456|4./01234056+78)9+)*98:;0<23=>0?@=205@AB+CDE+F8GH+HI)*+)JK+)98LH+ 79BM)+ NO0PQR@+ ST=0=>QUV=+ W23=>0?@=20XQ0 Y9Z)*+[8)9+C9\]+ C8G)+ P2^+ 7"de4"f3g vwxyz{|}~w ƒ~€}|}}‚ _`a3"b3"c hijklkmknopkqrj {~}‚y„†y‡}ˆw sptoqupki {~€}|}}‚  Š‹gŒb"gŽ ƒ~€}|}}‚‘ —{‚†y~ †}‚ 0`‰33"c b"ghiklkmknopkqr ’34!“” • ’34!“” • inmprjsptoqupki †wxyz{|}~w– †wxyz{|}~w– Š‹ g  Œb" g  Ž ž ’ 34!“ ” •  —{‚†y~ †}‚ ˜z™š‚„`›œ3"cb" †wxyz{|}~w– †w’x3y4z{!|“}~w ” • – ¢ Œ b " g £ ¤ b"g  ž ’ 34!“   ” •  —{‚†y~ †}‚ 0Ÿ`¡3"c Žb" †wxyz{|}~w– †w’x3y4z{!|“}~w ” • – ¢Œb"gŽb"g ž ’34!“” •ƒ~€}†}}‚ ¥4¤¡3"c sptoqupkrj5¦ †wxyz{|}~w– ’34!“” • §¨{~©~ †wxyz{|}~w– ª"« ¢b"Œg­ b"gŽ ƒ~€}|}}‚ —{‚†y~ †}‚ 34!g5¦ †wxz{®}ˆ}~w {~€}|}}‚ ¬5 §¨{~©~ †wxz{®}ˆ}~w ž ¯3°g ¢Œb"g3µb"g5 vwxz{®}ˆ}~ vwxz{®}ˆ}~ ±"3"²3g¬³ ¶™·§¨{~©~ ¸{‚†y~ †}‚ ¸{‚†y~ †}‚ ¬53́  ~w¨y€w‚w~ 01  356789  !"#!$%&!'(!')*+!$,!-.!$<!"K)2+!:Ÿ)2!)*3!:6:!v)!:*š)2!)v1!:~>^A>¡^A>?^Ae ¢,!'$H!£<!89)2X¤Z]¥W¦)!§N!M2O=2OzG)+!=*¨)2!‡16!PD!M2O=2O)2|RT ©*)2!"„MH!ªIL5MI$*5'K)!D+FM2O=2O)2|R!8«)2!$%K)2!F!)2|R4G1 ©*)2!7*«!)yKH!)M!4G1!:5K!¬D¦'K!"#!M­$!23€)2+!8«)2!z.1!7*67! $ƒ)2!$*¨)2!=*Š!$$!†=*5!$*¨)2!43€)2!$*®+!"¯!%1)2‹+!$%1Rw)!$°)*!M,:*!81)2! 8x:*!M5)$Kz!D+^E§2O=2OzG)+!«!)3#:!4.)/012)34526)37),48)69:),;<26)=>?),;@24)A0B>),;CD E##F676G64H#I4J66K%LMI4675 H%NOP QK64$6767 4N#67%RPQK64$67STUVWXYZ1[\6 %\]^Q_64`F7a67 4N#%K6b64#O67cdefc1defc00eg [h5O6i4$4jYklmnXo64O67`#4"6LYpXZqrWUg [h5O64$6s6744R4N9 44tP#$%&I4P64^' [564H#I4J6mQK64$6767 4N#%u^b64#O67R4N v6%K6w`67' [h5O6a6Qx676yz[%_67TP5O66&KQK6%{ |}~VWY€P446yz%_67Tt5674YZqrWUg [‚ƒ„YpXmPQN4_6]^64H#I4J67^s67I†#4s67P ‡6&9u4J6%P6SP%M64‡^`F9a#4ˆz`b64&67 4yt67‰9u6G' [M4yz#F67$67#]4ŠM4`#O67I4^67yz‹ #F67$67'Œ4J6%P6SP%M64‡^`F9a#4ˆz`b64&67 4yt67‰9u6Gg 6O64PQK64$67IN6#&95QK64$67# &6R4N 7Š64ycdefc1dem [ŽG674]E67%\]^‘64^64PI4z9u7G6&67'34J6 %P6SP%M64‡^`F9a#4ˆz`b64&674yt67‰9u6G' [’_`6%&67QK64$676FR4N“^69P4 ‰_`664G6_ 6w^67y”4^4O_QK64$676FR4N•6O"67‘%K64K&%”' [34#4PN6Q^7•#4#4PN6`Lb_4Š`6%&YZf 4#4b4#4PT`6%&67`Fb_' [h5O6a#4\Yf%&YZ–‹Y€g   — 00

2345679  2 94!"#"#$%&"'() *+,-./-0123-42-567-89-8:23-;<=>->3?2-;@42-AB-;:CD-56E-FGHHI-5J:- K6D2L-5M,-89-8:23-N123-A:12-H3:-K6D2L-<92L-5O-5342L-P/Q/PRS-T
UVW0U0XY
Z[\]^_[`a_bc[`adc[efcaghijhkg T
lmn-5Do:-89-pqrs
tu
0v
rwxyz{-;<=>->3?2-;@42-F:|,-,B2L-2}@-23:~,-3D?2€
T
‚-ƒ5-23„5-, 5-56@2L->4>-5:|D->3D?2-8nD†
‡
ˆ‰q
5<9:
3@Š>
>„‹
ŒE>3
r‰
5DŽ

‘q
3D?2€
‡
’“”
ŒE>3-2}@-5DŽ-;E23-Œn23-‘q
3D?2€
Z[\]^_[`a_bc[•–—][˜™š›g K67-3œ2L-;<=>-B,-;ž‹-;Ÿ->4>-¡5-2L3:1,-AC-ŒE>3-2}@-5Ÿ‹†-2Dœ:->„‹-3@Š>- ¢£-ŒE>3-2}@-5Ÿ‹€
99¤¥¦§¨©ª$«%#%¬"ª%­"$®"$"#$%&"'() T
¯En-;:°,-2L3:|2->mD†-K6D2L-5M,-89-8:23-T
N123-A:12-H3:-K6D2L-<92L€
T
K3±:-L:n2-2L3:|2->mD†-P/Q/PRS-T
UXW0U0²
9³34567´3µ´673¶6'() ·¹̧º̧ģ»i¼½¾g¿½ghÀi¼ÁhgÂÃÄkg
HL3:|2->mD-,œ-5Å-3+:->mD€
ÆÇÈÇÆÇ[ÉaÊËcÌ[ÍaÎÍ[˜a_[˜aÏÐgÑÒgÓ¼fÄkg T
K„5->Å-0123-42->Ÿn->4>-0123-23:-;}-;<=>-34,{-B,-¡5-2L3:1,-AB-53Ô@- ŒÕ:-53Ô@-, 5-,ÖD-0123-42-2L3:|2->mD-53×2L-23„5-ØÙÚÛÜÝÞÛßàáâÛãáÛäåÜÛæâçèéê
T
ë-,ÖD-2L3:|2->mD†-GÖD-53Dì2-5:12{-5„5->Å-0123-42-0123-23:-23ìí- A:12-;Ÿ-5:|D->3D?2-în->3ï2-56@2L-53±:-L:n2-2L3:|2->mD€-K6@2L-2L3:|2->mD-2B‹- >3ð2L-5œ:-;}-53D-53ìí-;<=>-./-0123-42->Ÿn->4>-0123-23:->‚->3?2-;@42- FGHHI{-;<=>-;:CD-56E-5J:-K6D2L-5M,-89-8:23{-N123-A:12-H3:-K6D2L-<92L-5O- ñsòrw
U0W0UVó
T
UVW0U0XY
01  345454789 8 !"#$%$&!$$'()*+,-+ )*.0234P!QRSQT-R )U2UD02VW02,$%$<:XY$*=<P<'B0Z7[02;.M B,0D0ÉÊOS$®ÄÅB1&¤0BK6./901729### 3493994/59%297296/*8# 7898:8;<=>;?@AB;CD=@AC;EFB; GHIJKHLMNOHKPQRSHRSPMTRHKUQV 34WXY97,9Z([\]^W_`a9*89/b`Y9Zc $.$I'+m'noSpi"7'BqqB!%a?rF%GK#$F+ 4%+s3-.6*=AC8DE F$GH0I JK 687L;*MNOP JK 687L;*MN4I Q;RSTU 687L;*MNOP ASTU 687L;*MN4I 9 8:7 ;*.678789 DEFGHIJGK LMN1M LLNOP QR ONLL SN1O 5./ 01',23 456789:;6<=>?6 FLGMH1N 0I O JJK1 11KP >@A6BCD7E QRSTUVWXYZ 1JKLPSIKIJ `1NN 1P LOKa [\]V^_XYZ 0bN0NM1NN 1L P 00K0 a1KL QRSTUV^_XYZ 1NJKN1SJJKPI 10NM1LO 0I JJK1 cdV^^eYXYZ fGgH6?hi>6jGkl O 11KP QRSTUV^^eYXYZ 10OKONSmKN nopqrstuv456789:;6<=>?6>@A6wxh:;6yzA6:;h={6|{6wxA:;6<}:?67~6G€k6S ‚€‚6BCD7E€6ƒ?@:67„:6<:?6:?{6>†6<=>?6>@A6w‡:;€6>?{ˆy6€G‰Š6‹?Œ656‹Ž6 yzA6wxA:;6<}:?67~6GH€HG6By;D7E€6wxh:;6†€6kl€‘‰6<:?6:?{6>†6‹Ž6j6 GHHy;D7Š6‹†6GG€‰6<:?6>†6;{z6wx’6“”6:•y6–?h—:;6;{z6wx’6<}:?6w?8˜:;Š 345689™9 456š›5œž55565 !"#$ %&'()*+,*-./ 01',23 Ÿ~A6> ¡¢ > Q£e¤_ am 1m m1KPN 0JK1N ¥ƒ67¦> §} :?6w?8˜:; ¨‡:; aI 1O mLKaP 0OKI1 FGlHH a0 OLKJ §=>?6>@A b1ONN 1P LOKa QRSTU 1LN1KJmSJNPKP1 `0KN aa OaKL ]£e©ª«¤V_XYZ ¬g€H aN LIKm QRSTUV_XYZ LK1LS0KOa ¨­676:®:;6¯6 bNKNaKaMNKL O O 11KP 11KP _Y°±e²ªUcQX^³° `NKL 0a ImKa 01  345689 !"#$%&'(%)*+ ,-".7%*!*=$0''!"0;%<(2>?-@9A" BCDEFGHEIJKLMNLO/%0PQ-R*S%9-9A"T/%'-R*"."WX!¢*9-$-@¢*& -Ÿ¡Ÿ"9"W£-"•2 L1·¸™¹ º‘·N™¹ »"µ9 ³5"µ9 ¤ Ydk¥uv¦]^_§_]a‰]ï]©iszusz{uvªuv{«q]lp¬]­]lq®¯su°±‚²n] 345689š³$<7W"Q;P%&(S56X´-Ÿ)-X""µ9 ¶.-+/0+12+3456+472)+87+94:;)+<=>?@ABA@CDEF>?@CDBC@G>HIJK+ LDEF>?@CD53+ MEF>?@NO>D+ PQ+6R)4+ S
TUV
WXYZ
[\]
^_[`
Sab
cd]
e
TfghiV
00
TjkhlV
mno
^_[`
Sab
cd]
ig
TejhlV
g
TfhiV
n\]
pqX
gr
Tf0hkV
0f
TjlhfV
stuvwxyz{
|}~€‚|}ƒ|‚|}ƒ„‚}†S
‡Z
ˆ`X‰S
Š
ܠS`
S`Z
ŒWWŽ
‹S
mno
^_[`
Sab
cd]
[‘
c’
Ҡ
[”b
S`\c
‡•‚–—˜™š˜‚›ƒ›‚|}~€‚|}ƒ|‚€œ‚›\]
^_[`
Sab
cd]
‡ž
[\]
pqX
[‘
c’
Ҡ
c̀\|‚}€‚Ÿ€‚Ÿ~¡c
“ž
fghiU
‡ž
f0hkU¢+ kr j0¢i
jr lr ß0@Ý2@GàK+ âr ir 0r fr g0¢0
g0¢0
gr r æÃႹ‚º}œ‰€
çèé ê¢
[b“Z Ž`q[
'7£¤@¥¦+,-+§-++/0+12+̈5¨+1©ª7+87+94:;)+*«¬+<2)4+ ­®u¯°±²³́‚µ¶€‚·¸‚¹‚º}œ‰€‚€}»¼‚Š‚½¾‚¿†€}‚€}‚ŸÀ‚½Á‚¹‚º}œ‰€˜‚„ÂÀ‚ ÄłÆÇȂ›}ɼ‚„’‚Ÿ†‚›ÊÂ˗̘½šÍ˜‚·Êœ‚ÄłÄɀ‚Îς›ÃŸ‚ËÐ̘̚͘‚›ƒ›‚¹‚º}œ‰€‚ º}ƒ›‚›}ɼ‚Ð̘̚Ï
'()*+,-Ñ-+ÒÓA@¥Ô£Q+)47ÕQ+87+94:;)+*«¬+<2)4+Ö)×اÙ+ Ò¦>?@>DÔÕÚ+ ÛÜ@ÝEÞ>?@G>K+ ß0@Ý2@GàK+ ЂŸÃá
ir
eâhf
¾‚ŸÃá
g
fhi
̂ŸÃá
g
fhi
­®u¯°±²³ã
ä}d‚åɜ‚¿†€}‚€}‚€}»¼‚ЂŸÃႹ‚º}œ‰€˜‚›}ɼ‚–Á˜¾š˜‚ €}»¼‚¾‚ŸÃႹ‚º}œ‰€‚˾˜½šÍ‚¹À‚€}»¼‚Ì‚ŸÃႹ‚º}œ‰€‚›}ɼ‚¾˜½šÏ
01  3456899 56565!"#$%& '565 5 5()*,  +5665 '56 5 , 5 , -./ 00 1 2032 4 434 1 0231 56789:;<= > 0 ?434 4 434 0 ?434 /<@6A8B<;;<=CD89:E8BF8G 0 > 2231 4 4344 0 0030 567:H<F<= 0 > 2231 4 434 0 0030 567F89<I<G6 1 0 1?34 4 434 0 >?34 5JK 04 L L434 4 434 > >434 -9FA6:=8G > > 04434 4 434 4 434 MG<@6=6G 0 0 04434 4 434 4 434 .N 0 0 04434 4 434 4 434 O6=F8GPB<=6 ? > 1434 0 >434 > 1434 D:EA8GPB<=6 0 > 2231 0 0030 4 434 QJR 00 04 123S 0 131 > 0?31 DA<G6FT:@A<GCUV;78G6FT:H89:; 04 1 1434 4 434 0 0434 -G@<B<;;<=CUV;E8BF8G 0 0 0030 > 2231 4 434 5<@A:7;:H8B<= 0 4 434 > 2231 0 0030 567:F8H<G6 L L 04434 4 434 4 434 .:H<7;:H8B<= 2 2 04434 4 434 4 434 W6=9P;@6=<B<;;<= L 1 L13? 4 434 0 0>3? R8=B:GPB<= L L 04434 4 434 4 434 5;<=I8GPB<= 0 4 434 4 434 0 04434 JAPFTA:GPB<=6 0 4 434 4 434 0 04434 -G:H<B<;;<=C-<BIB;8XV;8=<B 0 4 434 4 434 0 04434 567VA:H<G6-H6F<; 0 4 434 4 434 0 04434 JAF8@6=6G 0 0 04434 4 434 4 434 5676@<G6 0 0 04434 4 434 4 434 YZ[\]^_àbcdefgh]ijk\]ldg^fmn^cgh]oZp\]m_bfq_g_mh]YZr\]^_f̀adecmh] YZs\]^_àdtcucmh]jop\]dmqcecvcgh]pZk\]q_gcecvcgh]swx\]afybdmn^cgh]zZi\] v_lfv̀fed^cgh]Y{p\]^cqbfv̀fed^cgh]jo|\]dmc}d^cg~] 01  345689    !" "!#"$%& ! '()*)+,-*.//0*123*'4'*13*5+67)*89:'*;<=*5+4)>*?3)+*8@A*B;3)CD=-'3)E* FG-H+GI=-'3)JE*K=IL3'3;;3)*M*K3'C*';D16;D)3'E*BJN6GIL3=J*KLJH3*OP*5+4)>* 123*HQ*;R*GSH*'DI*T.//E/0UA*BJNDVI;3)*L6SH*+3R)*HW)+*HG,)>*5+4)>*123*HQ*;R* X/E/0A*YJ)HD=-'3)J*5+4)>*H+6Z'*123*HQ*;R*;<*[/E/0A*\3]JGD'3;;3)*M* ^DVIOD'HD=E*BJNIL3H3)*1<*B3]GIN;ILD'3)*8_6*5+4)>*123*HQ*;R*``È0A abcdefghigejkelmecnopeqrsetnucdevscnewxyeqsetnz{ce ” ˆ‰‹Š†›Š‹Œ„ |}o~€e ‚ƒ„†‡ˆ„‚‰ Š‹Œ††Ž„’ŠŒ‹“Š†† Ž„–—˜†‡™‹Œˆ„š‡†‹ŠˆŽ„ ‹ˆ‘„ ”•‡Šˆ‹„ š‹“ˆ„ ›‘‰ˆ„ †‘“‡‹œ„  žŸ ¡ ¢£0 ¢£ ¤£¤ ¥ ¥ !#žŸ¦¡ £¦ ¥ ¥ ¥ ¥ ##§ ¨©žŸ0¡ ¦£¦ ¥ ¥ ¥ ¢£ !"žŸ0¡ ¦£0 ¥ ¥ ¥ ¥ !ªžŸ«¡ ¦£¦ ¥ ¥ £ ¢£ !"žŸ¢¡ £¦ ¥ ¤£¤ ¥ ¢£ žŸ¦¡ ¦£¦ ¥ ¥ ¥ ¥ žŸ0¡ ¦£¦ ¥ ¥ ¥ £ žŸ«¡ ¦£¦ ¥ ¥ £ £ žŸ0¡ 0£0 ¥ ¥ ¥ ¥ ¬%žŸ1¡ ¦£0 ¢£ ¥ ¥ ¢£ ¨©%žŸ0¡ £¦ ¥ ¥ ¥ £ ­®!#"žŸ0¡ £0 £ ¤£¤ ¢£ £ ¨§ ¯°#!#žŸ¢¡ ¢£0 ¥ ±£± £ ¥ ##§ £¦ ¥ ¥ ¥ ¢£ ¯°#©žŸ0¡ !#"žŸ0¡ £ ¢£ ¥ ¢£ ¥ !"žŸ²¡ £ ¥ ¤£¤ ¥ ¥ "!#"žŸ±¡ ¥ ¥ ±£± ¥ ¥ ³%###žŸ²¡ ¥ ¢£ ¤£¤ ¥ ¥ $%žŸ²¡ ¥ £ ¤£¤ ¥ ¥ &žŸ¡ £ ¥ ¥ ¥ ¥ !žŸ ¡ £ ¥ ¥ ¥ ¥ 345689 µ3*5+67)*¶·´¸¹º»®¼½¾¿ÀÁ¾¹¸¹¸¸ÂôÄÅƺƸ¾»ÆÀ'()*)+,-*'DI* ´ 123*'4'*;I,3*5+4)>*?3)+*]+Ç*O3È)*+3R)*)D-A 01  345689 9 5!"#$%&''( ( )56*5 +,,- .+/0123 45+6/78 9:;<=>=??=@A9=>B>?CDE?C@=> 1 FGHIJ KLM;NC<=:L O FJHPQ R;<=M?;<C>=@ Q FFHJP SL@NC:T>=@L FP I0HOP UV=:LNW;XV=:AYE?MC:LNW;<CZ;? [ F1H1[ 9:X=>=??=@AYE?\C>NC: 1 FGHIJ ( )56*5 ]^_]` .  2 3456 78 9:;< =6>?4@AB < 7;C DE>FGAB 8 8;8 DHAB>IJ 7< K88;8 LMNOPQRSTDU>VW>X456YZ[>\]^_`^>?a>_>[bcdAB>4ef>ghi[>46WA>j6>?4@AB> kl^m`n>Bop>q>[bcdAB>4ef>?G>B6r[^>[bcsAB>Vt?>?s>B6up>Fv>q>[bcdAB>B6wA>AwG> [4i[^>?4rp>f4x[>[b6yAz % 34&346789  88{  |"}$.-=0>?@1 ABCDEFGHIEJKLE 0MNOPQR1NRO OMNPPQRSNTS UVWB 00NX0QR1NXO YZ[\]^_àEJbcGEBGdWEJKIWBEefWbEbgJEJKGhIEibjWBEklmEnCWBEkCEoopqoErE stpquEWBCDpEJKvWBEFwEWbwmEehWbEWbGExbyGndIEFGHIEJKLEiwEJbcGEBGdWEbgJEJKGhIE ibjWBEklmEnCWBEkCEozpu{ErEstpsuEWBCD| }~51€‚ƒ1„ +,-.-=0>?@1 ABCDEFGHIEJKLE 0TN1PQR1NST O1NPPQRSN1P ˜™š›FGHIEJKLEJKIWBEefWb 01NTœQRSNMœ YZ[\]^_`žbcGEBGdWEFGHIEJKLEJKIWBEefWbEŸ¡¢™£š01NTœQRSNMœ¤¢™š›¥N JKvWBEFwEWbwmEiwE¦GEibjWBEndIEFGHIEJKLEiwEJbcGEBGdWEFGHIEJKLE¦CGEb§WË©GEutp{{E QRSN1P¤¢™š›¥ª }~51€‚«1¬‰1ˆ~1†,‡ˆ1‰Š‹1–*­®-†¯;-†,°±-†,‡ˆ1‰Š‹1‰ˆ²0-–—³´µ1 ¶,‡•-–—‹-–•”0-–—³´;1 2*3,14567891 :,-;*<0.-=0>?@1 ·¸EFGHIEJKL Rœ¤11NS¥ M¤RRNR¥ ¹bºdEFGHIEJKL MX¤RPP¥ P¤PNP¥ UVWB XP¤SONM¥ M¤XN1¥ YZ[\]^_àEUKvWBEi»iEehWbEWbGEF¸EFGHIEJKLE¼EJIDgWEJKº©iEiwEzEJKºcWBEb½¾E F¿EkÀGE¦GEibjWBEndIEFGHIEJKLpEibGgmEsspsÁ| 01  345689 9 55655!4"!#$ %& '()*5+,-. /0&12342567  189:;<=>:?99@ 9A>BCDE@ 1>9DE@ 08C:;<=>:?C@ F>GHDC@ 1>10D9@ ED0A0 IC:;<=>:?A@ A>1EE@ E>EDE@ JKLMNOPQRSTUVWXYWZ[\W]\^_ẀaV_W_bcWd\eVWfghẀaiWj\kaWhlmWnoppqWrW hlsWtuWt\_TWvw\WhTx\Wj\yZW_Tz{Wv\|_} 345689~-9 556€56!4"#$ ‚&ƒ„† (&)*5+,-.23  ‡[W]Uˆ_dW ‘’ 9H>B0DF@ A>HD0@ EDHB0 ‰ŠXTWX‹aWŒŽ]081E H>1EE@ E>EDE@ I1EE 1B>1EE@ E>EDE@ “”•>–;—˜@ 9E81EE 19>BADB@ 1>CD1@ ED9GA ™9E G>GGDB@ 1>11D1@ 19E810H 9H>B0DF@ A>HD0@ š›>––œ˜—˜@ EDHB0 ‘ž’WTcŸXW‘¡¢ H>1EE@ E>EDE@ JKLMNOPQ£XTUVWdT\W_Tz_WXYWZ[\W]\^_ẀaV_W_bcWd\eVWfghẀaiW¤¥hW_dT\|ZW Z¦aWvw\WfghẀaiWj\kaWhlmWnoppqWrWhlsWtuWt\_T§