ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim mạch và ung thư là hai nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới.1 Số liệu thống kê GLOBOCAN 2020 ghi nhận 19,3 triệu trường hợp mới mắc và 10 triệu trường hợp tử vong do ung thư hàng năm. Trong đó, ung thư vú đã vượt qua ung thư phổi trở thành loại ung thư thường gặp nhất, ước tính cứ 1 trong 8 người bệnh được chẩn đoán ung thư vào năm 2020 là ung thư vú.2 Các bệnh lý tim mạch chiếm 10% nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân ung thư.3 Tử vong do các bệnh lý tim mạch được ghi nhận còn cao hơn cả tử vong liên quan ung thư ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, cao tuổi và có tiên lượng sống còn ung thư dài hạn.4 Trong mối quan hệ tác động tương hỗ về cơ chế bệnh sinh giữa tim mạch và ung thư, các liệu pháp điều trị ung thư cũng có thể gây ra nhiều tác động bất lợi lên hệ tim mạch, trong đó, rối loạn chức năng tim do thuốc hóa trị là biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất và ảnh hưởng nặng nề đến kết cục bệnh nhân,5 với tử vong tim mạch trong vòng 2 năm ở bệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị có thể lên đến 60%.6 Anthracycline và ức chế HER-2 (trastuzumab) là những thuốc hóa trị chính ở bệnh nhân ung thư vú, và cũng là hai nhóm thuốc có mối liên quan rõ ràng nhất với bệnh cơ tim do hóa trị qua các cơ chế tổn thương cơ tim khác nhau.7 Bên cạnh đặc tính của các thuốc hóa trị, nguy cơ tổn thương cơ tim do anthracycline hoặc trastuzumab còn được quyết định bởi các yếu tố nguy cơ tim mạch nền tảng của người bệnh.7 Các yếu tố nguy cơ tim mạch (cao tuổi, tăng huyết áp, rung nhĩ, bệnh mạch vành mạn, đái tháo đường, bệnh thận mạn, béo phì…) có tác động cộng hợp, làm tăng tần suất bệnh cơ tim do hóa trị gấp 1,5 – 2 lần, độc lập với cơ chế tổn thương cơ tim do anthracycline hoặc trastuzumab.8,9 Phân tầng khả năng rối loạn chức năng tim trước hóa trị dựa trên các yếu tố nguy cơ tim mạch nền tảng (thang điểm HFA-ICOS) được khuyến cáo thực hiện cho tất cả bệnh nhân theo Hướng dẫn điều trị Hội Tim Châu Âu (ESC) 2022, nhằm đưa ra chiến lược can thiệp cá thể hóa, phòng ngừa tiên phát tổn thương cơ tim trước, trong và dài hạn sau hóa trị.7 2 Hình ảnh học tim mạch đóng vai trò trung tâm trong phân tầng nguy cơ ban đầu và phát hiện kịp thời bệnh cơ tim do hóa trị, bởi tổn thương cơ tim được chẩn đoán càng sớm trong quá trình theo dõi, khả năng hồi phục càng cao.7,10 Chẩn đoán tổn thương cơ tim dựa trên giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) thường ở giai đoạn trễ và khả năng cơ tim hồi phục kém khi khởi động điều trị nội khoa bảo vệ tim.7 Sức căng theo chiều dọc thất trái (LV-GLS) qua siêu âm đánh dấu mô cơ tim, được chứng minh hằng định qua các nghiên cứu có độ chính xác khi lặp lại tốt hơn, phát hiện sớm hơn tổn thương cơ tim, ổn định hơn với những thay đổi tiền tải và hậu tải do tác dụng phụ của hóa trị so với LVEF.11,12 Các hướng dẫn điều trị chuyên ngành tim mạch - ung thư hiện tại đều khuyến cáo sử dụng LV-GLS thường qui cho tất cả bệnh nhân trong quá trình hóa trị các thuốc có nguy cơ tổn thương cơ tim, nhằm dự báo sớm và đáng tin cậy bệnh cơ tim do hóa trị.7,13,14 Đến hướng dẫn điều trị ESC 2022, LV-GLS được tích hợp trong tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị không triệu chứng khi LVEF chưa giảm dưới 40%.7 Mặc dù tần suất bệnh cơ tim do anthracycline có thể lên đến 43,8% và do trastuzumab chiếm đến 19% trong các nghiên cứu trước đây,15,16 dựa trên hiểu biết về các đặc tính tổn thương cơ tim do thuốc, tỉ lệ bệnh cơ tim được ghi nhận thấp hơn nhiều ở bệnh nhân ung thư vú với các phác đồ hóa trị hiện hành.17 Tại Việt Nam, tần suất bệnh cơ tim do anthracycline và trastuzumab chưa được báo cáo qua các nghiên cứu có cỡ mẫu lớn và theo dõi dài hạn.18,19 Đồng thời, thời điểm xuất hiện và mức độ nặng bệnh cơ tim dựa trên thay đổi LV-GLS cũng chưa được kiểm định tiến cứu ở các phân tầng nguy cơ HFA-ICOS khác nhau trong các nghiên cứu trên thế giới, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân tích lũy nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch. Thiếu hụt dữ liệu trên dẫn đến khuyến cáo tần suất theo dõi lặp lại LV-GLS và LVEF ở các phân tầng nguy cơ khác nhau chủ yếu dựa trên ý kiến chuyên gia.7 Cá thể hóa tần suất theo dõi LVEF và LV-GLS trong quá trình hóa trị anthracycline hoặc trastuzumab vừa giúp tiết kiệm chi phí y tế, vừa giúp chẩn đoán sớm bệnh cơ tim do hóa trị. Chính vì thế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “vai trò siêu âm đánh dấu mô cơ tim trong chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị ung thư vú ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch”.
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả động học giá trị phân suất tống máu thất trái (LVEF) và sức căng theo chiều dọc toàn bộ thất trái (LV-GLS) trong quá trình hóa trị và 12 tháng sau hóa trị ở bệnh nhân ung thư vú có yếu tố nguy cơ tim mạch được hóa trị anthracycline hoặc trastuzumab. Xác định tần suất, mức độ nặng và thời điểm xuất hiện bệnh cơ tim do hóa trị anthracycline hoặc trastuzumab trong quá trình hóa trị và 12 tháng sau hóa trị ở bệnh nhân ung thư vú có yếu tố nguy cơ tim mạch. Xác định giá trị dự báo bệnh cơ tim do anthracycline hoặc trastuzumab mức độ trung bình không triệu chứng của sức căng theo chiều dọc toàn bộ thất trái (LV-GLS) ở bệnh nhân ung thư vú có yếu tố nguy cơ tim mạch.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh cơ tim do hóa trị 1. Tổng quan bệnh cơ tim do hóa trị Tăng huyết áp • Bevacizumab Tăng áp phổi • Cisplatin • Cyclophosphamide • Ức chế tyrosine • Dasatinib kinase • Interferon-alpha • Alemtuzumab • Interleukin-2 • Interferon-alpha Bệnh cơ tim Rối loạn nhịp • Anthracyclines • Thalidomide • Trastuzumab • Methotrexate • Cyclophosphamide • Paclitaxel • Ifosfamide • Crizotinib • Clofarabine • Gemcitabine • Docetaxel • Bortezomib • Tamoxifen • Dasatinib Huyết khối • Sunitinib • Thalidomide • Sorafenib • Cisplatin • Mitomycin C • Ponatinib • Busulphan • 5-Fluorouracil • Bleomycin Nhồi máu cơ tim • Mitomycin C • 5-Fluorouracil • Vorinostat • Paclitaxel • Lenalidomide • Docetaxel • Erolitinib • Cisplatin • Gemcitabine • Sorafenib • Tamoxifen • Interferon-alpha • Bevacizumab • Interleukin-2 • Cetuximab Hình 1.1 Tác động bất lợi các thuốc hóa trị ung thư lên hệ tim mạch 20 Nguồn: Moudgil T et al, 2017 Kể từ những năm 1990, sự ra đời của đa mô thức điều trị ung thư đã cải thiện đáng kể tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Khi tỉ lệ bệnh nhân ung thư có thời gian sống còn ≥5 năm ngày càng tăng, tác dụng phụ lâu dài của các liệu pháp điều trị ung thư lên hệ thống tim mạch được nhận diện và quan tâm nhiều hơn (Hình 1.20 Đặc biệt, ở bệnh nhân tích lũy càng nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch, tần suất các biến cố tim và mạch máu liên quan điều trị ung thư càng cao.21 5 Suy tim do hóa trị được mô tả đầu tiên do tác dụng phụ của daunorubicin, thế hệ đầu của nhóm anthracycline được sử dụng trên lâm sàng.
Đến thời điểm hiện tại, mặc dù anthracycline và trastuzumab (ức chế HER-2 – Human epidermal growth factor receptor-2) vẫn là nguyên nhân chính gây ra bệnh cơ tim do hóa trị, các thuốc điều trị ung thư mới như cyclophosphamide liều cao, ức chế con đường tín hiệu VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), paclitaxel, ức chế Bcr-Abl, ức chế proteasome cũng có thể gây tổn thương trực tiếp lên cơ tim với tần suất hiếm hơn. Đặc điểm chung tổn thương cơ tim do anthracycline và trastuzumab là diễn tiến bán cấp hay mạn tính.22 Ngược lại, viêm cơ tim do các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitor – ICI) cũng được mô tả gần đây với tần suất không cao như bệnh cơ tim do anthracycline (0,3-0,5%), nhưng diễn tiến cấp tính, trung bình 34 ngày sau khởi đầu hóa trị, và tử vong do viêm cơ tim cấp có thể lên đến 50%.2 Tần suất và đặc điểm bệnh cơ tim do hóa trị anthracycline và trastuzumab Các thuốc hóa trị ung thư tác động lên cơ tim qua nhiều cơ chế khác nhau. Trong hóa trị ung thư, hai nhóm thuốc có cơ chế tác động rõ ràng và có nhiều bằng chứng trực tiếp tổn thương cơ tim là anthracycline và ức chế HER-2 (trastuzumab).22 Anthracycline Anthracycline (doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin) là nhóm thuốc hóa trị nền tảng cho bạch cầu cấp nguyên bào lympho, bạch cầu cấp dòng tủy, Hodgkin lymphoma, sarcoma Ewing, sarcoma xương, u nguyên bào thần kinh và ung thư vú.24 Tác động bất lợi được quan tâm nhiều nhất khi sử dụng anthracycline trong điều trị ung thư là rối loạn chức năng tim, và nguy cơ diễn tiến suy tim.25 So với dân số chung, trẻ em sống còn sau hóa trị anthracycline có nguy cơ rối loạn chức năng tim cao gấp 5-15 lần,26,27 và tiên lượng sống còn 5 năm ở bệnh nhân được chẩn đoán suy tim do anthracycline dưới 50%.6 Tần suất bệnh cơ tim do anthracycline dao động từ 9,3% đến 43,8% trong các nghiên cứu, tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán, thời gian theo dõi, yếu tố nguy cơ tim mạch và liều tích lũy anthracycline.16 Liều tích lũy được xem là yếu tố nguy cơ mạnh nhất của tổn thương cơ tim do hóa trị anthracycline.7 Trong một phân tích gộp từ 3 nghiên cứu hồi cứu, tần suất bệnh cơ tim do doxorubicin 6 dao động từ 5% ở liều tích lũy 400 mg/m2, 16% với liều tích lũy 500 mg/m2, cho đến 26% ở liều 550 mg/m2.28 Tuy nhiên, ngay khi ở liều tích lũy 180 – 240 mg/m2, 30% bệnh nhân đã có tổn thương cơ tim dưới lâm sàng.29 Những tổn thương bệnh học cơ tim đặc trưng do hóa trị như mất sợi cơ tim và không bào hóa có thể hiện diện ngay cả khi liều tích lũy doxorubicin chỉ đạt 240 mg/m2.30 Ở mức liều anthracycline 100 mg/m2, một vài bệnh nhân vẫn được ghi nhận có giảm LVEF đáng kể.31 Ngược lại, một số bệnh nhân hoàn toàn không có bất kỳ biến cố tim mạch nào mặc dù doxorubicin được dùng liều cao đến 1.32 Những bằng chứng trên cho thấy mặc dù tổn thương cơ tim do doxorubicin phụ thuộc liều, nhưng khó có thể đưa ra ngưỡng liều an toàn tuyệt đối cho anthracycline.