ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lichen xơ teo - Lichen sclerosus (LS) được Hallopeau miêu tả lần đầu tiên vào năm 1887 dưới dạng một biến thể teo của lichen phẳng. Cho đến năm 1976, Friedrich đã dựa vào đặc điểm mô bệnh học của bệnh và đặt tên bệnh là lichen sclerosus. Tên gọi này đã được hội toàn cầu nghiên cứu các bệnh lý về âm hộ - âm đạo chấp thuận và được sử dụng cho đến ngày nay. LS là một bệnh viêm da mạn tính, khởi phát ở mọi lứa tuổi, nhưng ít được ghi nhận ở trẻ dưới 2 tuổi.
Năm 1971, nghiên cứu của Wallace ước tính tỉ lệ bệnh LS khoảng 0,1% đến 0,3% trong số bệnh nhân đến khám da liễu nói chung[1]. Bệnh hay gặp ở vùng sinh dục, là nguyên nhân gây ngứa và đau cho bệnh nhân. Ở nữ giới, tổn thương có thể thành sẹo dẫn đến dính môi nhỏ, hẹp đường vào âm đạo, che lấp âm vật dẫn đến đau khi quan hệ tình dục. Nếu tổn thương ở quanh hậu môn có thể dẫn đến đau khi đại tiện, thậm chí chảy máu.
Ở nam giới, LS thường xuất hiện ở thân dương vật, bao quy đầu gây chít hẹp bao quy đầu, đau khi cương dương, xuất tinh, hẹp niệu đạo, tắc nghẽn đường tiểu, khó khăn khi đi tiểu. LS ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đặc biệt về chức năng tình dục. Ngứa và đau có thể kéo dài dù tình trạng viêm được kiểm soát. Nguy cơ ung thư tế bào vảy (squamous cell carcinoma -SCC) vùng sinh dục đối với bệnh nhân LS từ 4% -5% [1],[2].
Nguyên nhân gây bệnh LS còn chưa sáng tỏ, việc chẩn đoán thường dựa vào triệu chứng lâm sàng. Tuy nhiên, trong giai đoạn đầu của bệnh triệu chứng không điển hình chẩn đoán có thể khó khăn, lúc đó kiểm tra mô bệnh học là cần thiết. Epstein barr virus (EBV) là virus DNA lây nhiễm ở người và có thể liên quan đến nhiều bệnh, chủ yếu là ung thư. Nghiên cứu trên thế giới cho thấy bệnh nhân nữ LS có tỷ lệ nhiễm EBV cao hơn, và nhiễm EBV có thể đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của LS [3].
2 p53 còn gọi là gen ức chế khối u, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát chu kỳ tế bào và chết theo chương trình (apoptosis). p53 khiếm khuyết hoặc đột biến có thể làm cho tế bào phát triển bất thường, dẫn đến ung thư. Một số nghiên cứu cho thấy p53 bất thường có thể là tác nhân gây SCC ở âm hộ. LS không được coi là tiền thân trực tiếp của ung thư nhưng bằng chứng mô học của LS được phát hiện trong khoảng 61% các trường hợp SCC âm hộ [4].
Trong khi đó, 21% bệnh nhân LS phát triển SCC trong vòng trung bình 4 năm [5]. Trong lichen xơ teo sinh dục (genital lichen sclerosus - GLS), nhiễm EBV và tỉ lệ p53 như thế nào, có liên quan với nhau không, và các yếu tố này có liên quan đến lâm sàng của bệnh GLS hay không, là các chủ đề cần được quan tâm nghiên cứu. Hơn nữa, việc điều trị GLS còn gặp nhiều khó khăn, mục đích điều trị chủ yếu nhằm giảm triệu chứng, phòng ngừa biến chứng, đặc biệt là sự thay đổi về cấu trúc giải phẫu vùng sinh dục. Các thuốc bôi như corticoid, tacrolimus đã được sử dụng trong điều trị GLS trên thế giới cũng như ở Việt nam.
Tuy nhiên, câu hỏi được đặt ra là hiệu quả điều trị GLS của các loại thuốc bôi đó như thế nào? Liệu việc nhiễm EBV và p53 có ảnh hưởng đến kết quả điều trị GLS hay không? Trên thực tế, những vấn đề nêu trên chưa được nghiên cứu tại Việt nam, do vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu vai trò Epstein barr virus, p53 và hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus” với ba mục tiêu: 1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục. Xác định vai trò của EBV, p53 và mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh lichen xơ teo sinh dục 1. Lịch sử bệnh lichen xơ teo sinh dục Lichen sclesosus (LS) được Hallopeau mô tả lần đầu tiên vào năm 1887. Kể từ đó, nhiều từ đồng nghĩa đã được sử dụng, đặc biệt là “chứng xơ teo âm hộ”, “âm hộ teo”, “bệnh đốm trắng”, và “lichen sclerosus et atrophicus” hoặc đốm xơ cứng bì.
Năm 1892, căn cứ vào đặc điểm mô bệnh học của bệnh, Darier gọi bệnh là lichen phẳng xơ. Tuy nhiên, tới năm 1976 hội toàn cầu nghiên cứu về bệnh lý âm hộ - âm đạo đã hợp nhất các tên gọi khác nhau và đi đến thống nhất gọi tên bệnh là lichen xơ teo (lichen sclerosus: LS). GLS là một bệnh mạn tính hay tái phát với nguy cơ teo, tổn thương sẹo, suy giảm chức năng, và phát triển ác tính. Do đó chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời, theo dõi dài hạn là bắt buộc vì bệnh rất hiếm khi tự thuyên giảm.
Cho đến nay, chưa có biện pháp điều trị khỏi GLS, nhưng có thể kiểm soát được bằng cách xử lý thích hợp. Nếu được điều trị sớm có thể ngăn chặn được di chứng lâu dài như phá hủy cấu trúc giải phẫu và tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC). Tình hình bệnh LS là bệnh viêm da mạn tính gặp ở cả hai giới, ở mọi lứa tuổi bao gồm cả trẻ nhỏ, tổn thương chủ yếu ở vùng sinh dục, chỉ có 6% ngoài sinh dục [1]. LS ở miệng là hiếm gặp [6],[7],[8].
Tỷ lệ chính xác của LS khó xác định vì bệnh nhân LS có thể khám ở nhiều chuyên khoa khác nhau. Trong khi, các bác sĩ không phải lúc nào cũng đưa ra chẩn đoán GLS, hoặc bệnh nhân không đi khám do xấu hổ hoặc do không có triệu chứng [9]. Hơn nữa LS ở nam giới 4 thường biểu hiện chít hẹp bao quy đầu và khi cắt bao quy đầu thường không có chẩn đoán giải phẫu bệnh. Đó chính là các lí do khiến cho việc ước lượng tỷ lệ LS gặp khó khăn.
Tuy nhiên năm 1971, theo Wallace LS chiếm 0,1-0,3% trong tổng số bệnh nhân khám chuyên khoa da liễu [1]. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh lichen xơ teo sinh dục Hiện tại vẫn chưa xác định được chính xác, đầy đủ nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ đối với lichen xơ teo sinh dục. Một vài giả thuyết được đưa ra bao gồm: 1. Thuyết tự miễn.
Cũng như nhiều bệnh tự miễn, LS phổ biến hơn ở bệnh nhân nữ. Một nghiên cứu trên 350 nữ LS thì 21,5% có một hoặc nhiều bệnh tự miễn, 21% tiền sử gia đình có bệnh tự miễn, 42% có kháng thể tự miễn[10]. Các bệnh tự miễn phổ biến nhất là viêm tuyến giáp tự miễn (12%), rụng tóc từng vùng (9%), bạch biến (6%) và thiếu máu ác tính (2%). Bệnh bạch biến, tuyến giáp nên được xem xét trên bệnh nhân LS [11].
Bệnh tuyến giáp là rối loạn tự miễn phổ biến nhất xảy ra ở 16% bệnh nhân LS so với 8% ở nhóm chứng. Birenbaum và Young[12] thấy tỷ lệ mắc bệnh tuyến giáp là 30% ở 211 nữ LS. Năm 2001, Leese và cộng sự [13] thấy 3,8% có rối loạn chức năng tuyến giáp, trong đó bệnh nhân nữ là 6,4% và nam là 1,1%. Ở nam giới, sự kết hợp với bệnh tự miễn yếu hơn.
Trong một nghiên cứu 35 nam LS thì 6% có một bệnh tự miễn và 19% có tiền sử gia đình có bệnh tự miễn [14]. Một nghiên cứu khác có 3% trong số 58 nam LS có tiền sử bệnh tự miễn, 10% có họ hàng mắc bệnh tự miễn [15]. Tự kháng thể IgG lưu hành mà đích tác động là protein matrix 1 lưới ngoại bào (ECM1) được tìm thấy trong huyết thanh của 74% nữ LS hậu môn sinh dục, so với nhóm chứng là 7% [16]. Loại protein ECM1 có nồng độ cao 5 hơn ở những bệnh nhân bị bệnh trên một năm hoặc những người có bệnh nặng hơn cho thấy ECM1 có thể tham gia vào quá trình tiến triển hơn là khởi phát bệnh[17].
Ngoài ra, nam LS có nồng độ kháng thể kháng ECM1 cao hơn so với nhóm chứng [17]. Các tác giả cho rằng kích ứng mạn tính ở bộ phận sinh dục có thể làm bộc lộ yếu tố quyết định kháng nguyên và những bệnh nhân có cơ địa tự miễn sẽ có nhiều khả năng phát triển tự kháng thể hơn. Năm 1997, gen mã hóa cho protein ECM1 ở người đã được tìm ra. Kể từ đó, một số chức năng sinh học quan trọng đã được quy cho glycoprotein ECM1.
Ở lớp thượng bì, protein EMC1 đóng vai trò kiểm soát sự biệt hóa tế bào sừng. Ở trung bì, nó có vai trò cấu trúc, gắn với perlecan, matrix metalloproteinase 9 và fibulin. Nó giúp điều chỉnh màng đáy, collagen vùng kẽ và gắn với yếu tố tăng trưởng. Đồng thời kích thích sự tăng sinh của tế bào nội mô và tăng sinh mạch.
Năm 2002, các đột biến về mất chức năng trong gen ECM1 đã được phát hiện gây ra chứng tích chất béo trong mô (OMIM 247100), còn được gọi là bệnh Urbach-Wiethe hoặc thoái hóa hyalin trong da và niêm mạc. Một bệnh di truyền tự phát hiếm gặp có đặc điểm lâm sàng là thâm nhiễm da và niêm mạc gây sẹo có mô học với sự gián đoạn của màng nền và lắng đọng hyaline trong trung bì. ECM1 biểu hiện quá mức ở những khối u ác tính, bất thường ở da lão hóa [18]. Tự kháng thể chống màng đáy(BMZ) (BP180 và BP230) được tìm thấy ở một phần ba số bệnh nhân bị LS âm hộ [19].
Baldo và cộng sự [20] xác nhận rằng domain NC16A của BP180 là đích của tế bào lympho T trong 43% nữ LS âm hộ, và có liên quan tự kháng thể BP180. Ở trẻ gái bị LS âm hộ, 45% (4/9) thấy kháng thể BMZ lưu hành [21]. Nghiên cứu trên 149 bệnh nhân LS có 3,4% có tự kháng thể chống màng đáy, thấp hơn nhiều so với 94,7% 6 trên 38 bệnh nhân pemphigoid. Kháng thể chống BMZ là 0% trên 36 người khỏe mạnh ở nhóm chứng, không có sự khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân LS và nhóm chứng khỏe mạnh [22].
Do đó vai trò bệnh sinh của các kháng thể BMZ còn chưa chắc chắn. Điều này cho thấy vai trò của tự kháng thể chống màng đáy trong cơ chế bệnh sinh của lichen xơ teo vẫn chưa rõ ràng. Yếu tố gen Kháng nguyên bạch cầu người (HLA) DQ7 được tìm thấy nhiều hơn ở cả nữ và nam mắc LS [23],[15],[24].