Chương 1 – TỔNG QUAN 1. Tổng quan về chromen 1. Cấu trúc Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran.
Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H-chromen và 4H-chromen (Hình 1. O O O Chroman 2H-Chromen 4H-Chromen Hình 1. Một số khung cấu trúc của Benzopyran 1. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen Sự phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất nhiều các tài liệu.
Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7-dimetoxy-2- methyl-2H-chromen và 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (Hình 1. 2), cả hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh. CH3 CH3 CH3 O O CH3 O O CH3 O O H3C H3C Hình 1. Cấu trúc của 5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen và 5,7- dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen 3 z Trái ngược với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thường và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập.
7-hydroxy-6- methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương.
CH3 CH3 O O O H3C CH3 CH3 HO O H3C CH3 CH3 O O O H3C O Hình 1. 7-hydroxy-6-methoxy-4H- Hình 1. Uvafzlelin chromen Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã được phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều trị ký sinh trùng đường ruột.
Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C (Hình 1. 6) đã được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu. CH3 O CH3 CH3 HO O OH CH3 O O O CH3 OH O O O CH3 O CH3 O H3C O H3C CH3 Hình 1. Erysenegalensenin C 4 z Trong các nghiên cứu gần đây, 4H-chromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2- dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp.
Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy-2,2- dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 1. 7) là một thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali. O N NC OH CH3 O CH3 Hình 1. Cromakalim Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động như là chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.
Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5- dihydropyrano[3,2- c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã được sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen Sau đây tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen. Tất cả các phương pháp này đều đã được sử dụng để tổng hợp ra hàng loạt các dẫn xuất 4H-chromen khác nhau.
OH CHO R2 NC acid/base CN R1 + R2 + CN R1 O NH2 Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bước đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4H-chromen. Al2O3 NC CN CHO CH2Cl2 NC 2 CN + CN 0,5h OH 64% O NH2 Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehyde (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen.
Trong phương pháp này hai liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành phần ngưng tụ tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol malononitril để tạo thành 4H- chromen. X CO 2Et Ac O, H SO X CO 2Et Cl MeCOCH2CO2Et 2 2 4 Na, Et2O COMe 95% X OH OH O CH3 , 84% 6 z Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl cloride tạo thành 4H-chromen.
Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có tính acid để tạo ra 4H- chromen. COAr H N COPh OH Ac2O,AcOH + 2h, 89% OH O O X X Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4H-chromen hiệu suất cao. OH CH 2OH 1700C, 24h + H2C 40% OH OAc O Cộng vòng Diels-Alder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến để tổng hợp 4H-chromen.
Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat, dưới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2-hydroxybenzyl, tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen chỉ với năng suất trung bình. CH 2Br CO 2CH 3 + - Toluen + Ph3P -C H-CO 2CH 3 57-58 0 OCOPh O Ph 6h, 98% Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng. 7 z X X AcOH t0, 1h O 79% O OH 2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid tạo vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on. Phản ứng của aryl magie bromid với coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu.
H3C CH3 N H3C CH3 N n-BuLi ,Et2O + + 58,2% O O Br Đôi khi, 4H-chromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride - đã được sử dụng cho mục đích này. OH CO 2Me PPA CO 2Me MeOH 1h, 1000C HCl N2 atm O O O 72h, 83% O OMe 71% 3-Formyl-2-chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3- methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI.
Các chroman este 8 z được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH3OH để tạo thành 3- methoxycarbonyl-4H-chromen. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4H-chromen 1. Phản ứng với acid formic Sự ngưng tụ giữa 2-amnino-chromen-3-cacbonitril dẫn đến sự hình thành của pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3). O CN CN HCOOH NH + 0 O NH2 t O N O O 1 2 3 1.
Phản ứng với phenylisocyanat Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là pyrimidinthion (4). NH CN Ph PhNCS N pyridin O N S O NH2 H 1 4 1. Phản ứng với anhydrit acetic Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydrit acetic và acid phosphoric trong nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là các dihydrocoumarin (6) Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là oxazinon (7). 9 z O NH 5 O N CH3 O Ac2O/H3PO4 CN Ac2O/pyridin + O t0 t0 CN O NH2 O N CH3 1 7 O CH3 6 1.
Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và thiosemicarbazid tương ứng cho các aminopyrimidin (8). NH2 X CN H2N C NH2 N X=O,S O NH2 nóng chay O N X H 1 8 1. Phản ứng với formamid Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong dimethylformamid (DMF) thu được aminopyrimidin (9). NH2 CN HCONH2 N O NH2 DMF, hoi luu O N 1 9 1.
Phản ứng với cyclohexanon Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10) 10 z NH2 CN cyclohexanon O NH2 O N 1 10 1. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp khi đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12). NH CN CN CS2 / pyridin HS pyridin S hoi luu O NH O N S O NH2 S H 1 11 12 1. Phản ứng với malononitril Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các hợp chất 4-pyridinon (13).
O CH2(CN)2 / CN CN DMF.piperidin O NH2 t0 O N NH2 H 1 13 Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4H-chromen [10, 12, 15, 20]. Tổng quan về chất lỏng ion Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng 100°C. Chất lỏng ion lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914 là ethylamoni nitrat, tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới được quan tâm nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 2001-2002 đã có hơn 500 công trình nghiên cứu về chất lỏng ion được xuất 11 z bản.
Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ bay hơi, độ phân cực cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ cũng như nước. Bên cạnh đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể hòa tan tốt các chất hữu cơ. Ngoài ra khả năng tái sử dụng, không bắt lửa cũng như dẫn truyền điện tử thân thiện với môi trường khiến chùng ngày càng được chú ý. Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ Chất lỏng ion là một dung môi xanh thân thiện môi trường, thích hợp cho nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng cường tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi tái sử dụng.
Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion còn đóng vai trò như một xúc tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trường hợp chất lỏng ion còn cho thấy có thể xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung môi thông thường. Tuy nhiên một số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion được sử dụng trong công nghiệp cũng vẫn còn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn như một số quá trình xảy ra không giải thích được hoặc sự phân hủy không rõ nguyên nhân. Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp - A H R N N + + - N A R R + R - N A H + - N A R3 R2 R1 A = anion [ PF6, N(SO3CF2)2, N(CN)2, BF4, .] R = alkyl, aralkyl Hình 1.
Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp.