CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Giới thiệu về dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Các hợp chất hữu cơ dị vòng, đặc biệt là hợp chất dị vòng nitrogen đóng vai trò vô cùng quan trọng trong sự phát triển của hóa học và được nhiều nhà khoa học chú ý. Do có sự giống nhau với các phân tử tự nhiên và các đặc điểm sinh học được phát hiện, hợp chất dị vòng chứa nitrogen đã được sử dụng rộng rãi, có giá trị trong việc phát triển các sản phẩm hoạt động sinh học và dược phẩm cũng như các lĩnh vực khác [1], [2]. Trong số các cấu trúc dị vòng chứa nitrogen, như pyrrole, pyridine, indole, imidazole, cấu trúc của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được xem như là cấu trúc ưa thích trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học trong lĩnh vực phát triển thuốc.
Các dẫn xuất pyrrolo[1,2- a]quinoxaline thể hiện nhiều tác dụng dược lý đa dạng, đặc biệt là thuốc chống ung thư [3], thuốc chống sốt rét [4] và thuốc kháng vi-rút [5]. Chúng cũng có khả năng hoạt động như chất chống HIV [6], chất ức chế protein kinase CK2 ở người [7]và thụ thể 5-HT3 [8]. Ngoài ra, một số dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã cho thấy ứng dụng đầy hứa hẹn trong các thiết bị điện và quang học do đặc tính huỳnh quang và quang lý tuyệt vời của chúng [9], [10]. Một số các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thể hiện các đặc tính sinh học của chúng được mô tả trong Hình 1.
Các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline có hoạt tính sinh học. 2 Do nhiều ứng dụng tiềm năng, các cấu trúc này đã thu hút sự chú ý đáng kể trong việc phát triển phương pháp và chuyển hóa mới. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu trước đây tập trung vào việc tạo ra pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được thế ở vị trí C4, trong khi các phương pháp chuyển hóa trực tiếp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, một cách đa dạng hóa khung này lại ít được khai thác hơn. Tiếp theo sẽ là phần trình bày tóm tắt một số quy trình đã được công bố để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và các dẫn xuất của nó.
Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Dựa trên ứng dụng rộng rãi và các đặc tính vốn có, nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển để tạo ra các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline trong những năm gần đây. Cho đến nay, việc tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã được thực hiện bằng nhiều cách khác nhau, trong đó phản ứng Pictet-Spengler được coi là phương pháp phổ biến nhất. Phương pháp tổng hợp này liên quan đến việc hình thành các chất trung gian imine từ 1-(2-aminoaryl)pyrrole và aldehyde, tiếp theo là sự đóng vòng nội phân tử và quá trình oxy hóa để tạo thành sản phẩm mong muốn (Hình 1. Do tính tiện ích của nó, nhiều nghiên cứu cho quy trình này đã được công bố, sử dụng các dẫn xuất cacbonyl và 1-(2-nitrophenyl)pyrrole làm chất thay thế aldehyde và aniline cho quá trình, cũng như để đáp ứng hơn nữa các yêu cầu của hóa học xanh.
Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua phản ứng Pictet-Spengler. Trong số các quy trình tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, đồng được sử dụng làm chất thay thế cho các chất xúc tác kim loại quý trong tổng hợp hữu cơ do chi phí rẻ và hiệu quả xúc tác cao. Vào năm 2017, Lade và cộng sự đã báo cáo phản ứng hoạt hóa liên kết C-H của acid arylacetic được xúc tác bằng đồng, cung cấp phương pháp hiệu quả để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ inophenyl pyrrole (Hình 1. Trong quy trình này, CuSO4 được sử dụng làm chất xúc tác và 2,2'-bipyridyl được sử dụng làm 3 phối tử để chuyển hóa các acid arylacetic thành benzaldehyde trong điều kiện oxy (O2).
Để mở rộng phạm vi nghiên cứu, các acid arylacetic khác nhau đã được kiểm tra đầu tiên, cho thấy nhiều loại acid arylacetic phản ứng tốt và tạo ra các pyrrolo[1,2- a]quinoxaline tương ứng với hiệu suất tốt. Hơn nữa, một số acid heteroarylacetic cũng phản ứng thuận lợi, cho hiệu suất từ trung bình đến cao. Ngoài ra, hiệu suất thu được sản phẩm cũng tốt khi sử dụng các dẫn xuất của 1-(2-aminophenyl)pyrrole với các acid arylacetic khác nhau. Dựa trên kết quả, có thể suy luận rằng mật độ điện tử của các nhóm thế có thể ảnh hưởng không đáng kể đến quá trình biến đổi.
Tóm lại, ưu điểm chính của phương pháp này là quy trình hiệu quả, khả năng chấp nhận nhiều nhóm chức năng và nguyên liệu đầu dễ kiếm. Tổng hợp xúc tác đồng của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ 1-(2-aminoaryl)pyrrole và acid arylacetic. Vào năm 2019, Krishna và cộng sự đã thiết lập một phản ứng Pictet-Spengler đơn giản được xúc tác bằng đồng sử dụng Cu(OTf)2 để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline [13]. Phản ứng này bắt đầu bằng sự hình thành các imine từ aminophenyl pyrrole và aldehyde, 4 tiếp theo là sự đóng vòng nội phân tử và quá trình oxy hóa được xúc tác bởi đồng(II) triflat làm chất xúc tác, trong dung môi EtOH (Hình 1.
Cu(OTf)2 cho hiệu suất vượt trội so với các muối đồng khác, đạt hiệu suất cao nhất là 96 % sau 1 giờ ở nhiệt độ phòng. Đáng chú ý, các dẫn xuất dihydro có thể thu được khi giảm nhiệt độ phản ứng xuống 0- 10 oC. Kết quả cho thấy benzaldehyde với các nhóm thế đẩy điện tử hoặc hút điện tử khác nhau ở các vị trí khác nhau đều phù hợp với quy trình này. Một điểm đáng chú ý của quy trình này là các benzaldehyde hydroxyl hóa, aldehyde dị vòng và isopropylidene glyceraldehyde có thể phản ứng trơn tru, tạo ra các sản phẩm tương ứng với hiệu suất tốt.
Hiệu suất thu được cho thấy vị trí và ảnh hưởng của điện tử trên các aldehyde thơm không ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả của quá trình. Tóm lại, phương pháp này mang lại nhiều lợi ích, bao gồm cơ chế phản ứng đơn giản, nguyên liệu đầu dễ dàng tìm kiếm, lượng chất xúc tác tối thiểu, sử dụng được nhiều nhóm thế và tổng hợp ở quy mô gam cho hiệu suất tốt. Tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được xúc tác bằng đồng(II) từ 1-(2- aminophenyl)-pyrrole và aldehyde. 5 Ngoài đồng thì sắt cũng là xúc tác được sử dụng để tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2- a]quinoxaline, theo báo cáo vào năm 2021 của Ahn và cộng sự đã báo cáo một kỹ thuật đơn giản và hiệu quả để sản xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, sử dụng 1-(2-aminophenyl)- pyrrole và methyl aren (Hình 1.
Trong điều kiện oxy hóa không khí ở 120 °C, methyl aren được chuyển trực tiếp thành benzaldehyde bằng di-tert-butyl peroxide (DTBP) với sự hiện diện của chất xúc tác sắt. Nhìn chung, methylarene chứa các nhóm thế đẩy điện tử, chẳng hạn như nhóm methyl, cho hiệu suất cao hơn so với các methyl aren chứa nhóm thế hút điện tử. Điều này được giải thích bởi sự ổn định của nhóm thế đẩy điện tử trên điện tích cation benzyl được tạo ra trong quá trình hoạt hóa carbon benzylic. Ngược lại, các nhóm thế hút điện tử có thể làm giảm phản ứng vòng hóa, dẫn đến các sản phẩm tương ứng với hiệu suất trung bình.
Vị trí của nhóm thế ảnh hưởng đáng kể đến mật độ điện tử của 2-aminophenyl pyrrole, do đó tác động đến toàn bộ quá trình phản ứng. Hơn nữa, phạm vi phản ứng cũng được mở rộng sang 1-(2-aminophenyl) indole, và bị ảnh hưởng đáng kể bởi vị trí của nhóm thế trên phần tử indole. Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy hiệu suất tốt với nhiều nhóm chức khác nhau và cho phép chuyển hóa thêm, mở rộng khả năng ứng dụng cao trong công nghiệp. Tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline bằng xúc tác sắt oxy hóa từ 1-(2- aminophenyl)-pyrrole và methyl arene.
6 Trong vài năm qua, có rất nhiều báo cáo tổng hợp các quy trình thân thiện với môi trường khi không sử dụng xúc tác kim loại để tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Năm 2015, Wang và cộng sự đã phát triển một quy trình xúc tác iodine hiệu quả để tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và benzylamine với sự có mặt của I2 như một chất xúc tác tiết kiệm và hiệu quả (Hình 1. Đặc biệt, o-xylene được chọn làm dung môi và phản ứng diễn ra trong môi trường có oxy. Đáng chú ý, các dẫn xuất benzylamine khác nhau và 1-(2-aminophenyl)pyrrole tạo ra dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tương ứng với hiệu suất rất cao.
Dựa trên kết quả, có thể suy ra rằng phản ứng không phụ thuộc vào bản chất của các nhóm thế. Tóm lại, ưu điểm của phương pháp này bao gồm chất xúc tác chi phí thấp, không độc hại, quy trình hiệu quả và phạm vi ứng dụng lớn. Quá trình tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được xúc tác bởi I2 từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và benzylamine. Sau đó 1 năm, Wang và các cộng sự tiếp tục thiết lập một quy trình khả thi, thân thiện với môi trường và không sử dụng iodine để tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline [16].
Phương pháp tổng hợp này được tiến hành ở nhiệt độ 140 °C, bao gồm quá trình đóng vòng giữa 1-(2-aminoaryl)pyrrole và aldehyde trong môi trường oxy với tư cách là 7 chất oxy hóa duy nhất (Hình 1. Cả aldehyde nhân thơm và aliphatic đều phù hợp với phản ứng này, tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao. Các aldehyde thế para cung cấp sản phẩm quinoxaline mong muốn với hiệu suất cao. Aldehyde aliphatic cho hiệu suất thấp hơn một chút so với các chất vòng thơm tương tự của chúng, trong khi aldehyde dị vòng vẫn phù hợp trong điều kiện phản ứng.
Người ta suy luận rằng ảnh hưởng của các nhóm thế có tác động không đáng kể đến sự biến đổi. Cách tiếp cận này cung cấp một phương pháp đơn giản và thân thiện với môi trường để thu được pyrrolo[1,2-a]quinoxaline trong điều kiện không có xúc tác kim loại. Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ 1-(2-aminoaryl)pyrrole và aldehyde sử dụng O2 làm chất oxy hóa. Vào năm 2019, theo Allan và cộng sự, một cách tiếp cận mới đối với pyrrolo[1,2- a]quinoxaline bằng phản ứng Pictet-Spengler đã được nghĩ ra [17].
Trong điều kiện O2 của không khí và một lượng acid acetic xúc tác, phản ứng tạo ra hiệu suất cao nhất của các hợp chất nhân thơm (83 %) (Hình 1. Việc khám phá phạm vi cơ chất cho thấy rằng việc sử dụng các dẫn xuất của benzaldehyde giàu điện tử đã mang lại các sản phẩm mong muốn với hiệu suất tốt. Về các benzaldehyde mang các nhóm thế hút điện tử, trong khi các benzaldehyde được thế ortho và para tạo ra các sản phẩm tương ứng với hiệu 8 suất tốt, các đồng phân meta tạo ra hỗn hợp không thể tách rời của các sản phẩm mong muốn và các dẫn xuất 4,5-dihydro của chúng. Các cuộc nghiên cứu về aniline chỉ ra rằng vị trí của các nhóm hút điện tử trên các 1-(2-aminophenyl)pyrrole có ảnh hưởng đáng kể đến sự hình thành các sản phẩm mong muốn, điều này được giải thích là do sự liên hợp với cặp điện tử đơn độc trên nguyên tử nitrogen trong pyrrole.