Tổng Hợp và Xác Định Cấu Trúc Phức Kẽm (II) Với Dẫn Xuất Thiosemicarbazone Chứa Quinoline

Luận văn nghiên cứu cấu trúc phức kẽm II với dẫn xuất aminylthiosemicarbazone và hợp phần quinoline, cung cấp thông tin khoa học hữu ích.

• Tác giả: Nguyễn Hoàng Lâm
• Người hướng dẫn: TS. Dương Bá Vũ
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Tp. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp và Xác Định Cấu Trúc Phức Kẽm (II) Với Dẫn Xuất Thiosemicarbazone Chứa Quinoline
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Từ quinoline đến thiosemicarbazone chứa hợp phần quinoline
• 1.1.1. Giới thiệu về quinoline
• 1.1.2. Hoạt tính và ứng dụng
• 1.1.3. Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline
• 1.1.3.1. Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline
• 1.1.4. Giới thiệu về 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde
• 1.1.4.1. Phương pháp tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde
• 1.1.4.2. Phản ứng chuyển hóa 2-chloro-quinoline-3-carbaldehyde
• 1.1.4.2.1. Phản ứng thế
• 1.1.4.2.2. Phản ứng cộng vào nhóm aldehyde
• 1.1.4.2.3. Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde
• 1.1.4.2.4. Phản ứng ngưng tụ
• 1.2. Phức chất của thiosemicarbazone
• 1.2.1. Sự phát triển của hợp chất thiosemicarbazone
• 1.2.2. Hoạt tính sinh học của thiosemicarbazone và phức ion kim loại với thiosemicarbazone
• 1.2.2.1. Hoạt tính kháng u
• 1.2.2.2. Hoạt tính kháng động vật đơn bào
• 1.2.2.3. Các nghiên cứu về phức chất của kẽm với các dẫn xuất của thiosemicarbazone
• 1.2.3. Nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài
• 2. CHƯƠNG II: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nội dung nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Hóa chất và dụng cụ
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde và dẫn xuất 2-quinolone-3-carbaldehyde
• 3.1.1. Tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde
• 3.1.2. Tổng hợp dẫn xuất: 2-quinolone-3-carbaldehyde
• 3.2. Tổng hợp các dẫn xuất N(4)-aminylthiosemicarbazide
• 3.2.1. Tổng hợp N(4)-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazide
• 3.2.2. Tổng hợp N(4)-morpholinylthiosemicarbazide
• 3.3. Tổng hợp một số phối tử của 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde, 2-quinolone-3-carbaldehyde với các dẫn xuất thiosemicarbazide
• 3.3.1. Tổng hợp phối tử 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde-N(4)-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazone (L1)
• 3.3.2. Tổng hợp phối tử 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazone (L2)
• 3.3.3. Tổng hợp phối tử 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-morpholinylthiosemicarbazone (L3)
• 3.4. Tổng hợp một số phức kẽm của 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde và 2-quinolone-3-carbaldehyde với các dẫn xuất N(4)-aminylthiosemicarbazide
• 3.4.1. Tổng hợp phức kẽm với 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde-N(4)-4-methyl piperidinyl thiosemicarbazone [Zn(L1)2](NO3)2
• 3.4.2. Tổng hợp phức kẽm với 2-quinolone-3-carbaldehyde [N(4)-4-methyl piperidinyl thiosemicarbazone] (Zn(L2)2)
• 3.4.3. Tổng hợp phức kẽm với 2-quinolone-3-carbaldehyde-N(4)-morpholinyl thiosemicarbazone (Zn(L3)2)
• 3.5. Thảo luận kết quả nghiên cứu
• 3.5.1. Phân tích kết quả tổng hợp các phối tử L1, L2 và L3
• 3.5.1.1. Phân tích kết quả khối phổ MS các phối tử L1, L2, và L3
• 3.5.1.2. Phân tích kết tủa phổ IR các phối tử L1, L2, và L3
• 3.5.1.3. Phân tích kết tủa phổ UV-Vis các phối tử L1, L2, và L3
• 3.5.1.4. Phân tích kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR các phối tử L1, L2, và L3
• 3.5.1.4.1. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phối tử L1
• 3.5.1.4.2. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phối tử L2
• 3.5.1.4.3. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phối tử L3
• 3.5.1.5. Phân tích kết quả phổ 13C-NMR, HSQC, HMBC, và COSY các phối tử L1, L2, và L3
• 3.5.2. Phân tích kết quả tổng hợp các phức chất [Zn(L1)2](NO3)2, Zn(L2)2 và Zn(L3)2
• 3.5.2.1. Phân tích kết quả tổng hợp phức chất [Zn(L1)2](NO3)2
• 3.5.2.1.1. Phân tích kết quả phổ MS phức [Zn(L1)2](NO3)2
• 3.5.2.1.2. Phân tích kết quả phổ IR phức [Zn(L1)2](NO3)2
• 3.5.2.1.3. Phân tích kết quả phổ UV-Vis phức [Zn(L1)2](NO3)2
• 3.5.2.1.4. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phức [Zn(L1)2](NO3)2
• 3.5.2.1.5. Phân tích kết quả phổ 13C-NMR, HSQC, HMBC, và COSY phức [Zn(L1)2](NO3)2
• 3.5.2.2. Phân tích kết quả tổng hợp phức chất Zn(L2)2
• 3.5.2.2.1. Phân tích kết quả phổ IR phức Zn(L2)2
• 3.5.2.2.2. Phân tích kết quả phổ UV-Vis phức Zn(L2)2
• 3.5.2.2.3. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phức Zn(L2)2
• 3.5.2.2.4. Phân tích kết quả phổ 13C-NMR, HSQC, HMBC, và COSY phức Zn(L2)2
• 3.5.2.3. Phân tích kết quả tổng hợp phức chất Zn(L3)2
• 3.5.2.3.1. Phân tích kết quả phổ IR phức Zn(L3)2
• 3.5.2.3.2. Phân tích kết quả phổ UV-Vis phức Zn(L3)2
• 3.5.2.3.3. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR phức Zn(L3)2
• 3.5.2.3.4. Phân tích kết quả phổ 13C-NMR, HSQC, HMBC, và COSY phức Zn(L3)2
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Phức Kẽm Thiosemicarbazone Quinoline 55 ký tự

Ung thư là một thách thức toàn cầu, thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm liệu pháp hiệu quả. Thiosemicarbazone nổi lên như một hợp chất tiềm năng với hoạt tính sinh học đa dạng, đặc biệt là khả năng kháng khối u. Hoạt tính này được tăng cường khi dẫn xuất thiosemicarbazone tạo phức với các ion kim loại chuyển tiếp như kẽm. Nghiên cứu này tập trung vào tổng hợp các dẫn xuất thiosemicarbazone chứa hợp phần quinoline và phức chất của chúng với kẽm. Các phương pháp phổ được sử dụng để xác định cấu trúc của phối tử và phức chất. Đây là cơ hội để củng cố kiến thức hóa học đã học. Theo tài liệu gốc, các dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học phong phú như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng hen, hạ huyết áp, kháng viêm, và kháng hoạt động mạnh của tiểu cầu [3].

1.1. Giới Thiệu Chi Tiết Về Hợp Chất Quinoline

Quinoline là một hợp chất thơm dị vòng base nitrogen quan trọng, thu hút sự chú ý nhờ hoạt tính đa dạng và ứng dụng rộng rãi. Nguồn quinoline chủ yếu từ dầu mỏ, chế hóa than đá và dầu phiến nham. Các dẫn xuất quinoline có mặt trong các sản phẩm tự nhiên, đặc biệt là nhóm alkaloid. Ví dụ, quinine được cô lập từ vỏ cây cinchona, dùng để trị sốt rét. Các dẫn xuất khác có ứng dụng đa dạng, được chiết tách từ nhiều loại thực vật. Quinoline được chiết thành công lần đầu vào năm 1834 từ nhựa than bởi Friedlieb Ferdinand Runge. Nhựa than là nguồn cung cấp chính cho quinoline thương mại [2].

1.2. Ứng Dụng Quan Trọng Của Dẫn Xuất Quinoline

Các dẫn xuất quinoline được sử dụng rộng rãi trong y học, hóa sinh hữu cơ và công nghiệp hóa học, đặc biệt trong tổng hợp hữu cơ. Chúng có hoạt tính sinh học phong phú như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng hen, hạ huyết áp, kháng viêm và kháng hoạt động mạnh của tiểu cầu. Ngoài ra, chúng còn có khả năng ngăn chặn khuẩn lao và sự suy giảm hệ miễn dịch. Một số hợp chất có hệ vòng quinoline có chức năng đầy hứa hẹn, như pamaquine, chloroquine, tafenoquine, bulaquine và mefloquine là các tác nhân kháng sốt rét, và amondiaquine là kháng sốt rét và kháng viêm [5-7].

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Phức Kẽm Thiosemicarbazone 59 ký tự

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp quinoline hiệu quả, nhưng chúng thường đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt, sử dụng nhiều acid hoặc tác nhân không thân thiện với môi trường. Điều này dẫn đến việc tạo ra nhiều sản phẩm phụ không mong muốn, gây khó khăn cho việc cô lập sản phẩm chính. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh, thân thiện với môi trường là một thách thức quan trọng. Các phương pháp này tập trung vào việc tạo sản phẩm đơn giản, tiêu tốn ít nguyên liệu, giảm thiểu chất thải, giảm tải năng lượng, ít độc hại, sử dụng chất liệu tái chế và xúc tác xanh để cải thiện hiệu suất phản ứng. Theo tài liệu, các phương pháp tổng hợp truyền thống thường tạo ra lượng sản phẩm phụ không mong muốn, gây khó khăn cho việc loại bỏ và cô lập lấy sản phẩm chính.

2.1. Các Phương Pháp Tổng Hợp Quinoline Truyền Thống

Từ những năm 1800, nhiều phương pháp tổng hợp quinoline và dẫn xuất của nó đã được phát triển, như tổng hợp Skraup, Doebner-von Miller, Friedlander, Pfitzinger, Conrad-Limpach và Combes. Mặc dù hiệu quả cao, các phương pháp này yêu cầu điều kiện khắc nghiệt, sử dụng nhiều acid hoặc tác nhân không thân thiện với môi trường. Bên cạnh đó, chúng còn tạo ra nhiều sản phẩm phụ và thời gian phản ứng kéo dài. Lượng sản phẩm phụ không mong muốn xuất hiện, gây khó khăn cho việc loại bỏ và cô lập lấy sản phẩm chính.

2.2. Hướng Đến Phương Pháp Tổng Hợp Xanh

Việc theo đuổi các phương pháp thân thiện với môi trường, hay còn gọi là “phương pháp tổng hợp xanh”, đang được các nhà nghiên cứu hướng đến. Sự tiến đến “phương pháp xanh” nhằm chú trọng vào cách tạo sản phẩm bằng phương phức đơn giản và tiêu tốn ít nguyên liệu, giảm thiểu chất thải, giảm tải năng lượng, ít độc hại, chất liệu có thể sử dụng lại được, cắt ngắn giai đoạn phản ứng và sử dụng xúc tác xanh để cải thiện hiện suất của phản ứng. Một số phương pháp tổng hợp thay thế được sử dụng phổ biến hiện nay bao gồm sử dụng phương tiện phản ứng thay thế, nguồn năng lượng thay thế và xúc tác xanh.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Phức Kẽm Thiosemicarbazone Mới 58 ký tự

Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp các phức kẽm thiosemicarbazone sử dụng các phương pháp mới, hiệu quả và thân thiện với môi trường hơn. Quá trình tổng hợp bao gồm việc điều chế các dẫn xuất thiosemicarbazone chứa hợp phần quinoline, sau đó tạo phức với ion kẽm (II). Các phương pháp phổ như phân tích nhiễu xạ tia X, phân tích quang phổ hồng ngoại, và phân tích khối phổ được sử dụng để xác định cấu trúc và tính chất của các phức chất. Mục tiêu là tạo ra các phức chất có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt là khả năng kháng ung thư. Theo tài liệu, 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde được tổng hợp dựa trên qui trình của Vilsmeier-Haack, từ acetanilide [19-22] và từ acetoacetanilide [19].

3.1. Tổng Hợp 2 chloroquinoline 3 carbaldehyde

2-chloroquinoline-3-carbaldehyde được tổng hợp dựa trên qui trình của Vilsmeier-Haack, từ acetanilide [19-22] và từ acetoacetanilide [19]. Với phạm vi điều kiện phòng thí nghiệm cho phép, chúng tôi lựa chọn phương pháp tổng hợp quinoline Vilsmeier-Haack, bởi quá trình tiến hành ngắn (2 phản ứng), hiệu suất thu hồi cao (89% với tỉ lệ số mol như sau Acetanilide: DMF: POCl 3 =1:3:12). Đồng thời, sản phẩm phụ thu được là H 3 PO 3 , dễ xử lí bằng cách pha loãng, hoặc trung hòa bằng kiềm. Hơn nữa, sản phẩm chính thu được tinh khiết, nhờ quá trình kết tinh lại trong dung môi ethylacetate.

3.2. Chuyển Hóa 2 chloro quinoline 3 carbaldehyde

Vận dụng phản ứng thế và khả năng chuyển hoá thành quinolone mà vẫn giữ được nhóm carbaldehyde, chúng tôi lựa chọn tính chất hóa học này để chuyển hóa hợp chất 2- chloroquinoline-3-carbaldehyde bằng cách thay thế nhóm chlo bởi những nhóm thế khác nhau và chuyển hóa thành quinolone-3-carbaldehyde.[23,24] Dưới đây, là một số qui trình chuyển hóa, thay thế chlo bằng nhóm chức khác. • Qui trình chuyển hóa thành thione, và seleno [23]

IV. Xác Định Cấu Trúc Phức Kẽm Bằng Phương Pháp Phổ 55 ký tự

Việc xác định cấu trúc của các phức kẽm thiosemicarbazone quinoline là rất quan trọng để hiểu rõ tính chất và hoạt tính của chúng. Các phương pháp phổ như phổ hồng ngoại (IR), phổ tử ngoại khả kiến (UV-Vis), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối phổ (MS) được sử dụng để xác định cấu trúc, thành phần và độ tinh khiết của các phức chất. Dữ liệu phổ cung cấp thông tin chi tiết về liên kết hóa học, sự phối trí của phối tử với ion kẽm và cấu trúc không gian của phức chất. Theo tài liệu, các phương pháp phổ được sử dụng để xác định và biện luận các cấu trúc của phối tử và phức chất được tổng hợp.

4.1. Phân Tích Phổ IR Của Phức Kẽm

Phổ IR cung cấp thông tin về các nhóm chức có trong phức chất và sự thay đổi của chúng khi phối tử liên kết với ion kẽm. Các dao động đặc trưng của các nhóm chức như C=O, C=S, N-H và C-N được phân tích để xác định sự phối trí của phối tử với ion kẽm. Sự thay đổi về tần số và cường độ của các dao động này cho biết sự hình thành liên kết giữa phối tử và ion kẽm.

4.2. Phân Tích Phổ NMR Của Phức Kẽm

Phổ NMR cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc phân tử của phức chất. Phổ 1H-NMR và 13C-NMR được sử dụng để xác định vị trí và môi trường hóa học của các nguyên tử hydro và carbon trong phức chất. Các kỹ thuật NMR nâng cao như HSQC, HMBC và COSY được sử dụng để xác định mối tương quan giữa các nguyên tử và xác định cấu trúc không gian của phức chất.

V. Ứng Dụng Tiềm Năng Của Phức Kẽm Thiosemicarbazone 59 ký tự

Các phức kẽm thiosemicarbazone quinoline có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong y học và nông nghiệp. Hoạt tính sinh học của các phức chất này, đặc biệt là khả năng kháng ung thư, đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Ngoài ra, chúng còn có thể được sử dụng làm chất xúc tác trong các phản ứng hóa học và làm chất cảm biến trong các thiết bị phân tích. Nghiên cứu sâu hơn về tính chất và ứng dụng của các phức chất này có thể mở ra những hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc và vật liệu mới. Theo tài liệu, các dẫn xuất quinoline được tìm thấy có ứng dụng trong hóa nông, hay được sử dụng để nghiên cứu về quá trình cơ kim sinh học [3] và hữu cơ sinh học [12].

5.1. Ứng Dụng Trong Y Học

Các phức kẽm thiosemicarbazone có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc kháng ung thư mới. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các phức chất này có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và gây ra quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Cơ chế hoạt động của các phức chất này có thể liên quan đến việc ức chế các enzyme quan trọng trong quá trình phát triển của tế bào ung thư hoặc gây tổn thương DNA.

5.2. Ứng Dụng Trong Nông Nghiệp

Các phức kẽm thiosemicarbazone có thể được sử dụng làm chất bảo vệ thực vật và chất kích thích sinh trưởng. Kẽm là một nguyên tố vi lượng cần thiết cho sự phát triển của cây trồng, và các phức chất này có thể cung cấp kẽm cho cây trồng một cách hiệu quả. Ngoài ra, các phức chất này còn có khả năng kháng nấm và kháng khuẩn, giúp bảo vệ cây trồng khỏi các bệnh tật.

VI. Kết Luận Và Hướng Phát Triển Phức Kẽm 52 ký tự

Nghiên cứu về phức kẽm thiosemicarbazone quinoline đã mở ra những hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc và vật liệu mới. Việc tổng hợp và xác định cấu trúc của các phức chất này là một bước quan trọng để hiểu rõ tính chất và ứng dụng của chúng. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các phức chất để tăng cường hoạt tính sinh học và giảm độc tính. Ngoài ra, cần có thêm các nghiên cứu về cơ chế hoạt động của các phức chất này để phát triển các ứng dụng tiềm năng của chúng. Theo tài liệu, các dẫn xuất quinoline nhiều nhóm thế, như 8-hydroxyquinoline và quinoline-8-thiol được sử dụng để tạo phức với kim loại chuyển tiếp có khả năng phát xạ ánh sáng.

6.1. Tối Ưu Hóa Cấu Trúc Phức Kẽm

Việc tối ưu hóa cấu trúc của các phức kẽm thiosemicarbazone là rất quan trọng để tăng cường hoạt tính sinh học và giảm độc tính. Các yếu tố như loại phối tử, số lượng phối tử, điện tích của phức chất và cấu trúc không gian của phức chất có thể ảnh hưởng đến hoạt tính và độc tính của chúng. Các phương pháp mô phỏng phân tử và thiết kế thuốc có thể được sử dụng để dự đoán và tối ưu hóa cấu trúc của các phức chất.

6.2. Nghiên Cứu Cơ Chế Hoạt Động

Việc nghiên cứu cơ chế hoạt động của các phức kẽm thiosemicarbazone là rất quan trọng để phát triển các ứng dụng tiềm năng của chúng. Các nghiên cứu về cơ chế hoạt động có thể giúp xác định các mục tiêu phân tử mà các phức chất này tác động vào và hiểu rõ cách chúng ảnh hưởng đến các quá trình sinh học. Thông tin này có thể được sử dụng để thiết kế các loại thuốc và vật liệu mới có hoạt tính cao hơn và ít tác dụng phụ hơn.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong bối cảnh y học hiện đại, bệnh ung thư tiếp tục là một trong những thách thức y tế hàng đầu toàn cầu do tỷ lệ mắc bệnh không ngừng gia tăng và sự hạn chế của các liệu pháp điều trị hiện hành về hiệu quả cũng như tác dụng phụ. Nhu cầu tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học chọn lọc cao đối với tế bào ung thư là hướng nghiên cứu được giới khoa học đặc biệt quan tâm. Trong nhóm các hợp chất dị vòng và phối tử hữu cơ, dẫn xuất thiosemicarbazone đã được chứng minh sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng viêm và ức chế sự tăng sinh của các dòng tế bào khối u. Đáng chú ý, hoạt tính sinh học này gia tăng rõ rệt khi thiosemicarbazone tham gia phối trí tạo phức với các ion kim loại chuyển tiếp như đồng, platin và đặc biệt là kẽm (II).

Khóa luận tốt nghiệp cử nhân Sư phạm Hóa học của tác giả Nguyễn Hoàng Lâm (Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh), dưới sự hướng dẫn của TS. Dương Bá Vũ, tập trung nghiên cứu việc phát triển các phối tử thiosemicarbazone thế $N(4)$-aminyl mang hợp phần dị vòng quinoline và phức chất kẽm (II) tương ứng nhằm tạo tiền đề cho các ứng dụng hóa dược tiếp theo.

Nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể qua các nội dung sau:

1. Tổng hợp thành phần tiền chất dị vòng quinoline gồm 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (bằng phản ứng Vilsmeier-Haack) và dẫn xuất thế 2-quinolone-3-carbaldehyde.
2. Tổng hợp hai dẫn xuất thiosemicarbazide thế là $N(4)$-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazide và $N(4)$-morpholinylthiosemicarbazide.
3. Tổng hợp ba phối tử thiosemicarbazone thế $N(4)$-aminyl chứa hợp phần quinoline (ký hiệu là $L_1, L_2, L_3$) thông qua phản ứng ngưng tụ giữa các dẫn xuất quinoline aldehyde và thiosemicarbazide tương ứng.
4. Tổng hợp ba phức chất của kẽm (II) với các phối tử đã tạo thành, gồm $Zn(L_1)_2_2$, $Zn(L_2)_2$ và $Zn(L_3)_2$.
5. Xác định thành phần, cấu trúc và biện luận hóa học chi tiết của các phối tử và phức chất kẽm (II) bằng hệ thống các phương pháp quang phổ hiện đại: phổ hồng ngoại (IR), phổ tử ngoại - khả kiến (UV-Vis), khối phổ (MS/HRMS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều ($^1H\text{-NMR}, ^{13}C\text{-NMR}$, COSY, HSQC, HMBC, NOESY).

Đối tượng nghiên cứu của khóa luận là các hợp chất trung gian (2-chloroquinoline-3-carbaldehyde, 2-quinolone-3-carbaldehyde, hai thiosemicarbazide), ba phối tử thiosemicarbazone ($L_1, L_2, L_3$) và ba phức chất kẽm (II) tương ứng. Phạm vi thực nghiệm thực hiện tại Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh và Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân thuộc Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết của đề tài được xây dựng trên cơ sở hóa học các hợp chất dị vòng quinoline, hóa học phối tử thiosemicarbazone và hóa học phức chất kim loại chuyển tiếp. Quinoline là dị vòng thơm chứa nitrogen có lịch sử phát triển từ năm 1820 (cô lập quinine từ vỏ cây cinchona) và năm 1834 (Friedlieb Ferdinand Runge chiết tách từ nhựa than đá). Các dẫn xuất quinoline đóng vai trò là khung cấu trúc quan trọng trong nhiều dược phẩm kinh điển như chloroquine, pamaquine, mefloquine, amodiaquine. Về mặt tổng hợp hóa học, phản ứng Vilsmeier-Haack giữa acetanilide với hỗn hợp dimethylformamide (DMF) và phosphoryl chloride ($POCl_3$) cho phép tạo khung 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde với hiệu suất cao, làm tiền đề thực hiện các phản ứng thế nucleophile ở vị trí $C_2$ (chuyển hóa thành nhóm thione, seleno hoặc quinolone) và phản ứng ngưng tụ ở nhóm aldehyde vị trí $C_3$.

Về cơ chế tác dụng sinh học, thiosemicarbazone dị vòng tạo phức vòng càng ba càng ($N,N,S$-tridentate) có khả năng thu giữ ion sắt nội bào và ức chế chọn lọc men khử ribonucleotide reductase (RR) thông qua việc dập tắt gốc tự do tyrosyl, dẫn đến ngừng pha tổng hợp DNA và gây ra quá trình chết rụng tế bào (apoptosis). Việc tạo phức với kẽm (II) được lựa chọn vì kẽm là nguyên tố vi lượng thiết yếu, ít gây độc tính tế bào ngoại lai so với đồng hay cadmi, đồng thời phức chất của $Zn(II)$ ($d^{10}$, nghịch từ) sở hữu khả năng phát huỳnh quang nội tại (intrinsic fluorescence) do chuyển dịch mức năng lượng nội phối tử (intra-ligand), cho phép theo dõi sự định vị trong lysosome của tế bào.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và trang thiết bị sử dụng trong khóa luận bao gồm:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ và phức chất: Thực hiện các phản ứng ngưng tụ, phản ứng đun hồi lưu, phản ứng cách thủy ở nhiệt độ kiểm soát ($0-10^\circ\text{C}$ và $80-90^\circ\text{C}$); tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại trong các hệ dung môi thích hợp (ethyl acetate, ethanol, DMF, nước); kiểm tra độ tinh khiết bằng đo khoảng nhiệt độ nóng chảy trên ống mao quản.
• Phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR): Đo trên máy FTIR-8400S Shimadzu tại Trung tâm Phân tích 1, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh nhằm xác định các nhóm chức đặc trưng ($C=O, C=N, N-N, NH_2, NH$).
• Phương pháp phổ tử ngoại - khả kiến (UV-Vis): Khảo sát trong vùng bước sóng $200-700\text{ nm}$ trên thiết bị Perkin-Elmer Lambda 25 UV-Vis Spectrum để xác định các bước chuyển electron $\pi \rightarrow \pi^$ và $n \rightarrow \pi^$.
• Phương pháp khối phổ phân giải cao (HRMS/MS): Đo trên hệ máy FT-ICR-MS Varian 910 tại Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam để xác định khối lượng phân tử chính xác và mảnh ion $[M+H]^+$.
• Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1H\text{-NMR}, ^{13}C\text{-NMR}$, COSY, HSQC, HMBC, NOESY): Thực hiện trên máy Bruker $500\text{ MHz}$ với dung môi dimethyl sulfoxide ($DMSO-d_6$) để quy kết chi tiết vị trí từng nguyên tử hydrogen và carbon trong khung phân tử phối tử và phức chất.

Hóa chất sử dụng bao gồm carbon disulfide ($CS_2, d = 1,26\text{ g/mL}$), 4-methylpiperidine ($d = 0,838\text{ g/mL}$), morpholine, hydrazine hydrate ($N_2H_4\cdot H_2O$), sodium chloroacetate, acetanilide, $POCl_3$, $Zn(NO_3)_2\cdot 6H_2O$, acid acetic băng, acetonitrile, ethanol, DMF và các dung môi tinh khiết phân tích.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các tư liệu khoa học về nguồn gốc, hoạt tính dược lý và các con đường tổng hợp dị vòng quinoline, từ các phương pháp cổ điển (Combes, Skraup, Doebner-von Miller, Friedlander) đến các hướng tiếp cận tổng hợp xanh sử dụng vi sóng, xúc tác acid rắn Montmorillonite K-10 hay dị đa acid $K_5CoW_{12}O_{40}\cdot 3H_2O$. Tác giả phân tích chi tiết khả năng phản ứng của hợp chất trung tâm 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde qua 4 nhóm phản ứng: phản ứng thế nguyên tử chlorine, phản ứng cộng vào nhóm carbonyl, phản ứng oxy hóa bằng thuốc thử Tollens và phản ứng ngưng tụ tạo imine.

Phần tiếp theo của chương tổng quan lịch sử nghiên cứu thiosemicarbazone từ các công trình kháng lao, trị bệnh phong thập niên 1950, thuốc methisazone (Marboran) trị đậu mùa thập niên 1960, đến hợp chất Triapine trong thử nghiệm lâm sàng kháng ung thư. Tác giả trình bày các nghiên cứu về phức chất kẽm (II) với thiosemicarbazone có khả năng ức chế tăng sinh tế bào ung thư phổi A549 ($IC_{50} = 4,8\ \mu\text{M}$ so với phối tử tự do $14,1\ \mu\text{M}$), ung thư vú MCF-7, ung thư bàng quang T24 và khả năng định vị nội bào trên lysosome của dòng tế bào kháng đa thuốc KB-V1, KB-31 và ung thư đại tràng SW480.

Chương II: Nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương II mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm gồm ba nội dung nghiên cứu chính: tổng hợp dẫn xuất quinoline aldehyde và thiosemicarbazide thế; tổng hợp phối tử thiosemicarbazone thế $N(4)$-aminyl và phức kẽm (II); phân tích thành phần cấu trúc của các chất tạo thành. Chương này liệt kê cụ thể các thông số kỹ thuật của hệ thống thiết bị đo quang phổ tại Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh và Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, kèm theo danh mục hóa chất, dung môi và dụng cụ thí nghiệm được chuẩn hóa.

Chương 3: Thực nghiệm và thảo luận

Chương 3 trình bày các thông số thực nghiệm tổng hợp, dữ liệu tính chất vật lý và biện luận quang phổ của toàn bộ các hợp chất trung gian, phối tử và phức chất.

Tên hợp chất	Công thức phân tử	Dạng tồn tại / Màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$)	Hiệu suất tổng hợp (%)
2-chloroquinoline-3-carbaldehyde	$C_{10}H_6NOCl$	Tinh thể hình kim, vàng nhạt	$148 - 150$	$85,00$
2-quinolone-3-carbaldehyde	$C_{10}H_7NO_2$	Dạng bột, vàng nhạt	$287 - 289$	$80,00$
$N(4)$-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazide	$C_7H_{15}N_3S$	Dạng tinh thể hình kim, trắng	$120 - 128$	$55,30$
$N(4)$-morpholinylthiosemicarbazide	$C_5H_{11}N_3OS$	Dạng vẩy cá, trắng	$166 - 185$	$60,00$
Phối tử $L_1$	$C_{17}H_{19}N_4SCl$	Tinh thể hình kim, vàng óng	$204 - 207$	$52,00$
Phối tử $L_2$	$C_{17}H_{20}ON_4S$	Tinh thể hình kim, màu cam	$240 - 244$	—
Phối tử $L_3$	$C_{15}H_{16}O_2N_4S$	Dạng bột, màu cam	$249 - 251$	—
Phức $Zn(L_1)_2_2$	—	Chất rắn kết tủa, màu vàng	—	—
Phức $Zn(L_2)_2$	—	Chất rắn kết tủa, vàng tươi	—	—
Phức $Zn(L_3)_2$	—	Chất rắn kết tủa, vàng tươi	—	—

Biện luận quang phổ xác định cấu trúc:

• Khối phổ (MS): Khối phổ của phối tử $L_1$ cho peak ion phân tử $[M+H]^+$ với cường độ $100%$ tại $m/z = 347$, tương ứng với khối lượng phân tử $M = 346\text{ u}$, phù hợp công thức $C_{17}H_{19}N_4SCl$. Phối tử $L_2$ ghi nhận peak $[M+H]^+$ tại $m/z = 329$ ($M = 328\text{ u}$, $C_{17}H_{20}ON_4S$) và $L_3$ có $[M+H]^+$ tại $m/z = 316$ ($M = 316\text{ u}$, $C_{15}H_{16}O_2N_4S$).
• Phổ hồng ngoại (IR): Trên phổ IR của cả ba phối tử $L_1, L_2, L_3$, dải hấp thụ rộng của nhóm $NH_2$ trong vùng $3100 - 3500\text{ cm}^{-1}$ của các thiosemicarbazide ban đầu hoàn toàn biến mất, chứng minh phản ứng ngưng tụ tạo liên kết imine ($C=N$) đã diễn ra hoàn toàn. Tín hiệu dao động hóa trị $C=O$ aldehyde của 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde ở $1689\text{ cm}^{-1}$ biến mất trên phổ $L_1$. Đối với $L_2$ và $L_3$, dao động $C=O$ của nhóm amide trên dị vòng quinolone chuyển dịch về $1651\text{ cm}^{-1}$ với mũi nhọn sắc nét (so với dải chập $1681\text{ cm}^{-1}$ ở hợp chất 2-quinolone-3-carbaldehyde ban đầu).
• Phổ tử ngoại - khả kiến (UV-Vis):

Phối tử	Bước chuyển $\pi \rightarrow \pi^*$ ($\lambda_{\text{max}}$, nm)	Bước chuyển $n \rightarrow \pi^*$ ($\lambda_{\text{max}}$, nm)	Vai phổ nhóm amide (nm)
$L_1$	$227,00;\ 285,00$	$335,00$	Không xuất hiện
$L_2$	$210,20;\ 237,80$	$381,00$	$450,00 - 470,00$
$L_3$	$211,00;\ 237,60$	$381,00$	$450,00 - 470,00$

• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1H\text{-NMR}, ^{13}C\text{-NMR}$, 2D-NMR): Phổ $^1H\text{-NMR}$ của các phối tử được phân chia rõ thành 3 vùng tín hiệu:
  • Vùng 1 (proton liên kết carbon $sp^3$): Các tín hiệu của nhóm methyl (ở $L_1, L_2$) và các proton $H_{ax}, H_{eq}$ trên vòng bão hòa piperidine hoặc morpholine.
  • Vùng 2 (proton liên kết carbon $sp^2$): Các tín hiệu cộng hưởng của proton khung thơm quinoline và proton azomethine ($-\text{CH}=\text{N}-$), bao gồm 2 mũi đơn (singlet của $H_2, H_3$), 2 mũi đôi (doublet của $H_4, H_7$) và 2 mũi ba (triplet của $H_5, H_6$).
  • Vùng 3 (proton linh động liên kết heteroatom): Tín hiệu mũi đơn dịch chuyển xa về phía trường thấp của proton hydrazine $N(2)-H$ ($H_1$) ở cả ba phối tử, cùng proton amide $N(1)-H$ ($H_8$) trên khung quinolone đối với $L_2$ và $L_3$.
• Khảo sát phức chất kẽm (II): Phổ khối, IR, UV-Vis và NMR của các phức chất $Zn(L_1)_2_2$, $Zn(L_2)_2$ và $Zn(L_3)_2$ ghi nhận sự chuyển dịch hóa học và biến đổi dải hấp thụ đặc trưng của nhóm azomethine ($C=N$) và thione/thiol ($C=S / C-S^-$), khẳng định sự tham gia phối trí của phối tử với ion trung tâm $Zn(II)$.

Chương 4: Kết luận và đề xuất

Tác giả tổng kết toàn bộ các kết quả đạt được về quy trình tổng hợp, hiệu suất và cấu trúc của 2 tiền chất aldehyde, 2 thiosemicarbazide, 3 phối tử mới và 3 phức chất kẽm (II). Đồng thời, tác giả đưa ra các đề xuất nhằm tiếp tục thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro (kháng tế bào ung thư, kháng khuẩn) và nghiên cứu cấu trúc tinh thể đơn tinh thể bằng nhiễu xạ tia X (SC-XRD) cho các phức chất này.

---

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã hoàn thành đầy đủ các mục tiêu đề ra với các kết quả thực nghiệm cụ thể:

1. Xây dựng và tối ưu hóa thành công quy trình điều chế 2 dẫn xuất quinoline aldehyde: tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde với hiệu suất $85,00%$ ($8,14\text{ g}$, nhiệt độ nóng chảy $148 - 150^\circ\text{C}$) và chuyển hóa thủy phân chọn lọc thành 2-quinolone-3-carbaldehyde với hiệu suất $80,00%$ ($0,72\text{ g}$, nhiệt độ nóng chảy $287 - 289^\circ\text{C}$).
2. Tổng hợp thành công 2 dẫn xuất thiosemicarbazide thế bão hòa qua quy trình 2 giai đoạn: $N(4)$-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazide (hiệu suất tổng hợp $55,30%$, nhiệt độ nóng chảy $120 - 128^\circ\text{C}$) và $N(4)$-morpholinylthiosemicarbazide (hiệu suất tổng hợp $60,00%$, nhiệt độ nóng chảy $166 - 185^\circ\text{C}$).
3. Tổng hợp thành công 3 phối tử thiosemicarbazone mới mang hợp phần quinoline:
   • $L_1$ (2-chloroquinoline-3-carbaldehyde-$N(4)$-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazone): hiệu suất $52,00%$, $t_{\text{nc}} = 204 - 207^\circ\text{C}$, $M = 346\text{ u}$.
   • $L_2$ (2-quinolone-3-carbaldehyde-$N(4)$-(4-methylpiperidinyl)thiosemicarbazone): $t_{\text{nc}} = 240 - 244^\circ\text{C}$, $M = 328\text{ u}$.
   • $L_3$ (2-quinolone-3-carbaldehyde-$N(4)$-morpholinylthiosemicarbazone): $t_{\text{nc}} = 249 - 251^\circ\text{C}$, $M = 316\text{ u}$.
4. Tổng hợp thành công 3 phức chất của $Zn(II)$ tương ứng: $Zn(L_1)_2_2$ (trong môi trường DMF), $Zn(L_2)_2$ và $Zn(L_3)_2$ (trong môi trường methanol có mặt $NaOH$).
5. Làm sáng tỏ cấu trúc hóa học và quy kết tín hiệu của toàn bộ các phối tử và phức chất thông qua việc kết hợp đồng bộ các phương pháp MS, IR, UV-Vis, phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1H\text{-NMR}, ^{13}C\text{-NMR}$ và các kỹ thuật tương quan 2D ($^1H-^1H\text{ COSY}, ^1H-^{13}C\text{ HSQC}, ^1H-^{13}C\text{ HMBC}$).

Đóng góp khoa học của đề tài thể hiện ở việc phát triển một chuỗi phản ứng tổng hợp hữu cơ - vô cơ nhiều giai đoạn có tính lặp lại cao, tạo ra các phối tử lai hóa mới giữa hệ dị vòng quinoline và khung thiosemicarbazone thế aminyl bão hòa, mở rộng dữ liệu phổ cấu trúc cho lớp phức chất kẽm (II) định hướng ứng dụng trong hóa dược.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận có một số giới hạn thực nghiệm do khuôn khổ đề tài tốt nghiệp đại học:

• Đề tài tập trung chủ yếu vào khâu tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ nghiệm trong dung dịch; chưa thực hiện nuôi đơn tinh thể để giải cấu trúc không gian ba chiều bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD).
• Chưa tiến hành khảo sát thực nghiệm hoạt tính sinh học trực tiếp ($IC_{50}$) trên các dòng tế bào ung thư hoặc vi sinh vật kiểm định đối với 3 phối tử và 3 phức chất kẽm (II) vừa tổng hợp.

Hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm việc tối ưu hóa điều kiện nuôi tinh thể để phân tích tinh thể học tia X nhằm xác định chính xác số phối trí và hình học cầu phối trí quanh ion $Zn(II)$, đồng thời tiến hành các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính kháng u và khảo sát khả năng phát huỳnh quang định vị nội bào trên các dòng tế bào ung thư.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo chuyên khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu viên thuộc các ngành Sư phạm Hóa học, Hóa học (chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa vô cơ, Hóa dược và Hóa phức chất).

Các nội dung có giá trị tham khảo cao gồm:

• Quy trình thực nghiệm chi tiết về phản ứng Vilsmeier-Haack tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde từ acetanilide và phản ứng thủy phân chọn lọc tạo 2-quinolone-3-carbaldehyde.
• Phương pháp điều chế dithiocarbamate và chuyển hóa thành thiosemicarbazide thế dị vòng bão hòa (morpholine, methylpiperidine).
• Phương pháp luận biện luận phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2D (COSY, HSQC, HMBC) để quy kết chính xác từng tín hiệu proton và carbon trên các phân tử hữu cơ phức tạp chứa dị vòng liên hợp.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp Vilsmeier-Haack được áp dụng để tổng hợp hợp chất nào trong khóa luận và hiệu suất đạt bao nhiêu?
Phương pháp Vilsmeier-Haack được sử dụng để tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde từ phản ứng giữa acetanilide, DMF khan và $POCl_3$ (tỷ lệ mol $1:3:12$) ở nhiệt độ $80 - 90^\circ\text{C}$ trong 16 giờ. Sản phẩm sau khi kết tinh lại trong ethyl acetate thu được $8,14\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng nhạt, đạt hiệu suất $85,00%$ với nhiệt độ nóng chảy $148 - 150^\circ\text{C}$.

2. Làm thế nào để nhận biết phản ứng ngưng tụ tạo phối tử thiosemicarbazone ($L_1, L_2, L_3$) đã diễn ra thành công qua phổ hồng ngoại (IR)?
Trên phổ IR của các phối tử, tín hiệu hấp thụ đặc trưng của nhóm $NH_2$ trong khoảng $3100 - 3500\text{ cm}^{-1}$ của các thiosemicarbazide ban đầu hoàn toàn biến mất. Đồng thời, tín hiệu dao động hóa trị $C=O$ aldehyde ($1689\text{ cm}^{-1}$ ở 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde) không còn xuất hiện trên phổ $L_1$, và dao động $C=O$ amide ở $L_2, L_3$ xuất hiện rõ nét ở tần số $1651\text{ cm}^{-1}$.

3. Khối lượng phân tử và mảnh ion của ba phối tử $L_1, L_2, L_3$ được xác định trên khối phổ (MS) như thế nào?
Kết quả phân tích khối phổ ghi nhận: phối tử $L_1$ ($C_{17}H_{19}N_4SCl$) có peak ion cơ bản $[M+H]^+$ tại $m/z = 347$ (khối lượng phân tử $M = 346\text{ u}$); phối tử $L_2$ ($C_{17}H_{20}ON_4S$) có peak $[M+H]^+$ tại $m/z = 329$ ($M = 328\text{ u}$); và phối tử $L_3$ ($C_{15}H_{16}O_2N_4S$) có peak $[M+H]^+$ tại $m/z = 316$ ($M = 316\text{ u}$).

4. Điều kiện phản ứng tổng hợp phức chất kẽm (II) giữa $Zn(L_1)_2_2$ và hai phức chất $Zn(L_2)_2, Zn(L_3)_2$ có điểm gì khác biệt?
Phức $Zn(L_1)_2_2$ được tổng hợp bằng cách cho phối tử $L_1$ phản ứng trực tiếp với $Zn(NO_3)_2\cdot 6H_2O$ trong dung môi DMF khô ở dạng phối tử trung hòa. Ngược lại, hai phức $Zn(L_2)_2$ và $Zn(L_3)_2$ được tổng hợp trong dung môi methanol có bổ sung $NaOH$ nhằm deproton hóa phối tử tạo dạng anion trước khi cho phản ứng với muối kẽm (II).

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Hoàng Lâm đã thực hiện thành công chuỗi quy trình thực nghiệm từ tổng hợp các hợp phần quinoline aldehyde, dẫn xuất thiosemicarbazide thế đến 3 phối tử thiosemicarbazone ($L_1, L_2, L_3$) và 3 phức chất kẽm (II) tương ứng. Cấu trúc hóa học của các sản phẩm được chứng minh sáng tỏ và nhất quán thông qua hệ thống phân tích phổ nghiệm đa dạng gồm MS, IR, UV-Vis và các kỹ thuật NMR một chiều, hai chiều. Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực nghiệm có độ tin cậy cao, đóng góp cơ sở khoa học quan trọng cho hướng phát triển phức chất kẽm (II) định hướng hoạt tính sinh học trong hóa dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Từ quinoline đến thiosemicarbazone chứa hợp phần quinoline 1.1 Giới thiệu về quinoline Quinoline là một trong những hợp chất thơm dị vòng base nitrogen quan trọng. Quinoline, gần đây thu hút được sự chú ý của các nhà khoa học bởi hoạt tính đa dạng và có nhiều ứng dụng rộng rãi. N Hình 1: Hợp chất quinoline Nguồn chủ yếu chứa quinoline gồm có dầu mỏ, chế hóa than đá, và dầu phiến nham- một dạng dầu được chiết tách từ một loại đá trầm tích có tên là đá phiến nham.

Các dẫn xuất của quinoline có mặt trong các sản phẩm tự nhiên, đặc biệt là nhóm alkaloid. Năm 1820, quinine (1) được cô lập từ vỏ cây cinchona (cây canh ki na) – loại cây mà trước đây người ta dùng vỏ của nó để trị sốt rét. Những dẫn xuất khác của quinoline (2-5) có những ứng dụng đa dạng được chiết tách từ những loại thực vật khác [1]. H HO N OMe O N N 1 2 OMe R 3 R=H 4 R=OMe N N O 5 Hình 2: Các dẫn xuất của quinoline được cô lập từ các sản phẩm của tự nhiên SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 10 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ Quinoline được chiết thành công đầu tiên vào năm 1834 từ nhựa than bởi Friedlieb Ferdinand Runge.

Nhựa than là nguồn cung cấp chính cho quinoline thương mại [2] 1.2 Hoạt tính và ứng dụng Các dẫn xuất quinoline nhìn chung, được sử dụng phổ biến trong lĩnh vực y học, hóa sinh hữu cơ, và công nghiệp hóa học, đặc biệt trong rãi trong lĩnh vực tổng hợp hóa hữu cơ. Các dẫn xuất quinoline được tìm thấy có những hoạt tính sinh học phong phú như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng hen, hạ huyết áp, kháng viên, và kháng hoạt động mạnh của tiểu cầu [3]. Ngoài ra, chúng còn có ngăn chặn khuẩn lao và sự suy giảm hệ miễn dịch [4]. Có một vài hợp chất với hệ vòng quinoline có chức năng đầy hứa hẹn, như pamaquine (6), chloroquine (7), tafenoquine (8), bulaquine (9), và mefloquine (10) là các tác nhân kháng sốt rét, và amondiaquine (11) là kháng sốt rét và kháng viêm [5-7].

O Cl N N HN HN N N 6 7 O O O N N H N N NH2 O N H CF3 9 8 OH N HO N HN H N CF3 Cl N 11 CF3 10 Hình 3: Một vài hợp chất hứa hẹn với hệ vòng quinoline. SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 11 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ Các dẫn xuất 2-arylquinoline (12a) và (12b) chỉ rõ sự chọn lọc khi liên kết với 𝛃𝛃 thụ cảm estrogen (ER 𝛃𝛃 ), đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển, duy trì và chức năng của hệ sinh sản của động vật có vú, kể cả những tế bào vô tính [8]. Các dẫn xuất quinoline nhiều nhóm thế, như 8-hydroxyquinoline và quinoline-8-thiol được sử dụng để tạo phức với kim loại chuyển tiếp có khả năng phát xạ ánh sáng. R N HN HO N HO N OH 13 12a: R= -CH=CH2 12b: R= NH2 Br N S H N N COOH H 15 16 14 Hình 4: Một vài dẫn xuất quinoline quan trọng Nhiều dẫn xuất của quinoline được tìm thấy có ứng dụng trong hóa nông, hay được sử dụng để nghiên cứu về quá trình cơ kim sinh học [3] và hữu cơ sinh học [12].

Chúng được sử dụng nhiều trong việc sản xuất phẩm nhuộm, màu thực phẩm, chỉ thị pH và các chất hữu cơ khác. Thêm vào đó, các dẫn xuất này, còn được dùng với vai trò là phối tử cho SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 12 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ quá trình điều chế phức lân quang OLED [13] và với hợp chất cao phân tử liên hợp – được sử dụng nhưng cảm biến hóa học của ion fluoride và ion kim loại [14,15]. Được chú ý bởi những ứng dụng quan trọng và đa dạng, các dẫn xuất của quinoline thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu tiến hành khám phá và phát triển các phương pháp tổng hợp chúng.3 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline 1.1 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline Từ những năm 1800, nhiều phương pháp tổng tợp quinoline và dẫn xuất của nó được thực hiện, và được đặt theo tên của các nhà phát minh như tổng hợp Skraup, Doebner-von Miller, Friedlander, Pfitzinger, Conrad-Limpach, và Combes [1]. R O O H2SO4 R R t0 NH2 N R Hình 5: Tổng hợp quinoline Combes.

Mặc dù, các phương pháp này có hiệu quả cao, nhưng việc thực hiện yêu cầu được tiến hành với nhiều loại acid, hay những tác nhân không thân thiện với môi trường; bên cạnh đó, còn tạo và nhiều sản phẩm và thời gian thực hiện phản ứng rất lâu [12]. Hơn nữa, lượng sản phẩm phụ không mong muốn xuất hiện, gây khó khăn cho việc loại bỏ và cô lập lấy sản phẩm chính. Vì vậy, việc theo đuổi những phương pháp thân thiện với môi trường đang được những nhà nghiên cứu hướng đến, được gọi là “phương pháp tổng hợp xanh”. Sự tiến đến “phương pháp xanh” nhằm chú trọng vào cách tạo sản phẩm bằng phương phức đơn giản và tiêu tốn ít nguyên liệu, giảm thiểu chất thải, giảm tải năng lượng, ít độc hại, chất liệu có thể sử dụng lại được, cắt ngắn giai đoạn phản ứng và sử dụng xúc tác xanh để cải thiện hiện suất của phản ứng.

Dưới đây, là một số phương pháp tổng hợp thay thế được sử dụng phổ biến hiện nay: SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 13 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ − Phương tiện phản ứng thay thế cho tổng hợp, dùng lỏng siêu tới hạn, lỏng ion, nước, polyethyleneglycol. − Nguồn năng lượng thay thế hư vi sóng, sóng siêu âm, và ánh sáng mặt trời/UV. − Xúc tác làm từ đất sét hoặc những xúc tác xanh khác mà có thể được tái chế và tái sử dụng. Dưới đây, là một vài qui trình tổng hợp xanh đã được nghiên cứu: • Qui trình của Safari và các cộng sự [16].

NH2 R2 O R R1 HCl(aq) Al2O3 H MW, 7 min R2 N R1 R Hình 6: Phương pháp tổng hợp quinoline của Safari và các cộng sự. • Qui trình của Anvar và các đồng nghiệp [17], kết hợp xúc tác posstasium dodecatungstocobaltate trihydrate (K 5 CoW 12 O 40. NH2 CHO K5CoW12O403H2O R R R1 N R1 Hình 7: Phương pháp tổng hợp quinoline của Anvar và các đồng nghiệp. • Qui trình của Reddy và các cộng sự sử dụng montmorillonite K-10 ( Mont K-10) – một dạng acid Lewis [18] trong mội trường không khí.

NH2 CO2Et RCHO MeO CO2Et Mont K-10 H2O, 90oC OMe EtO OEt MeO N R OMe Hình 8: Phương pháp tổng hợp quinoline của Reddy và các cộng sự. SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 14 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ 1.2 Giới thiệu về 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde Khoảng 20 năm trở lại đây, 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde và các dẫn xuất của nó thu hút được sự chú ý của cộng đồng nghiên cứu khoa học bởi hoạt tính sinh học và đặc tính trị liệu của chúng. Do đó, việc khai thác khía cạnh này đang được đẩy mạnh, nhằm tạo ra được hợp chất có những đặc tính tối ưu nhất về mặt sinh học và y học. Từ đó, có thể cho ra đời, những sản phẩm thuốc có khả năng chữa trị cao như kháng viêm, kháng khuẩn, kháng virus,v…v…[3].

a) Phương pháp tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde được tổng hợp dựa trên qui trình của Vilsmeier-Haack, từ acetanilide [19-22] và từ acetoacetanilide [19]. CHO DMF-POCl3 80-90oC R NH2 NHCOCH3 N Cl R R Hình 9: Qui trình tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde. Với phạm vi điều kiện phòng thí nghiệm cho phép, chúng tôi lựa chọn phương pháp tổng hợp quinoline Vilsmeier-Haack, bởi quá trình tiến hành ngắn (2 phản ứng), hiệu suất thu hồi cao (89% với tỉ lệ số mol như sau Acetanilide: DMF: POCl 3 =1:3:12). Đồng thời, sản phẩm phụ thu được là H 3 PO 3 , dễ xử lí bằng cách pha loãng, hoặc trung hòa bằng kiềm.

Hơn nữa, sản phẩm chính thu được tinh khiết, nhờ quá trình kết tinh lại trong dung môi ethylacetate. b) Phản ứng chuyển hóa 2-chloro-quinoline-3-carbaldehyde b1) Phản ứng thế Dưới đây, là một số qui trình chuyển hóa, thay thế chlo bằng nhóm chức khác. • Qui trình chuyển hóa thành thione, và seleno [23] SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 15 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ CHO CHO NR NaXH H2NR N Cl N X N X R R R H H X:S,Se; R=CH2Ph;CHMe2,4-MeC6H4 Hình 10: Qui trình chuyển hóa thành thione, seleno, và base Schiff. • Qui trình chuyển hóa thành quinolone [24] CHO CHO COOH HCl CH2(COOH)2 N Cl Pyr,Pip,EtOH N O N O R R H R H R: 6-OMe,7-OMe,7-Cl,8-Me PPA N O O R Hình 11: Qui trình chuyển hóa thành quinolone.

Vận dụng phản ứng thế và khả năng chuyển hoá thành quinolone mà vẫn giữ được nhóm carbaldehyde, chúng tôi lựa chọn tính chất hóa học này để chuyển hóa hợp chất 2- chloroquinoline-3-carbaldehyde bằng cách thay thế nhóm chlo bởi những nhóm thế khác nhau và chuyển hóa thành quinolone-3-carbaldehyde.[23,24] b2) Phản ứng cộng vào nhóm aldehyde • Phản ứng cộng với 2-mercaptobenzimidazole [25] OH H CHO N HS N N N Cl N S N Hình 12: Phản ứng cộng với với 2-mercaptobenzimidazole. • Phản ứng cộng với 1,2,4-triazole-5-thiol [26] SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 16 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ OH CHO N N HN N R2 R N N N Cl HS N S R1 R1=H,6-,7-,8-Me,6-,7-,8-OMe,7-,8-Cl;R2=H,Me,Et Hình 13: Phản ứng cộng với 1,2,4-triazole-5-thiol. b3) Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde • Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde bằng thuốc thử Tollens [27]. H 2N R2 R1 CHO R1 COOH AgNO3/EtOH H 2N R2 R2=H,Cl N Cl N Cl O xylene H 2N R1 NH R2 H 2N N N R1=H,Me,OMe H R2 HN R1 N N Cl Hình 14: Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde.

b4) Phản ứng ngưng tụ • Phản ứng ngưng tụ tạo thành imine [28] CHO H N H N N R2NHCSNHNH2 R2 S N Cl N Cl R1 R1 O Br R3 R2 N N NH2 N N R3 S N Cl N Cl R1 R1 MeC6H4, cyclohexyl,allyl,Bu,PhCH2,ClC6H4,Ph; R3=Ph,4-C6H4Me,4-C6H4Br Hình 15: Phản ứng ngưng tụ. SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 17 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ Như đã trình bày ở mục (a), chúng tôi lựa chọn những phản ứng mà vẫn giữ nguyên được nhóm chức aldehyde của hợp chất 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde nhằm vận dụng khả năng tham gia phản ứng ngưng tụ với với thiosemicarbazide tạo thành các dẫn xuất của thiosemicarbazone, với hi vọng rằng sự kết hợp với nhóm chức có chứa dẫn xuất của 2- chloroquinoline-3-carbaldehyde (có hệ thống dị vòng thơm) sẽ góp phần làm tăng hoạt tính sinh học của đối tượng mà chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp [38].2 Phức chất của thiosemicarbazone 1.1 Sự phát triển của hợp chất thiosemicarbazone Thiosemicarbazone (Hình 16a) là những hợp chất được nghiên cứu trong một khoảng thời gian khá lâu về những đặc tính sinh học của chúng.