CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Từ quinoline đến thiosemicarbazone chứa hợp phần quinoline 1.1 Giới thiệu về quinoline Quinoline là một trong những hợp chất thơm dị vòng base nitrogen quan trọng. Quinoline, gần đây thu hút được sự chú ý của các nhà khoa học bởi hoạt tính đa dạng và có nhiều ứng dụng rộng rãi. N Hình 1: Hợp chất quinoline Nguồn chủ yếu chứa quinoline gồm có dầu mỏ, chế hóa than đá, và dầu phiến nham- một dạng dầu được chiết tách từ một loại đá trầm tích có tên là đá phiến nham.
Các dẫn xuất của quinoline có mặt trong các sản phẩm tự nhiên, đặc biệt là nhóm alkaloid. Năm 1820, quinine (1) được cô lập từ vỏ cây cinchona (cây canh ki na) – loại cây mà trước đây người ta dùng vỏ của nó để trị sốt rét. Những dẫn xuất khác của quinoline (2-5) có những ứng dụng đa dạng được chiết tách từ những loại thực vật khác [1]. H HO N OMe O N N 1 2 OMe R 3 R=H 4 R=OMe N N O 5 Hình 2: Các dẫn xuất của quinoline được cô lập từ các sản phẩm của tự nhiên SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 10 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ Quinoline được chiết thành công đầu tiên vào năm 1834 từ nhựa than bởi Friedlieb Ferdinand Runge.
Nhựa than là nguồn cung cấp chính cho quinoline thương mại [2] 1.2 Hoạt tính và ứng dụng Các dẫn xuất quinoline nhìn chung, được sử dụng phổ biến trong lĩnh vực y học, hóa sinh hữu cơ, và công nghiệp hóa học, đặc biệt trong rãi trong lĩnh vực tổng hợp hóa hữu cơ. Các dẫn xuất quinoline được tìm thấy có những hoạt tính sinh học phong phú như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng hen, hạ huyết áp, kháng viên, và kháng hoạt động mạnh của tiểu cầu [3]. Ngoài ra, chúng còn có ngăn chặn khuẩn lao và sự suy giảm hệ miễn dịch [4]. Có một vài hợp chất với hệ vòng quinoline có chức năng đầy hứa hẹn, như pamaquine (6), chloroquine (7), tafenoquine (8), bulaquine (9), và mefloquine (10) là các tác nhân kháng sốt rét, và amondiaquine (11) là kháng sốt rét và kháng viêm [5-7].
O Cl N N HN HN N N 6 7 O O O N N H N N NH2 O N H CF3 9 8 OH N HO N HN H N CF3 Cl N 11 CF3 10 Hình 3: Một vài hợp chất hứa hẹn với hệ vòng quinoline. SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 11 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ Các dẫn xuất 2-arylquinoline (12a) và (12b) chỉ rõ sự chọn lọc khi liên kết với 𝛃𝛃 thụ cảm estrogen (ER 𝛃𝛃 ), đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển, duy trì và chức năng của hệ sinh sản của động vật có vú, kể cả những tế bào vô tính [8]. Các dẫn xuất quinoline nhiều nhóm thế, như 8-hydroxyquinoline và quinoline-8-thiol được sử dụng để tạo phức với kim loại chuyển tiếp có khả năng phát xạ ánh sáng. R N HN HO N HO N OH 13 12a: R= -CH=CH2 12b: R= NH2 Br N S H N N COOH H 15 16 14 Hình 4: Một vài dẫn xuất quinoline quan trọng Nhiều dẫn xuất của quinoline được tìm thấy có ứng dụng trong hóa nông, hay được sử dụng để nghiên cứu về quá trình cơ kim sinh học [3] và hữu cơ sinh học [12].
Chúng được sử dụng nhiều trong việc sản xuất phẩm nhuộm, màu thực phẩm, chỉ thị pH và các chất hữu cơ khác. Thêm vào đó, các dẫn xuất này, còn được dùng với vai trò là phối tử cho SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 12 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ quá trình điều chế phức lân quang OLED [13] và với hợp chất cao phân tử liên hợp – được sử dụng nhưng cảm biến hóa học của ion fluoride và ion kim loại [14,15]. Được chú ý bởi những ứng dụng quan trọng và đa dạng, các dẫn xuất của quinoline thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu tiến hành khám phá và phát triển các phương pháp tổng hợp chúng.3 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline 1.1 Một số phương pháp tổng hợp hợp chất quinoline Từ những năm 1800, nhiều phương pháp tổng tợp quinoline và dẫn xuất của nó được thực hiện, và được đặt theo tên của các nhà phát minh như tổng hợp Skraup, Doebner-von Miller, Friedlander, Pfitzinger, Conrad-Limpach, và Combes [1]. R O O H2SO4 R R t0 NH2 N R Hình 5: Tổng hợp quinoline Combes.
Mặc dù, các phương pháp này có hiệu quả cao, nhưng việc thực hiện yêu cầu được tiến hành với nhiều loại acid, hay những tác nhân không thân thiện với môi trường; bên cạnh đó, còn tạo và nhiều sản phẩm và thời gian thực hiện phản ứng rất lâu [12]. Hơn nữa, lượng sản phẩm phụ không mong muốn xuất hiện, gây khó khăn cho việc loại bỏ và cô lập lấy sản phẩm chính. Vì vậy, việc theo đuổi những phương pháp thân thiện với môi trường đang được những nhà nghiên cứu hướng đến, được gọi là “phương pháp tổng hợp xanh”. Sự tiến đến “phương pháp xanh” nhằm chú trọng vào cách tạo sản phẩm bằng phương phức đơn giản và tiêu tốn ít nguyên liệu, giảm thiểu chất thải, giảm tải năng lượng, ít độc hại, chất liệu có thể sử dụng lại được, cắt ngắn giai đoạn phản ứng và sử dụng xúc tác xanh để cải thiện hiện suất của phản ứng.
Dưới đây, là một số phương pháp tổng hợp thay thế được sử dụng phổ biến hiện nay: SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 13 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ − Phương tiện phản ứng thay thế cho tổng hợp, dùng lỏng siêu tới hạn, lỏng ion, nước, polyethyleneglycol. − Nguồn năng lượng thay thế hư vi sóng, sóng siêu âm, và ánh sáng mặt trời/UV. − Xúc tác làm từ đất sét hoặc những xúc tác xanh khác mà có thể được tái chế và tái sử dụng. Dưới đây, là một vài qui trình tổng hợp xanh đã được nghiên cứu: • Qui trình của Safari và các cộng sự [16].
NH2 R2 O R R1 HCl(aq) Al2O3 H MW, 7 min R2 N R1 R Hình 6: Phương pháp tổng hợp quinoline của Safari và các cộng sự. • Qui trình của Anvar và các đồng nghiệp [17], kết hợp xúc tác posstasium dodecatungstocobaltate trihydrate (K 5 CoW 12 O 40. NH2 CHO K5CoW12O403H2O R R R1 N R1 Hình 7: Phương pháp tổng hợp quinoline của Anvar và các đồng nghiệp. • Qui trình của Reddy và các cộng sự sử dụng montmorillonite K-10 ( Mont K-10) – một dạng acid Lewis [18] trong mội trường không khí.
NH2 CO2Et RCHO MeO CO2Et Mont K-10 H2O, 90oC OMe EtO OEt MeO N R OMe Hình 8: Phương pháp tổng hợp quinoline của Reddy và các cộng sự. SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 14 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ 1.2 Giới thiệu về 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde Khoảng 20 năm trở lại đây, 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde và các dẫn xuất của nó thu hút được sự chú ý của cộng đồng nghiên cứu khoa học bởi hoạt tính sinh học và đặc tính trị liệu của chúng. Do đó, việc khai thác khía cạnh này đang được đẩy mạnh, nhằm tạo ra được hợp chất có những đặc tính tối ưu nhất về mặt sinh học và y học. Từ đó, có thể cho ra đời, những sản phẩm thuốc có khả năng chữa trị cao như kháng viêm, kháng khuẩn, kháng virus,v…v…[3].
a) Phương pháp tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde được tổng hợp dựa trên qui trình của Vilsmeier-Haack, từ acetanilide [19-22] và từ acetoacetanilide [19]. CHO DMF-POCl3 80-90oC R NH2 NHCOCH3 N Cl R R Hình 9: Qui trình tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde. Với phạm vi điều kiện phòng thí nghiệm cho phép, chúng tôi lựa chọn phương pháp tổng hợp quinoline Vilsmeier-Haack, bởi quá trình tiến hành ngắn (2 phản ứng), hiệu suất thu hồi cao (89% với tỉ lệ số mol như sau Acetanilide: DMF: POCl 3 =1:3:12). Đồng thời, sản phẩm phụ thu được là H 3 PO 3 , dễ xử lí bằng cách pha loãng, hoặc trung hòa bằng kiềm.
Hơn nữa, sản phẩm chính thu được tinh khiết, nhờ quá trình kết tinh lại trong dung môi ethylacetate. b) Phản ứng chuyển hóa 2-chloro-quinoline-3-carbaldehyde b1) Phản ứng thế Dưới đây, là một số qui trình chuyển hóa, thay thế chlo bằng nhóm chức khác. • Qui trình chuyển hóa thành thione, và seleno [23] SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 15 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ CHO CHO NR NaXH H2NR N Cl N X N X R R R H H X:S,Se; R=CH2Ph;CHMe2,4-MeC6H4 Hình 10: Qui trình chuyển hóa thành thione, seleno, và base Schiff. • Qui trình chuyển hóa thành quinolone [24] CHO CHO COOH HCl CH2(COOH)2 N Cl Pyr,Pip,EtOH N O N O R R H R H R: 6-OMe,7-OMe,7-Cl,8-Me PPA N O O R Hình 11: Qui trình chuyển hóa thành quinolone.
Vận dụng phản ứng thế và khả năng chuyển hoá thành quinolone mà vẫn giữ được nhóm carbaldehyde, chúng tôi lựa chọn tính chất hóa học này để chuyển hóa hợp chất 2- chloroquinoline-3-carbaldehyde bằng cách thay thế nhóm chlo bởi những nhóm thế khác nhau và chuyển hóa thành quinolone-3-carbaldehyde.[23,24] b2) Phản ứng cộng vào nhóm aldehyde • Phản ứng cộng với 2-mercaptobenzimidazole [25] OH H CHO N HS N N N Cl N S N Hình 12: Phản ứng cộng với với 2-mercaptobenzimidazole. • Phản ứng cộng với 1,2,4-triazole-5-thiol [26] SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 16 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ OH CHO N N HN N R2 R N N N Cl HS N S R1 R1=H,6-,7-,8-Me,6-,7-,8-OMe,7-,8-Cl;R2=H,Me,Et Hình 13: Phản ứng cộng với 1,2,4-triazole-5-thiol. b3) Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde • Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde bằng thuốc thử Tollens [27]. H 2N R2 R1 CHO R1 COOH AgNO3/EtOH H 2N R2 R2=H,Cl N Cl N Cl O xylene H 2N R1 NH R2 H 2N N N R1=H,Me,OMe H R2 HN R1 N N Cl Hình 14: Phản ứng oxi hóa nhóm aldehyde.
b4) Phản ứng ngưng tụ • Phản ứng ngưng tụ tạo thành imine [28] CHO H N H N N R2NHCSNHNH2 R2 S N Cl N Cl R1 R1 O Br R3 R2 N N NH2 N N R3 S N Cl N Cl R1 R1 MeC6H4, cyclohexyl,allyl,Bu,PhCH2,ClC6H4,Ph; R3=Ph,4-C6H4Me,4-C6H4Br Hình 15: Phản ứng ngưng tụ. SVTH: Nguyễn Hoàng Lâm Trang 17 [KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP] GVHD: TS Dương Bá Vũ Như đã trình bày ở mục (a), chúng tôi lựa chọn những phản ứng mà vẫn giữ nguyên được nhóm chức aldehyde của hợp chất 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde nhằm vận dụng khả năng tham gia phản ứng ngưng tụ với với thiosemicarbazide tạo thành các dẫn xuất của thiosemicarbazone, với hi vọng rằng sự kết hợp với nhóm chức có chứa dẫn xuất của 2- chloroquinoline-3-carbaldehyde (có hệ thống dị vòng thơm) sẽ góp phần làm tăng hoạt tính sinh học của đối tượng mà chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp [38].2 Phức chất của thiosemicarbazone 1.1 Sự phát triển của hợp chất thiosemicarbazone Thiosemicarbazone (Hình 16a) là những hợp chất được nghiên cứu trong một khoảng thời gian khá lâu về những đặc tính sinh học của chúng.