Tổng quan luận án
Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu
Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN - Polycystic Ovary Syndrome) là rối loạn nội tiết và chuyển hóa phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, với tần suất dao động từ 4% đến 21% tùy thuộc vào quần thể nghiên cứu và tiêu chuẩn chẩn đoán được áp dụng. Bệnh lý này là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến rối loạn phóng noãn gây vô sinh, đồng thời làm gia tăng nguy cơ sẩy thai sớm, đái tháo đường thai kỳ, bất dung nạp glucose, đái tháo đường type 2, hội chứng chuyển hóa và các bệnh lý tim mạch dài hạn.
Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của HCBTĐN có sự khác biệt rõ rệt giữa các chủng tộc. Phụ nữ gốc Đông Á thường có thể trạng gầy hơn, ít biểu hiện rậm lông và cường androgen lâm sàng rõ rệt so với phụ nữ da trắng, nhưng vẫn tiềm ẩn nguy cơ rối loạn chuyển hóa. Tại Việt Nam, các thử nghiệm can thiệp trước đây chủ yếu sử dụng metformin trên cỡ mẫu hạn chế, tập trung đơn lẻ vào tỷ lệ có thai hoặc các chỉ số kháng insulin mà chưa đánh giá toàn diện sự biến đổi đồng thời trên cả ba phương diện: lâm sàng, nội tiết sinh sản và chuyển hóa; đồng thời thiếu các nghiên cứu so sánh đối đầu giữa metformin với các thuốc tăng nhạy cảm insulin khác như inositol, cũng như đánh giá tối ưu hóa phác đồ kích thích phóng noãn bằng letrozole trong thụ tinh nhân tạo (IUI).
Mục tiêu nghiên cứu
Luận án xác định 2 mục tiêu cụ thể:
- Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu âm của phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
- Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol; kích thích phóng noãn ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu: 171 phụ nữ vô sinh được chẩn đoán mắc HCBTĐN theo tiêu chuẩn đồng thuận Rotterdam 2003, có hai vòi tử cung thông tốt và tinh dịch đồ của chồng bình thường.
- Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Nội tiết sinh sản và Vô sinh, Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế.
- Thời gian thực hiện: Từ tháng 05/2018 đến tháng 08/2022.
- Cơ quan đào tạo: Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế.
Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án
Các hướng nghiên cứu trước đây
Luận án đã tổng quan 201 công trình nghiên cứu (16 tài liệu tiếng Việt, 185 tài liệu tiếng Anh) và hệ thống hóa các kết quả nghiên cứu chính:
-
Nghiên cứu quốc tế:
- Về metformin: Phân tích gộp của Morley và cộng sự (2017) cùng nghiên cứu của Sharpe và cộng sự ghi nhận metformin cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra sống và tỷ lệ chu kỳ kinh đều so với giả dược, dù có tỷ lệ tác dụng phụ đường tiêu hóa cao hơn.
- Về inositol: Morley và cộng sự (2017) báo cáo inositol làm tăng tỷ lệ phóng noãn (OR = 3,57; KTC 95%: 1,92 - 7,45). Pundir và cộng sự (2017) chỉ ra inositol giúp điều hòa chu kỳ kinh nguyệt, giảm testosterone toàn phần, testosterone tự do và DHEA huyết thanh. Unfer và cộng sự (2017), Genazzani và cộng sự (2008, 2012, 2021), Hayamizu và cộng sự (2022) chứng minh myo-inositol cải thiện độ nhạy insulin, chỉ số HOMA-IR và giảm chỉ số khối cơ thể (BMI) ở nhóm thừa cân/béo phì.
- So sánh metformin và inositol: Thakur và cộng sự (2020), Facchinetti và cộng sự (2019) ghi nhận metformin và inositol có hiệu quả tương đương trong việc cải thiện chuyển hóa và nội tiết ngắn hạn, nhưng myo-inositol có tính dung nạp cao hơn và ít tác dụng phụ hơn.
- Về kích thích phóng noãn bằng letrozole: Phân tích gộp của Franik và cộng sự (2018) trên 42 thử nghiệm lâm sàng khẳng định letrozole mang lại tỷ lệ có thai và tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn Clomiphene Citrate. Alizzi và cộng sự (2018) so sánh letrozole đơn thuần với letrozole kết hợp FSH, ghi nhận letrozole đơn thuần cho tỷ lệ phát triển đơn noãn cao hơn (97,9% so với nhóm kết hợp có >70% phát triển hai nang noãn), trong khi tỷ lệ có thai không khác biệt.
-
Nghiên cứu tại Việt Nam:
- Cao Ngọc Thành và cộng sự (2019) trên cỡ mẫu lớn chỉ ra phụ nữ HCBTĐN Việt Nam có đặc điểm thể trạng gầy, ít rậm lông, không phóng noãn, nồng độ LH và AMH cao, kiểu hình phổ biến nhất là kiểu hình D, tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa là 12,5%.
- Nguyễn Thị Gia Khánh (2021) ghi nhận tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa ở phụ nữ HCBTĐN là 28,6%.
- Hồ Mạnh Tường (2004) ghi nhận tỷ lệ có thai tự nhiên 16,2% khi can thiệp metformin 1000 mg/ngày.
- Vũ Văn Tâm (2009) thực hiện thử nghiệm trên hơn 100 phụ nữ HCBTĐN có kháng insulin, ghi nhận metformin đơn thuần và phối hợp Clomiphene Citrate làm giảm LH, insulin, chỉ số HOMA-IR và tăng chỉ số QUICKI.
- Nguyễn Thanh Tùng nghiên cứu hiệu quả của phác đồ letrozole kết hợp IUI trên 40 phụ nữ HCBTĐN.
Khoảng trống nghiên cứu luận án giải quyết
Mặc dù đã có các nghiên cứu riêng lẻ, y văn trong nước còn thiếu một công trình đồng bộ thực hiện đánh giá toàn diện đặc điểm lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa và siêu âm trên cùng một quần thể phụ nữ vô sinh HCBTĐN; thiếu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh song song hiệu quả, độ an toàn của metformin và inositol; cũng như chưa đối chứng chi tiết giữa phác đồ kích thích phóng noãn letrozole đơn thuần và letrozole phối hợp FSH trong kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI).
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn áp dụng
- Tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN: Dựa trên đồng thuận Rotterdam 2003, xác định khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn:
- Rối loạn phóng noãn hoặc không phóng noãn mạn tính (kinh thưa hoặc vô kinh).
- Dấu hiệu lâm sàng (điểm Ferriman-Gallwey cải biên - mFG, mụn, rụng tóc kiểu nam, gai đen) hoặc cận lâm sàng của tăng androgen (Testosterone toàn phần).
- Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm (≥ 12 nang kích thước 2-9 mm và/hoặc thể tích buồng trứng > 10 ml).
- Phân loại kiểu hình Rotterdam: Kiểu hình A (đủ 3 tiêu chuẩn), Kiểu hình B (cường androgen + không phóng noãn), Kiểu hình C (cường androgen + buồng trứng đa nang), Kiểu hình D (không phóng noãn + buồng trứng đa nang).
- Tiêu chuẩn vô sinh: Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
- Tiêu chuẩn loại trừ: Tăng sản thượng thận bẩm sinh, hội chứng Cushing, khối u tiết androgen, u buồng trứng, lạc nội mạc tử cung buồng trứng, tiền sử phẫu thuật buồng trứng, đái tháo đường type 1 và type 2, bệnh lý tuyến giáp, tăng prolactin máu, tuổi dưới 18 hoặc trên 40, sử dụng thuốc tránh thai đường uống trong 3 tháng gần nhất.
Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu
- Thiết kế: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có so sánh.
- Cỡ mẫu: 171 phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN.
Quy trình can thiệp và phương pháp thu thập dữ liệu
-
Khảo sát ban đầu (Mục tiêu 1):
- Khám lâm sàng: Cân nặng, chiều cao, chỉ số BMI, vòng bụng, vòng mông, tỷ số eo/hông (WHR), huyết áp tâm thu (HATT), huyết áp tâm trương (HATTr), đánh giá rậm lông bằng thang điểm mFG, mụn trứng cá, rụng tóc kiểu nam, dấu gai đen.
- Siêu âm đầu dò âm đạo (máy ALOKA Prosound SSD-3500, đầu dò 7 MHz, Hitachi - Nhật Bản) vào ngày 2-4 của chu kỳ kinh: Đo kích thước 3 chiều và thể tích buồng trứng, chiều dài tử cung, đường kính trước sau (DAP), độ dày nội mạc tử cung.
- Xét nghiệm sinh hóa và miễn dịch (hệ thống Roche Cobas 6000/8000, Roche Diagnostics): FSH, LH, Estradiol (E2), Testosterone toàn phần, Prolactin, AMH, bilan lipid máu (Cholesterol toàn phần, Triglycerid, HDL-C, LDL-C), đường máu đói (G0), nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g (G2) và HbA1c.
-
Can thiệp điều trị (Mục tiêu 2):
- Phân nhóm ngẫu nhiên (tỷ lệ 2:1 bằng hàm ngẫu nhiên Excel):
- Nhóm Metformin (Nhóm Met, n = 113): Uống Glucophage 850 mg x 2 viên/ngày (uống trong bữa ăn sáng và tối) liên tục trong 3 tháng.
- Nhóm Inositol (Nhóm Ino, n = 58): Uống Inositol 500 mg x 4 viên/ngày (uống 2 viên sau ăn sáng và 2 viên sau ăn tối 15-30 phút) liên tục trong 3 tháng.
- Theo dõi sau 3 tháng: Đánh giá tác dụng không mong muốn, tính dung nạp, sự hồi phục chu kỳ kinh nguyệt, thay đổi các chỉ số nhân trắc học, xét nghiệm lại toàn bộ nội tiết và chuyển hóa, ghi nhận tỷ lệ có thai tự nhiên.
- Kích thích phóng noãn và IUI (đối với bệnh nhân chưa có thai sau 3 tháng):
- Phác đồ Letrozole đơn thuần (LET) hoặc Letrozole kết hợp FSH (LET + FSH).
- Theo dõi nang noãn qua siêu âm; tiêm Ovitrelle 250 µg gây rụng trứng khi có ít nhất 1 nang noãn ≥ 17 mm.
- Tiêu chuẩn hủy chu kỳ: > 3 nang noãn kích thước ≥ 14 mm hoặc không có nang vượt trội đến ngày 28 chu kỳ.
- Bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) sau 34-40 giờ tiêm hCG và theo dõi kết cục thai kỳ.
Xử lý số liệu và Đạo đức nghiên cứu
- Số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê y học: kiểm định phân phối chuẩn Kolmogorov-Smirnov; so sánh 2 số trung bình bằng Student's t-test hoặc Mann-Whitney U test; so sánh trước - sau điều trị bằng paired t-test hoặc Wilcoxon signed-rank test; so sánh 2 tỷ lệ bằng Chi-square ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test; kiểm định tỷ lệ trước - sau bằng McNemar test; phân tích đường cong ROC; hồi quy logistic đơn biến và đa biến để xác định yếu tố dự báo hội chứng chuyển hóa. Mức ý nghĩa thống kê được chọn là $p < 0,05$.
- Nghiên cứu được chấp thuận bởi Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y Sinh học Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế theo quyết định số H2018/432.
Nội dung chính theo từng chương
Bố cục chung của luận án
Luận án có dung lượng 147 trang, bao gồm: Đặt vấn đề (2 trang), Chương 1 - Tổng quan tài liệu (41 trang), Chương 2 - Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (21 trang), Chương 3 - Kết quả nghiên cứu (39 trang), Chương 4 - Bàn luận (41 trang), Kết luận (2 trang) và Kiến nghị (1 trang). Công trình có 31 bảng, 16 hình, 1 sơ đồ, 10 biểu đồ và 201 tài liệu tham khảo.
Chương 1: Tổng quan tài liệu
Chương này tổng thuật toàn diện cơ sở sinh học và bệnh học của HCBTĐN:
- Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh: Làm rõ vai trò trung tâm của tình trạng đề kháng insulin và tăng tiết insulin bù trừ. Kháng insulin kích thích tế bào vỏ buồng trứng tăng sản xuất androgen, đồng thời ức chế gan tổng hợp SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin), làm tăng nồng độ androgen tự do trong máu.
- Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng: Rối loạn phóng noãn, biểu hiện cường androgen (rậm lông, mụn trứng cá, hói đầu kiểu nam), béo phì trung tâm; bất thường nội tiết (tăng LH, tăng tỷ số LH/FSH, tăng AMH) và hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm.
- Phân loại kiểu hình và chẩn đoán: Khái quát các tiêu chuẩn NIH 1990, Rotterdam 2003, AES 2006 / AE-PCOS 2009; phân tích 4 phân nhóm kiểu hình A, B, C, D và yếu tố di truyền liên quan.
- Ảnh hưởng đến chức năng sinh sản: Tác động tiêu cực của rối loạn nội tiết lên trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng, cản trở sự chọn lọc nang noãn, làm suy giảm chất lượng noãn, giảm chất lượng phôi, tăng nguy cơ thất bại làm tổ và sẩy thai liên tiếp.
- Các phương pháp can thiệp vô sinh: Cơ chế dược lý của metformin (thuộc nhóm biguanid, ức chế tân tạo glucose ở gan, tăng thu nhận glucose ngoại vi), inositol (đóng vai trò tín hiệu thứ cấp - second messenger truyền tin của insulin); các liệu pháp gây phóng noãn gồm thuốc ức chế aromatase (letrozole), gonadotrophin (FSH), điều trị ngoại khoa, thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) và nuôi cấy trứng non (IVM).
- Biến chứng trung hạn và dài hạn: Tăng nguy cơ đái tháo đường thai kỳ, tăng huyết áp thai kỳ, sẩy thai, sinh non, tiến triển thành đái tháo đường type 2, bệnh tim mạch chuyển hóa và ung thư nội mạc tử cung.
Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn bệnh, tiêu chuẩn loại trừ, thiết kế nghiên cứu kết hợp giữa mô tả cắt ngang và thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có so sánh trên 171 bệnh nhân. Mô tả cụ thể liều lượng, cách dùng thuốc, phác đồ IUI, thiết bị đo lường sinh hóa - huyết học - siêu âm, các tiêu chí đánh giá lâm sàng và hệ thống thuật toán thống kê y sinh học theo đúng chuẩn mực nghiên cứu lâm sàng.
Chương 3: Kết quả nghiên cứu
1. Đặc điểm lâm sàng, nội tiết, siêu âm và chuyển hóa ban đầu (n = 171)
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, nội tiết, siêu âm và chuyển hóa cơ bản của đối tượng nghiên cứu
| Thông số / Biến số |
Toàn bộ mẫu (n = 171) |
Nhóm Metformin (n = 113) |
Nhóm Inositol (n = 58) |
Giá trị p |
| Đặc điểm lâm sàng |
|
|
|
|
| Kinh nguyệt không đều, n (%) |
153 (89,5%) |
105 (92,9%) |
48 (82,8%) |
0,040 |
| Chỉ số khối cơ thể - BMI (kg/m²) |
21,10 ± 2,43 |
21,30 ± 2,32 |
20,69 ± 2,60 |
0,058 |
| Vòng bụng (cm) |
75,78 ± 8,27 |
76,06 ± 8,13 |
75,22 ± 8,57 |
0,377 |
| Tỷ số vòng eo/vòng mông (WHR) |
0,83 ± 0,06 |
0,83 ± 0,06 |
0,83 ± 0,06 |
0,547 |
| Điểm số rậm lông mFG |
1,79 ± 2,79 |
1,40 ± 2,15 |
2,55 ± 3,64 |
0,068 |
| Tỷ lệ rậm lông, n (%) |
64 (37,4%) |
38 (33,6%) |
26 (44,8%) |
0,152 |
| Mụn trứng cá, n (%) |
19 (11,1%) |
10 (8,8%) |
9 (15,5%) |
0,189 |
| Rụng tóc kiểu nam, n (%) |
8 (4,7%) |
5 (4,4%) |
3 (5,2%) |
1,000 |
| Dấu gai đen, n (%) |
1 (0,6%) |
1 (0,9%) |
0 (0,0%) |
1,000 |
| Đặc điểm nội tiết sinh sản |
|
|
|
|
| FSH (IU/L) |
6,05 ± 1,32 |
6,00 ± 1,41 |
6,16 ± 1,13 |
0,448 |
| LH (IU/L) |
10,02 ± 5,94 |
9,69 ± 5,73 |
10,67 ± 6,34 |
0,352 |
| Tỷ số LH/FSH |
1,67 ± 0,95 |
1,62 ± 0,89 |
1,76 ± 1,05 |
0,765 |
| Estradiol - E2 (pg/mL) |
40,45 ± 20,88 |
40,13 ± 22,26 |
41,07 ± 18,07 |
0,299 |
| Testosterone toàn phần (ng/mL) |
0,287 ± 0,136 |
0,295 ± 0,139 |
0,270 ± 0,127 |
0,324 |
| AMH (ng/mL) |
7,42 ± 3,70 |
7,37 ± 3,43 |
7,52 ± 4,21 |
0,921 |
| Đặc điểm siêu âm |
|
|
|
|
| Thể tích buồng trứng trái (mL) |
8,42 ± 3,56 |
8,16 ± 3,60 |
8,93 ± 3,46 |
0,146 |
| Thể tích buồng trứng phải (mL) |
9,41 ± 3,87 |
9,22 ± 3,58 |
9,79 ± 4,39 |
0,788 |
| Chiều dài tử cung (mm) |
47,45 ± 5,98 |
46,92 ± 6,21 |
48,50 ± 5,39 |
0,102 |
| Đường kính trước - sau tử cung (DAP, mm) |
36,24 ± 5,64 |
35,88 ± 5,87 |
36,95 ± 5,16 |
0,094 |
| Hình ảnh buồng trứng đa nang 2 bên, n (%) |
142 (83,0%) |
91 (80,5%) |
51 (87,9%) |
0,447 |
| Đặc điểm chuyển hóa |
|
|
|
|
| Cholesterol toàn phần (mmol/L) |
4,48 ± 0,80 |
4,46 ± 0,85 |
4,50 ± 0,71 |
0,778 |
| Triglycerid (mmol/L) |
1,32 ± 1,02 |
1,37 ± 1,24 |
1,22 ± 0,84 |
0,682 |
| LDL-Cholesterol (mmol/L) |
3,03 ± 0,72 |
3,00 ± 0,75 |
3,08 ± 0,67 |
0,486 |
| HDL-Cholesterol (mmol/L) |
1,31 ± 0,31 |
1,30 ± 0,31 |
1,34 ± 0,31 |
0,479 |
| Đường huyết đói G0 (mmol/L) |
5,16 ± 0,42 |
5,20 ± 0,41 |
5,08 ± 0,43 |
0,094 |
| Đường huyết sau nghiệm pháp G2 (mmol/L) |
6,54 ± 1,45 |
6,58 ± 1,44 |
6,46 ± 1,48 |
0,610 |
| HbA1c (%) |
5,11 ± 0,37 |
5,18 ± 0,38 |
4,99 ± 0,32 |
0,001 |
| Rối loạn dung nạp đường, n (%) |
10 (5,8%) |
7 (6,2%) |
3 (5,2%) |
1,000 |
| Hội chứng chuyển hóa (HCCH), n (%) |
21 (12,3%) |
13 (11,5%) |
8 (13,8%) |
0,666 |
| Rối loạn ít nhất 1 chỉ số lipid máu, n (%) |
75 (43,9%) |
51 (45,1%) |
24 (41,4%) |
0,640 |
2. Các yếu tố dự báo hội chứng chuyển hóa
Phân tích hồi quy logistic đa biến xác định 2 yếu tố độc lập có giá trị dự báo mắc hội chứng chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN:
- Vòng bụng ≥ 80 cm: Tỷ suất chênh hiệu chỉnh OR = 103,56 (KTC 95%: 6,34 - 1690,37; $p = 0,001$).
- Triglycerid máu ≥ 1,7 mmol/L: Tỷ suất chênh hiệu chỉnh OR = 570,48 (KTC 95%: 27,03 - 12040,28; $p < 0,001$).
3. Kết quả can thiệp điều trị sau 3 tháng bằng Metformin và Inositol
Bảng 2: Biến thiên các chỉ số lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa sau 3 tháng can thiệp
| Nhóm điều trị / Chỉ số biến thiên $\Delta (T_3 - T_0)$ |
Toàn bộ nhóm |
Phân nhóm Thừa cân/Béo phì (TC-BP) |
Phân nhóm Không thừa cân/béo phì |
| Nhóm can thiệp Metformin |
(n = 88) |
(n = 17) |
(n = 71) |
| Tỷ lệ kinh đều phục hồi |
+42,1% ($p < 0,001$) |
+41,2% ($p = 0,016$) |
+42,2% ($p < 0,001$) |
| Cân nặng (kg) |
-0,54 ± 1,64 ($p = 0,002$) |
-2,06 ± 1,47 ($p = 0,001$) |
-0,18 ± 1,46 ($p = 0,228$) |
| BMI (kg/m²) |
-0,22 ± 0,67 ($p = 0,002$) |
-0,84 ± 0,60 ($p = 0,001$) |
-0,08 ± 0,60 ($p = 0,250$) |
| Vòng bụng (cm) |
-0,24 ± 2,25 ($p = 0,066$) |
-1,12 ± 2,98 ($p = 0,041$) |
-0,03 ± 2,01 ($p = 0,457$) |
| Điểm số mFG |
-0,10 ± 0,48 ($p = 0,038$) |
-0,06 ± 0,24 ($p = 0,317$) |
-0,11 ± 0,52 ($p = 0,063$) |
| Nồng độ LH (IU/L) |
-1,21 ± 4,94 ($p = 0,031$) |
-0,89 ± 4,60 ($p = 0,436$) |
-1,28 ± 5,05 ($p = 0,019$) |
| Testosterone (ng/mL) |
-0,020 ± 0,100 ($p = 0,011$) |
-0,027 ± 0,105 ($p = 0,266$) |
-0,017 ± 0,096 ($p = 0,017$) |
| Nhóm can thiệp Inositol |
(n = 44) |
(n = 11) |
(n = 33) |
| Tỷ lệ kinh đều phục hồi |
+18,2% ($p = 0,008$) |
+16,7% ($p = 0,500$) |
+18,4% ($p = 0,031$) |
| Cân nặng (kg) |
-0,50 ± 1,63 ($p = 0,089$) |
-2,09 ± 0,83 ($p < 0,001$) |
+0,03 ± 1,48 ($p = 0,761$) |
| BMI (kg/m²) |
-0,11 ± 0,93 ($p = 0,102$) |
-0,85 ± 0,30 ($p < 0,001$) |
+0,02 ± 0,60 ($p = 0,885$) |
| Vòng bụng (cm) |
-0,20 ± 2,60 ($p = 0,367$) |
-1,82 ± 1,47 ($p = 0,002$) |
+0,33 ± 2,67 ($p = 0,580$) |
| Vòng mông (cm) |
-0,82 ± 2,85 ($p = 0,016$) |
-1,82 ± 2,63 ($p = 0,045$) |
-0,48 ± 2,87 ($p = 0,340$) |
| Testosterone (ng/mL) |
-0,032 ± 0,098 ($p = 0,033$) |
-0,015 ± 0,100 ($p = 0,618$) |
-0,038 ± 0,098 ($p = 0,033$) |
Bảng 3: So sánh tác dụng không mong muốn, tính dung nạp và kết cục có thai tự nhiên giữa Metformin và Inositol
| Tiêu chí so sánh |
Nhóm Metformin |
Nhóm Inositol |
Giá trị p |
| Tỷ lệ gặp tác dụng phụ, n (%) |
31/106 (29,2%) |
5/53 (9,4%) |
0,005 |
| - Rối loạn tiêu hóa |
23 |
1 |
- |
| - Mệt mỏi |
5 |
3 |
- |
| - Triệu chứng khác |
0 |
1 |
- |
| - Xuất hiện nhiều tác dụng phụ |
3 |
0 |
- |
| Tỷ lệ dung nạp thuốc, n (%) |
105/106 (99,1%) |
53/53 (100%) |
1,000 |
| Tỷ lệ có thai tự nhiên, n (%) |
22/105 (21,0%) |
10/53 (18,9%) |
0,758 |
| Tỷ lệ thai lâm sàng, n (%) |
20/105 (19,0%) |
9/53 (17,0%) |
0,751 |
| Tỷ lệ thai diễn tiến, n (%) |
19/105 (17,9%) |
9/53 (17,0%) |
0,883 |
| Tỷ lệ sẩy thai, n (%) |
4/105 (3,8%) |
1/53 (1,9%) |
0,665 |
| Tỷ lệ trẻ sinh ra sống, n (%) |
18/105 (17,1%) |
9/53 (17,0%) |
0,980 |
4. Kết quả chu kỳ IUI sau kích thích phóng noãn bằng Letrozole
Bảng 4: So sánh đặc điểm và kết cục chu kỳ IUI giữa phác đồ Letrozole đơn thuần và Letrozole + FSH
| Chỉ số chu kỳ IUI |
Tổng cộng (n = 83) |
Letrozole đơn thuần (n = 47) |
Letrozole + FSH (n = 36) |
Giá trị p |
| Tỷ lệ hoàn thành chu kỳ, n (%) |
75 (90,4%) |
46 (97,9%) |
29 (80,6%) |
0,019 |
| Số ngày kích thích phóng noãn (ngày) |
15,84 ± 3,91 |
14,33 ± 3,03 |
18,17 ± 4,00 |
< 0,001 |
| Độ dày nội mạc tử cung (mm) |
7,66 ± 2,20 |
7,02 ± 2,14 |
8,69 ± 1,92 |
0,001 |
| Số nang noãn trưởng thành trung bình |
1,43 ± 1,19 |
1,23 ± 0,60 |
1,69 ± 1,65 |
0,407 |
| - Phát triển đơn noãn (1 nang), n (%) |
57 (68,7%) |
37 (78,7%) |
20 (55,6%) |
0,062 |
| - Phát triển 2 nang noãn, n (%) |
11 (13,3%) |
6 (12,8%) |
5 (13,9%) |
- |
| - Phát triển 3 nang noãn, n (%) |
7 (8,4%) |
3 (6,4%) |
4 (11,1%) |
- |
| - Phát triển > 3 nang noãn (hủy chu kỳ), n (%) |
3 (3,6%) |
0 (0,0%) |
3 (8,3%) |
- |
| Tỷ lệ có thai / chu kỳ, n (%) |
22 (26,5%) |
13 (27,7%) |
9 (25,0%) |
0,786 |
| Tỷ lệ thai diễn tiến / chu kỳ, n (%) |
17 (20,5%) |
12 (25,5%) |
5 (13,9%) |
0,193 |
| Tỷ lệ sẩy thai / chu kỳ, n (%) |
3 (3,6%) |
1 (3,2%) |
2 (7,1%) |
0,599 |
Chương 4: Bàn luận
Chương 4 phân tích, biện giải các phát hiện trong mối tương quan với các công bố khoa học trong và ngoài nước:
- Về đặc điểm nhân trắc và kiểu hình: Quần thể phụ nữ vô sinh HCBTĐN tại miền Trung Việt Nam có BMI trung bình ở mức bình thường (21,10 kg/m²), điểm mFG thấp (1,79) và tỷ lệ biểu hiện cường androgen lâm sàng thấp. Điều này hoàn toàn phù hợp với các kết luận của Hướng dẫn thực hành quốc tế 2018 và công trình của Cao Ngọc Thành (2019), phản ánh tính chất đặc thù chủng tộc Đông Á (hoạt tính men 5-$\alpha$-reductase tại nang lông thấp hơn người da trắng).
- Về nồng độ nội tiết và siêu âm: Nồng độ testosterone toàn phần ở mức thấp (0,287 ng/mL), phù hợp với biểu hiện lâm sàng ít rậm lông; nồng độ AMH huyết thanh tăng cao (7,42 ng/mL), phản ánh số lượng lớn nang noãn tiền hốc bị ngưng trệ phát triển. Thể tích buồng trứng trung bình đạt 8,42 mL (trái) và 9,41 mL (phải), với 83,0% có hình ảnh buồng trứng đa nang hai bên.
- Về rối loạn chuyển hóa: Tần suất mắc hội chứng chuyển hóa là 12,3% và đề kháng insulin là 18,1%. Đáng chú ý, có tới 43,9% phụ nữ có rối loạn lipid máu (chủ yếu là tăng LDL-C với 29,8% và tăng Triglycerid với 18,7%), chứng minh phụ nữ HCBTĐN thể trạng không béo vẫn tiềm ẩn nguy cơ tim mạch - chuyển hóa đáng kể. Vòng bụng và Triglycerid là 2 yếu tố dự báo mạnh nhất cho hội chứng chuyển hóa, tương đồng với các báo cáo của Lê Minh Tâm (2018) và Sun Y. cùng cộng sự (2018).
- Về can thiệp Metformin và Inositol: Metformin phục hồi chu kỳ kinh đều tốt hơn inositol (tăng 42,1% so với 18,2%, $p < 0,05$), đồng thời làm giảm có ý nghĩa thống kê nồng độ LH và Testosterone. Cả hai hoạt chất đều thể hiện tác dụng làm giảm cân nặng, BMI và vòng bụng nổi trội ở nhóm bệnh nhân thừa cân/béo phì. Tỷ lệ có thai tự nhiên giữa hai nhóm tương đương nhau (21,0% ở Metformin so với 18,9% ở Inositol), nhưng inositol có ưu thế vượt trội về độ an toàn với tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn 3 lần (9,4% so với 29,2%, $p = 0,005$).
- Về kích thích phóng noãn và IUI: Phác đồ letrozole đơn thuần có tỷ lệ hoàn thành chu kỳ cao hơn (97,9% so với 80,6%), thời gian dùng thuốc ngắn hơn (14,33 ngày so với 18,17 ngày), tỷ lệ phát triển đơn noãn ưu thế (78,7%) và không có chu kỳ nào phải hủy do quá kích (> 3 nang). Mặc dù bề dày nội mạc tử cung mỏng hơn nhóm phối hợp FSH (7,02 mm so với 8,69 mm), tỷ lệ có thai lâm sàng và thai diễn tiến giữa hai phác đồ không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê, ủng hộ việc lựa chọn letrozole đơn thuần làm điều trị bước một để tối ưu hóa chi phí và an toàn.
Kết quả và những đóng góp mới
Đóng góp về mặt khoa học (Lý luận)
- Cung cấp dữ liệu dịch tễ học và lâm sàng hoàn chỉnh về phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN tại Việt Nam: đặc trưng bởi thể trạng gầy, ít biểu hiện cường androgen lâm sàng, nồng độ LH và AMH tăng cao, nhưng tỷ lệ rối loạn chuyển hóa lipid máu cao (43,9%).
- Xác lập bằng chứng khoa học khẳng định vòng bụng ($\ge 80\text{ cm}$) và nồng độ Triglycerid máu ($\ge 1,7\text{ mmol/L}$) là hai chỉ số độc lập có giá trị dự báo nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN.
- Bổ sung bằng chứng thực nghiệm đối đầu so sánh giữa metformin và inositol: xác nhận metformin có ưu thế phục hồi chu kỳ kinh nguyệt và giảm LH, trong khi cả hai thuốc đều mang lại hiệu quả cải thiện nhân trắc học rõ rệt trên nhóm bệnh nhân thừa cân/béo phì với tỷ lệ có thai tự nhiên tương đương.
Đóng góp về mặt thực tiễn
- Cung cấp cơ sở khoa học để thiết lập quy trình tầm soát định kỳ bilan lipid máu, đường huyết và nghiệm pháp dung nạp glucose ở tất cả phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN, bất kể bệnh nhân có thể trạng gầy hay béo phì.
- Xác định inositol là giải pháp thay thế phù hợp cho các bệnh nhân không dung nạp metformin do tác dụng phụ tiêu hóa.
- Cung cấp bằng chứng thực hành lâm sàng ủng hộ sử dụng letrozole đơn thuần làm phác đồ đầu tay trong kích thích phóng noãn kết hợp IUI ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN, giúp giảm thiểu thời gian điều trị, hạn chế biến chứng quá kích đa noãn và tiết kiệm chi phí điều trị.
Kiến nghị
- Cần xây dựng chiến lược tầm soát và điều trị dự phòng sớm các rối loạn dung nạp đường, hội chứng chuyển hóa và rối loạn lipid máu cho phụ nữ mắc HCBTĐN trong độ tuổi sinh sản nhằm phòng ngừa các tai biến sản khoa và biến chứng tim mạch dài hạn.
- Ứng dụng metformin và inositol trong kiểm soát cân nặng, giảm vòng bụng cho bệnh nhân HCBTĐN có thừa cân/béo phì.
- Khuyến cáo sử dụng phác đồ letrozole đơn thuần là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong kích thích phóng noãn kết hợp IUI cho phụ nữ vô sinh HCBTĐN.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
- Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện đơn trung tâm tại miền Trung Việt Nam; thời gian theo dõi can thiệp nội khoa đánh giá biến đổi nội tiết và chuyển hóa giới hạn trong 3 tháng; chưa theo dõi các kết cục sơ sinh dài hạn sau sinh của toàn bộ trẻ sinh sống.
- Hướng nghiên cứu tiếp: Cần mở rộng thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trên các vùng miền khác nhau; khảo sát phác đồ phối hợp đồng thời metformin và inositol; kéo dài thời gian theo dõi chuyển hóa sau sinh và đánh giá sự phát triển thể chất, tâm thần vận động của trẻ sinh ra từ các chu kỳ điều trị.
Giá trị tham khảo
- Bác sĩ chuyên ngành Sản Phụ khoa và Hỗ trợ sinh sản: Cung cấp thông số định lượng cụ thể về đáp ứng noãn nang, tỷ lệ có thai và tiêu chí an toàn khi áp dụng phác đồ letrozole và letrozole kết hợp FSH trong kỹ thuật IUI.
- Bác sĩ Nội tiết - Chuyển hóa: Tham khảo quy trình quản lý đề kháng insulin và các chỉ dấu dự báo hội chứng chuyển hóa (vòng bụng, Triglycerid) ở nhóm phụ nữ trẻ tuổi có thể trạng không béo phì.
- Học viên sau đại học, Nghiên cứu sinh: Cung cấp khung phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có so sánh chuẩn mực, hệ thống công cụ đo lường và bảng số liệu đối chứng chi tiết trong nghiên cứu nội tiết sinh sản.
Câu hỏi thường gặp
1. Phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN tại Việt Nam có những đặc điểm kiểu hình và nội tiết nổi bật nào?
Phụ nữ vô sinh HCBTĐN trong nghiên cứu có thể trạng gầy (BMI trung bình $21,10 \pm 2,43\text{ kg/m}^2$), tỷ lệ rối loạn kinh nguyệt cao (89,5%), ít biểu hiện cường androgen lâm sàng với điểm rậm lông mFG trung bình thấp ($1,79 \pm 2,79$). Về nội tiết, bệnh nhân có nồng độ LH ($10,02 \pm 5,94\text{ IU/L}$) và AMH ($7,42 \pm 3,70\text{ ng/mL}$) tăng cao, trong khi testosterone toàn phần ở mức thấp ($0,287 \pm 0,136\text{ ng/mL}$).
2. Tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa và rối loạn lipid máu ở nhóm bệnh nhân này là bao nhiêu?
Tần suất mắc hội chứng chuyển hóa là 12,3%, rối loạn dung nạp đường là 5,8% và đề kháng insulin là 18,1%. Đáng chú ý, có đến 43,9% phụ nữ có rối loạn ít nhất một chỉ số lipid máu (chủ yếu là tăng LDL-Cholesterol chiếm 29,8% và tăng Triglycerid chiếm 18,7%).
3. Hai yếu tố độc lập nào có giá trị dự báo hội chứng chuyển hóa được xác định trong luận án?
Phân tích hồi quy logistic đa biến xác định 2 yếu tố dự báo độc lập gồm: vòng bụng $\ge 80\text{ cm}$ ($\text{OR hiệu chỉnh} = 103,56$; KTC 95%: 6,34 - 1690,37; $p = 0,001$) và nồng độ Triglycerid máu $\ge 1,7\text{ mmol/L}$ ($\text{OR hiệu chỉnh} = 570,48$; KTC 95%: 27,03 - 12040,28; $p < 0,001$).
4. Hiệu quả và tính dung nạp của Metformin và Inositol khác nhau như thế nào sau 3 tháng điều trị?
Metformin giúp phục hồi chu kỳ kinh nguyệt đều đặn với tỷ lệ cao hơn inositol (tăng 42,1% so với 18,2%, $p < 0,05$), đồng thời làm giảm nồng độ LH và Testosterone. Cả hai thuốc đều làm giảm cân nặng và BMI có ý nghĩa ở nhóm thừa cân/béo phì. Tỷ lệ có thai tự nhiên giữa 2 nhóm tương đương (21,0% ở Metformin so với 18,9% ở Inositol), nhưng inositol có tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn rõ rệt (9,4% so với 29,2% ở nhóm Metformin, $p = 0,005$).
5. Tại sao phác đồ Letrozole đơn thuần được ưu tiên lựa chọn hơn phác đồ Letrozole phối hợp FSH trong IUI?
Phác đồ Letrozole đơn thuần có tỷ lệ hoàn thành chu kỳ cao hơn (97,9% so với 80,6%), số ngày kích thích ngắn hơn ($14,33 \pm 3,03$ ngày so với $18,17 \pm 4,00$ ngày), tỷ lệ phát triển đơn noãn cao hơn (78,7% so với 55,6%) và không có trường hợp nào bị đa noãn phải hủy chu kỳ, trong khi tỷ lệ có thai tương đương nhau (27,7% so với 25,0%, $p > 0,05$).
Kết luận
Luận án của NCS. Lê Viết Nguyên Sa đã xác định đặc trưng kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN tại Việt Nam là thể trạng gầy, ít cường androgen lâm sàng nhưng có tỷ lệ rối loạn lipid máu cao (43,9%), với vòng bụng và Triglycerid là hai yếu tố dự báo độc lập cho hội chứng chuyển hóa. Can thiệp bằng metformin và inositol mang lại hiệu quả cải thiện các chỉ số nhân trắc học trên nhóm thừa cân/béo phì và đạt tỷ lệ có thai tự nhiên tương đương, trong đó inositol có ưu thế về tính dung nạp. Trong điều trị hỗ trợ sinh sản, phác đồ letrozole đơn thuần kết hợp IUI chứng minh hiệu quả tối ưu về độ an toàn, rút ngắn thời gian điều trị và hạn chế nguy cơ quá kích buồng trứng so với phác đồ phối hợp FSH.
