Nghiên cứu sự biến đổi hpv dna và tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 69 tuổi nhiễm hpv tại thành phố cần thơ

Nghiên cứu biến đổi HPV DNA, tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18-69 tuổi nhiễm HPV tại Cần Thơ. Phân tích chuyên sâu về ảnh hưởng của HPV.

• Tác giả: Dương Mỹ Linh
• Người hướng dẫn: Trần Ngọc Dung
• Trường học: Trường Đại học Y Dược Cần Thơ
• Chuyên ngành: Y tế công cộng
• Đề tài: Nghiên cứu sự biến đổi HPV-DNA và tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 – 69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Cần Thơ

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Human papillomavirus và sinh bệnh học ung thư cổ tử cung
• 1.1.1. Human papillomavirus
• 1.1.2. Sinh bệnh học ung thư cổ tử cung do nhiễm HPV
• 1.2. Biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung
• 1.2.1. Biến đổi HPV-DNA
• 1.2.2. Biến đổi tế bào học cổ tử cung
• 1.3. Một số yếu tố liên quan đến biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung
• 1.3.1. Hành vi tình dục của phụ nữ và bạn tình
• 1.3.2. Hút thuốc lá
• 1.3.3. Sử dụng thuốc tránh thai đường uống
• 1.3.4. Nhóm tuổi của phụ nữ
• 1.3.5. Các nghiên cứu có liên quan ở trong và ngoài nước
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Thời gian nghiên cứu và địa điểm nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.2. Cỡ mẫu
• 2.3.3. Phương pháp chọn mẫu
• 2.3.4. Nội dung nghiên cứu
• 2.3.4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 2.3.4.2. Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type HPV nhiễm, biến đổi tế bào học và các mối liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi tế bào học cổ tử cung
• 2.3.4.3. Một số yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung
• 2.4. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.4.1. Phương tiện nghiên cứu
• 2.4.2. Các bước tiến hành cụ thể năm 2018
• 2.4.3. Các bước tiến hành cụ thể năm 2020
• 2.5. Quản lý và phân tích số liệu
• 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Biến Đổi HPV DNA Tế Bào Học 55 Ký Tự

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng đối với phụ nữ trên toàn thế giới. Theo các y văn, có đến 99% các bệnh nhân ung thư cổ tử cung dương tính với một trong các loại Human papillomavirus (HPV) nguy cơ cao. Mặc dù hầu hết các nhiễm trùng HPV đều tự khỏi, nhưng nhiễm trùng kéo dài với các loại HPV nguy cơ cao có thể dẫn đến tổn thương tiền ung thư. Các xét nghiệm tầm soát như PAP và VIA có chi phí thấp và dễ thực hiện, nhưng tỷ lệ phát hiện tổn thương cổ tử cung còn thấp. Nghiên cứu này tập trung vào sự biến đổi HPV DNA và tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18-69 tuổi tại thành phố Cần Thơ để hiểu rõ hơn về quá trình tiến triển bệnh và xác định các yếu tố nguy cơ. Dựa trên nghiên cứu của Trần Ngọc Dung (2016), tỉ lệ nhiễm HPV còn thấp, cần có những nghiên cứu chuyên sâu hơn về vấn đề này.

1.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Về HPV Ung Thư Cổ Tử Cung

Nghiên cứu về HPV DNA và tế bào học cổ tử cung đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các chiến lược tầm soát và phòng ngừa UTCTC hiệu quả hơn. Việc xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến sự biến đổi HPV DNA và tế bào học giúp các nhà hoạch định chính sách và chuyên gia y tế đưa ra các biện pháp can thiệp phù hợp cho từng đối tượng phụ nữ. Tóm lại, nghiên cứu này cung cấp những thông tin giá trị để giảm tỷ lệ mắc và tử vong do UTCTC.

1.2. Mục Tiêu Đóng Góp Mới Của Luận Án Về HPV Tại Cần Thơ

Luận án tiến sĩ này có hai mục tiêu chính: xác định tỷ lệ biến đổi HPV DNA, các type HPV nhiễm, biến đổi tế bào học cổ tử cung và các mối liên quan giữa chúng ở phụ nữ 18-69 tuổi tại thành phố Cần Thơ từ năm 2013 đến năm 2020; xác định một số yếu tố nguy cơ liên quan đến sự biến đổi HPV DNA và tế bào học. Kết quả nghiên cứu đã xác định được tỷ lệ biến đổi theo chiều hướng xấu và tốt. Đồng thời, các type HPV phổ biến nhất là type 16 và 52, cùng chiếm 19,1%; type 18 chiếm 12,8%.

II. Vấn Đề Sự Biến Đổi HPV DNA Tế Bào Học 57 Ký Tự

Nghiên cứu này tập trung vào việc giải quyết vấn đề về sự biến đổi HPV DNA và tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18-69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ. Vấn đề đặt ra là phụ nữ nhiễm HPV sẽ có sự thay đổi HPV-DNA ở tế bào biểu mô cổ tử cung như thế nào theo thời gian. Cũng như chúng có liên quan gì trong việc gây biến chuyển ác tính các tế bào biểu mô cổ tử cung? Nghiên cứu nhằm xác định tỷ lệ biến đổi, các type HPV nhiễm, biến đổi tế bào học cổ tử cung và các mối liên quan giữa các biến đổi này. Từ đó, các yếu tố nguy cơ liên quan sẽ được xác định để có các giải pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả hơn.

2.1. Tại Sao Cần Nghiên Cứu Sự Biến Đổi HPV DNA Theo Thời Gian

Việc theo dõi sự biến đổi HPV DNA theo thời gian giúp các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về quá trình phát triển của bệnh UTCTC. Nó cũng cho phép xác định các yếu tố có thể thúc đẩy hoặc làm chậm quá trình này. Nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển các phương pháp tầm soát và điều trị cá nhân hóa hơn, dựa trên đặc điểm di truyền và tình trạng nhiễm HPV của từng phụ nữ.

2.2. Mối Liên Hệ Giữa Nhiễm HPV Kéo Dài Ung Thư Cổ Tử Cung

Nhiễm HPV kéo dài là một yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự phát triển của UTCTC. Nghiên cứu này tập trung vào việc xác định mối liên hệ giữa nhiễm HPV kéo dài và sự biến đổi tế bào học cổ tử cung. Việc hiểu rõ mối liên hệ này giúp các bác sĩ đưa ra các quyết định điều trị phù hợp hơn cho phụ nữ nhiễm HPV, từ đó giảm nguy cơ tiến triển thành UTCTC. Phụ nữ nhiễm HPV kéo dài làm tăng nguy cơ biến đổi mô bệnh học gấp 18 lần so với không nhiễm HPV kéo dài.

III. Cách Xác Định Tỷ Lệ Biến Đổi HPV Các Yếu Tố 56 Ký Tự

Nghiên cứu sử dụng thiết kế đoàn hệ gồm hai giai đoạn: từ năm 2013 đến năm 2018 và từ năm 2018 đến năm 2020. Đối tượng nghiên cứu là phụ nữ cư trú tại thành phố Cần Thơ từ 18 đến 69 tuổi đã có quan hệ tình dục. Các mẫu được chọn theo tiêu chí và loại trừ cụ thể. Cỡ mẫu được tính toán dựa trên công thức với các giả định về tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng tốt và xấu. Các phương pháp xét nghiệm HPV-DNA, PAP, VIA và mô bệnh học được sử dụng để đánh giá sự biến đổi HPV DNA và tế bào học. Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm SPSS 18.3.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu Đoàn Hệ Hai Giai Đoạn Thu Thập Dữ Liệu

Thiết kế nghiên cứu đoàn hệ cho phép theo dõi sự biến đổi HPV DNA và tế bào học cổ tử cung theo thời gian ở cùng một nhóm đối tượng. Việc chia thành hai giai đoạn thu thập dữ liệu giúp xác định xu hướng biến đổi và các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này. Thiết kế này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ hơn so với các nghiên cứu cắt ngang trong việc xác định mối liên hệ giữa các yếu tố nguy cơ và sự phát triển của UTCTC.

3.2. Phương Pháp Xét Nghiệm HPV DNA PAP VIA Mô Bệnh Học

Các phương pháp xét nghiệm HPV-DNA, PAP, VIA và mô bệnh học được sử dụng để đánh giá sự biến đổi HPV DNA và tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ tham gia nghiên cứu. HPV-DNA xác định sự hiện diện của virus HPV, PAP đánh giá các bất thường tế bào, VIA kiểm tra bằng mắt thường sau khi bôi acid acetic, và mô bệnh học phân tích mẫu mô sinh thiết. Kết hợp các phương pháp này giúp chẩn đoán chính xác và toàn diện hơn về tình trạng nhiễm HPV và nguy cơ phát triển UTCTC.

IV. Kết Quả Tỷ Lệ Biến Đổi HPV Yếu Tố Nguy Cơ 52 Ký Tự

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu là 14,3%, theo chiều hướng tốt là 68,5%, và không biến đổi là 67,1%. Tỷ lệ biến đổi PAP theo chiều hướng xấu là 3,3%, theo chiều hướng tốt là 50%, và không biến đổi là 96,2%. Nghiên cứu cũng xác định các type HPV phổ biến nhất là type 16 và 52 (19,1%), và type 18 (12,8%). Ba yếu tố nguy cơ được xác định là nhóm tuổi ≤ 45, thay đổi bạn tình của phụ nữ, và thay đổi bạn tình của chồng.

4.1. Tỷ Lệ Biến Đổi HPV DNA PAP VIA Ở Phụ Nữ Cần Thơ

Nghiên cứu cung cấp số liệu chi tiết về tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, PAP và VIA ở phụ nữ 18-69 tuổi tại thành phố Cần Thơ. Các số liệu này có thể được sử dụng để so sánh với các nghiên cứu khác và đánh giá hiệu quả của các chương trình tầm soát và phòng ngừa UTCTC. Sự biến đổi theo chiều hướng tốt cho thấy khả năng tự đào thải HPV của cơ thể.

4.2. Nhóm Tuổi Thay Đổi Bạn Tình Nguy Cơ Biến Đổi HPV DNA

Nghiên cứu xác định nhóm tuổi ≤ 45, thay đổi bạn tình của phụ nữ, và thay đổi bạn tình của chồng là các yếu tố nguy cơ liên quan đến sự biến đổi HPV-DNA. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc giáo dục sức khỏe sinh sản và tình dục an toàn, đặc biệt là ở nhóm tuổi trẻ và những người có quan hệ tình dục với nhiều người. Việc phòng ngừa nhiễm HPV có thể giảm nguy cơ phát triển UTCTC.

V. Ứng Dụng Phòng Ngừa Điều Trị Tầm Soát HPV 54 Ký Tự

Kết quả nghiên cứu có nhiều ứng dụng trong thực tiễn. Thứ nhất, kết quả này có thể được sử dụng để thiết kế các chương trình phòng ngừa UTCTC hiệu quả hơn, tập trung vào việc giáo dục sức khỏe sinh sản và tình dục an toàn. Thứ hai, có thể giúp các bác sĩ đưa ra các quyết định điều trị cá nhân hóa hơn cho phụ nữ nhiễm HPV. Thứ ba, nó có thể giúp đánh giá hiệu quả của các chương trình tầm soát UTCTC hiện tại và đề xuất các cải tiến.

5.1. Giáo Dục Sức Khỏe Sinh Sản Tình Dục An Toàn Cho Phụ Nữ

Giáo dục sức khỏe sinh sản và tình dục an toàn là một phần quan trọng của các chương trình phòng ngừa UTCTC. Thông tin chính xác và dễ hiểu về HPV, các yếu tố nguy cơ, và các biện pháp phòng ngừa có thể giúp phụ nữ đưa ra các quyết định sáng suốt về sức khỏe của mình. Các chương trình này nên tập trung vào nhóm tuổi trẻ và những người có quan hệ tình dục với nhiều người.

5.2. Tầm Soát Ung Thư Cổ Tử Cung Theo Dõi Sau Điều Trị HPV

Tầm soát ung thư cổ tử cung định kỳ là một phương pháp hiệu quả để phát hiện sớm các tổn thương tiền ung thư và điều trị kịp thời. Các chương trình tầm soát nên sử dụng các phương pháp xét nghiệm HPV-DNA và PAP để phát hiện các bất thường tế bào học. Theo dõi sau điều trị HPV là rất quan trọng để đảm bảo rằng các tổn thương không tái phát và để phát hiện sớm bất kỳ dấu hiệu nào của UTCTC.

VI. Kết Luận Nghiên Cứu HPV Cần Thơ Hướng Phát Triển 58 Ký Tự

Nghiên cứu này cung cấp những thông tin giá trị về sự biến đổi HPV DNA và tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18-69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ. Kết quả nghiên cứu có thể được sử dụng để thiết kế các chương trình phòng ngừa và điều trị UTCTC hiệu quả hơn. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để hiểu rõ hơn về các yếu tố di truyền và môi trường ảnh hưởng đến sự phát triển của UTCTC.

6.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Tiếp Theo Về HPV Genotype

Nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc phân tích genotype HPV và mối liên hệ của chúng với sự phát triển UTCTC. Việc xác định các type HPV nguy cơ cao và thấp có thể giúp các bác sĩ đưa ra các quyết định điều trị chính xác hơn. Ngoài ra, cần có thêm nghiên cứu về các yếu tố di truyền ảnh hưởng đến sự nhạy cảm của phụ nữ với nhiễm HPV.

6.2. Nghiên Cứu Mở Rộng Ảnh Hưởng Yếu Tố Môi Trường Đến HPV

Cần có thêm nghiên cứu về các yếu tố môi trường có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của UTCTC, như chế độ ăn uống, thói quen sinh hoạt, và tiếp xúc với các chất độc hại. Việc hiểu rõ vai trò của các yếu tố này có thể giúp phát triển các biện pháp phòng ngừa toàn diện hơn. Điều này giúp phụ nữ trong độ tuổi 18-69 có thêm kiến thức về cách tự bảo vệ và chăm sóc sức khỏe bản thân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Nghiên cứu về bệnh học cổ tử cung và các tác nhân virus đóng vai trò quan trọng trong y tế công cộng và y học dự phòng. Luận án tiến sĩ y học của tác giả Dương Mỹ Linh với đề tài "Nghiên cứu sự biến đổi HPV-DNA và tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 – 69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ" thuộc ngành Y tế công cộng (mã số: 62.01), được thực hiện tại Trường Đại học Y Dược Cần Thơ dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Trần Ngọc Dung và PGS.TS. Phạm Thị Tâm.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Ung thư cổ tử cung là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu ở nữ giới, đứng hàng thứ ba trong các ung thư ở phụ nữ nói chung và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai ở nhóm tuổi 15 – 44. Theo ước tính toàn cầu năm 2020, có khoảng 604.127 trường hợp mắc mới và 341.831 trường hợp tử vong do bệnh lý này. Tại Việt Nam, thống kê năm 2018 ghi nhận khoảng 4.177 ca mắc mới và 2.420 ca tử vong. Y văn thế giới đã xác định khoảng 99% các trường hợp ung thư cổ tử cung dương tính với các chủng Human papillomavirus (HPV) thuộc nhóm nguy cơ cao. Mặc dù phần lớn các trường hợp nhiễm HPV có thể tự đào thải mà không biểu hiện triệu chứng lâm sàng, tình trạng nhiễm HPV kéo dài với các chủng nguy cơ cao là nguyên nhân cốt lõi dẫn đến các tổn thương biểu mô từ mức độ thấp tiến triển thành tổn thương tiền ung thư và ung thư xâm lấn.

Các kỹ thuật sàng lọc truyền thống, chi phí thấp như phết tế bào cổ tử cung (PAP smear) và thử nghiệm quan sát cổ tử cung với acid acetic (VIA) đã được áp dụng rộng rãi. Tuy nhiên, tỷ lệ phát hiện tổn thương biểu mô tại cộng đồng thông qua các kỹ thuật này còn hạn chế. Nghiên cứu cắt ngang của Trần Ngọc Dung (2016) trên phụ nữ tại thành phố Cần Thơ ghi nhận tỷ lệ nhiễm HPV là 6,64%, tỷ lệ PAP bất thường là 0,47% và VIA bất thường là 8,93%; đồng thời chưa làm rõ được mối liên quan nhân quả giữa nhiễm HPV và tổn thương tế bào biểu mô tại một thời điểm cắt ngang duy nhất. Khoảng trống thực tiễn đặt ra là cần theo dõi dọc theo thời gian sự biến đổi của HPV-DNA cũng như biến đổi tế bào học cổ tử cung trên cùng một quần thể phụ nữ để làm sáng tỏ quy luật thoái triển, tồn tại dai dẳng hoặc tiến triển tổn thương.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Xác định tỷ lệ biến đổi HPV-DNA, các type nhiễm HPV, biến đổi tế bào học cổ tử cung và các mối liên quan giữa biến đổi HPV với biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 – 69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ giai đoạn 2013 – 2020.
2. Xác định một số yếu tố nguy cơ biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ 18 – 69 tuổi nhiễm HPV tại thành phố Cần Thơ giai đoạn 2013 – 2020.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Phụ nữ từ 18 đến 69 tuổi cư trú tại thành phố Cần Thơ từ 12 tháng trở lên, đã có quan hệ tình dục và từng tham gia vào nghiên cứu sàng lọc năm 2013 tại địa phương.
• Phạm vi không gian: Trạm y tế các phường/xã thuộc 9 quận/huyện của thành phố Cần Thơ.
• Phạm vi thời gian: Theo dõi đoàn hệ qua 2 giai đoạn kéo dài từ năm 2013 đến tháng 12 năm 2020 (giai đoạn 1 từ 2013 đến 2018; giai đoạn 2 từ 2018 đến 2020; các mốc thu thập mẫu thực địa tiến hành vào các năm 2013, 2018 và 2020).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trong nước và quốc tế

Luận án đã tổng thuật hệ thống các công trình nghiên cứu cơ bản và dịch tễ học liên quan đến HPV và tổn thương cổ tử cung:

• Cơ chế virus học và sinh bệnh học: Javid Sadri Nahand (2020) chỉ ra rằng cơ chế lẩn tránh hệ miễn dịch là yếu tố quan trọng giúp HPV tồn tại dai dẳng; sự mất cân bằng giữa các cytokine Th1 và Th2 ở giai đoạn sau gây đáp ứng miễn dịch kém, dẫn đến sự biểu hiện quá mức của các gen sinh ung E6 và E7. Lijuan Yang (2014) ghi nhận các biến thể di truyền của gen E6, E7 thuộc các type nguy cơ cao liên quan mật thiết đến sự hình thành khối u ác tính. Tại Việt Nam, Phạm Văn Hán (2016) phát hiện đột biến D25E/D25K trên motif của gen E6 ở chủng HPV16, giúp virus thoát khỏi sự kiểm soát của hệ kháng nguyên bạch cầu người HLA-A2, tạo điều kiện cho virus tồn tại dai dẳng.
• Tiến triển tự nhiên của tổn thương tế bào học và CIN: Joseph P. Connor chỉ ra rằng khoảng 45% tổn thương tân sinh trong biểu mô cổ tử cung (CIN) sẽ tự thoái lui, 31% tồn tại kéo dài và 23% tiến triển (trong đó 14% tiến triển thành ung thư tại chỗ và 1,4% thành ung thư xâm lấn); phần lớn tổn thương mức độ thấp tự thoái triển trong vòng 2 năm. Joseph P. Connor cũng ghi nhận việc thực hiện xét nghiệm PAP định kỳ liên tiếp trong 10 năm giúp giảm 64% nguy cơ ung thư cổ tử cung. M. Chantal Umulisa (2018) nhận thấy 50 – 80% phụ nữ nhiễm HPV trong 2 – 3 năm đầu sau quan hệ tình dục, khoảng 70% tự đào thải sau 1 năm và 90% đào thải sau 2 năm. Waren Levinson (2014) nhấn mạnh quá trình tiến triển từ tổn thương tiền ung thư sang ung thư xâm lấn phụ thuộc vào độ tuổi, mức độ tổn thương ban đầu và kết quả can thiệp điều trị.
• Dịch tễ học phân bố type HPV: Thống kê của ICO/IARC (2019) cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ Việt Nam dao động từ 2,5% đến 10,2%, và 90% các trường hợp nhiễm trên thế giới do 8 type phổ biến gây ra (16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35). Chichao Xia (2021) và Elkanah Omenge Orang’o (2020) công bố các dữ liệu về phân bố chủng, trong đó type 16, 18, 52 chiếm ưu thế tại nhiều quần thể nghiên cứu.
• Mối liên quan giữa HPV và xét nghiệm sàng lọc: Hoàng Thị Thanh Huyền (2014) ghi nhận nhiễm type HPV nguy cơ cao làm tăng nguy cơ bất thường PAP lên 21,6 lần. Trần Ngọc Dung (2016) và Dai Zhang (2017) đều báo cáo sự gia tăng tỷ lệ nhiễm HPV ở nhóm phụ nữ có kết quả PAP bất thường so với nhóm bình thường.
• Yếu tố hành vi và nguy cơ: Hirut Teame (2018) và Nainakshi Kashyap (2019) chứng minh hành vi tình dục (số lượng bạn tình của phụ nữ và của chồng) làm tăng nguy cơ tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung. Về viêm nhiễm đường sinh dục, Jiraporn (2016) và Sabeena Jayapalan (2020) không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tiền sử mắc bệnh lây truyền qua đường tình dục (STDs) với tổn thương tế bào học cổ tử cung.

Vị trí và khoảng trống giải quyết

Trong khi phần lớn các công trình trong nước trước đây dừng lại ở thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang tại một thời điểm hoặc trên bệnh nhân đã có tổn thương tại bệnh viện, luận án của tác giả Dương Mỹ Linh đã lựa chọn thiết kế nghiên cứu đoàn hệ theo dõi dọc suốt 7 năm (2013 – 2020) trên quần thể phụ nữ tại cộng đồng. Luận án giải quyết khoảng trống về dữ liệu biến đổi theo thời gian của HPV-DNA, sự thay đổi kiểu hình tế bào học (PAP, VIA, mô bệnh học) và xác định các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến sự biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và phân loại

• Phân loại HPV:
  • Nhóm nguy cơ thấp: Gây mụn cóc sinh dục hoặc u lành tính (các type 6, 11, 13, 34, 40, 42, 43, 44, 57, 61, 71, 81).
  • Nhóm nguy cơ cao: Có khả năng tích hợp DNA vào bộ gen tế bào vật chủ, gây rối loạn sinh sản tế bào và tạo u ác tính (các type 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 70).
  • Nhóm chưa xác định nguy cơ: Gồm các type 2a, 3, 7, 10, 27, 28, 29, 30, 32, 55, 62, 67, 69, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87, 90, 91...
• Định nghĩa chiều hướng biến đổi xét nghiệm:
  • Biến đổi theo chiều hướng xấu: Kết quả xét nghiệm chuyển từ âm tính ở lần trước sang dương tính/bất thường ở lần kiểm tra sau.
  • Biến đổi theo chiều hướng tốt (đào thải/thoái lui): Kết quả xét nghiệm chuyển từ dương tính/bất thường ở lần trước sang âm tính/bình thường ở lần kiểm tra sau.
  • Không biến đổi: Kết quả xét nghiệm giữ nguyên trạng thái (cùng âm tính hoặc cùng dương tính) qua các mốc thời gian.

Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu đoàn hệ (cohort study) kết hợp hồi cứu và tiến cứu qua 2 giai đoạn:
  • Giai đoạn 1: Hồi cứu và theo dõi từ năm 2013 đến năm 2018.
  • Giai đoạn 2: Theo dõi tiến cứu từ năm 2018 đến năm 2020.
• Công thức tính cỡ mẫu: Cỡ mẫu cho nghiên cứu đoàn hệ so sánh hai tỷ lệ được tính toán theo công thức: $$n = \frac{\left[ Z_{1-\alpha/2} \sqrt{2\bar{P}(1-\bar{P})} + Z_{1-\beta} \sqrt{P_1(1-P_1) + P_2(1-P_2)} \right]^2}{(P_1 - P_2)^2}$$ Với giả định: sai số loại I $\alpha = 0,01$; sai số loại II $\beta = 0,1$; $P_1 = 0,9$ (tỷ lệ đào thải HPV theo chiều hướng tốt theo Nguyễn Vũ Quốc Huy); $P_2 = 0,5$ (tỷ lệ nhiễm HPV biến đổi theo chiều hướng xấu theo Rebecca Siegel). Nhân hệ số hiệu lực thiết kế (design effect) bằng 2, cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu là 72 đối tượng cho mỗi nhóm.
• Mẫu nghiên cứu thực tế: Tổng cộng 213 phụ nữ được đưa vào theo dõi:
  • Nhóm nhiễm: 73 phụ nữ có kết quả HPV-DNA (+) từ danh sách 99 phụ nữ nhiễm HPV trong nghiên cứu năm 2013 (chọn mẫu toàn bộ các trường hợp đủ tiêu chuẩn).
  • Nhóm không nhiễm: 140 phụ nữ có kết quả HPV-DNA (-) từ nghiên cứu năm 2013, được chọn bằng phương pháp bắt cặp ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1 nhiễm : 2 không nhiễm dựa trên sự tương đồng về nhóm tuổi và địa bàn cư trú.

Năm 2013: Quần thể phụ nữ 18-69 tuổi tại 9 quận/huyện TP. Cần Thơ (n = 1.490)
       Nhóm HPV(+) (n = 73)          Nhóm HPV(-) (n = 140)
Năm 2018 (Giai đoạn 1): Khám lâm sàng, phỏng vấn, xét nghiệm lần 2 (n = 213)
        [HPV-DNA 2, PAP 2, VIA 2, Mô bệnh học 1 nếu VIA/PAP (+)]
       Nhóm HPV(+) (n = 49)          Nhóm HPV(-) (n = 164)
Năm 2020 (Giai đoạn 2): Khám lâm sàng, phỏng vấn, xét nghiệm lần 3 (n = 213)
        [HPV-DNA 3, PAP 3, VIA 3, Mô bệnh học 2 nếu VIA/PAP (+)]
        Phân tích biến đổi giai đoạn 2013-2020 và xác định yếu tố nguy cơ

Tiêu chuẩn chọn mẫu và loại trừ

• Tiêu chuẩn chọn vào: Phụ nữ từ 18 – 69 tuổi, cư trú $\ge 12$ tháng tại Cần Thơ, đã quan hệ tình dục, đã có kết quả xét nghiệm trong đề tài năm 2013 và tự nguyện đồng ý tham gia.
• Tiêu chuẩn loại trừ:
  • Trường hợp có chống chỉ định làm PAP hoặc sinh thiết cổ tử cung (thụt rửa âm đạo, đặt thuốc âm đạo, quan hệ tình dục trong vòng 24 giờ trước khám, đang hành kinh, đang viêm cấp âm đạo - cổ tử cung).
  • Phụ nữ đang mang thai hoặc nghi ngờ có thai; không liên lạc được.
  • Phụ nữ đã được chẩn đoán ung thư cổ tử cung hoặc đã cắt tử cung toàn phần.
  • Phụ nữ mắc bệnh lý cấp hoặc mạn tính nặng đang nằm viện điều trị trong thời gian thu thập mẫu.

Quy trình thu thập và phân tích dữ liệu

• Quy trình thực địa (8 bước chuẩn hóa): Hoàn thiện thủ tục hành chính $\rightarrow$ Chọn đối tượng $\rightarrow$ Hồi cứu dữ liệu 2013 $\rightarrow$ Phỏng vấn bộ câu hỏi, khám phụ khoa $\rightarrow$ Lấy bệnh phẩm xét nghiệm (HPV-DNA, PAP, VIA, sinh thiết mô bệnh học khi VIA/PAP bất thường) $\rightarrow$ Gửi mẫu đến phòng xét nghiệm $\rightarrow$ Ghi nhận kết quả và tư vấn điều trị $\rightarrow$ Gửi mẫu kiểm chứng độc lập tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
• Kỹ thuật thống kê: Số liệu được nhập, làm sạch và xử lý bằng phần mềm SPSS 18.0. Sử dụng kiểm định McNemar để đánh giá sự biến đổi theo thời gian; tính nguy cơ tương đối (RR), tỷ số số chênh (OR); phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến (chọn biến có ý nghĩa thống kê đưa vào mô hình hiệu chỉnh) với khoảng tin cậy 95% (KTC 95%).
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được thông qua bởi Hội đồng Khoa học và Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, tuân thủ các quy chuẩn kỹ thuật quốc gia và bảo mật thông tin cá nhân.

---

Nội dung chính theo từng chương

Luận án có tổng dung lượng 119 trang, bao gồm: Đặt vấn đề (2 trang), Tổng quan tài liệu (30 trang), Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (24 trang), Kết quả nghiên cứu (30 trang), Bàn luận (30 trang), Kết luận (2 trang), Kiến nghị (1 trang). Toàn văn có 45 bảng (43 bảng kết quả), 1 biểu đồ, 2 hình, 2 sơ đồ và 136 tài liệu tham khảo (27 tiếng Việt, 109 tiếng Anh).

Chương 1: Tổng quan tài liệu (30 trang)

Chương 1 hệ thống hóa các kiến thức cơ bản về virus HPV: cấu trúc hệ gen gồm các gen cấu trúc (L1, L2) và gen sinh ung (E6, E7); cơ chế xâm nhập vào lớp tế bào đáy tại vùng chuyển tiếp của biểu mô lát tầng cổ tử cung; cơ chế ức chế các protein kiểm soát khối u (p53 và pRb) dẫn đến loạn sản biểu mô. Chương này phân tích chi tiết quá trình diễn tiến từ tổn thương tiền ung thư (CIN I, CIN II, CIN III) đến ung thư xâm lấn kéo dài trung bình 10 – 20 năm. Đồng thời, tác giả tổng thuật các yếu tố ảnh hưởng đến sự nhiễm và biến đổi HPV như hành vi tình dục (quan hệ sớm < 16 tuổi, nhiều bạn tình, bạn tình có nhiều bạn tình), hút thuốc lá (tích tụ nicotin làm giảm đáp ứng miễn dịch Th1/Th2, tăng interleukin 10, giảm IFN-$\alpha$, IFN-$\gamma$), thuốc tránh thai đường uống, độ tuổi và các đột biến gen virus.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (24 trang)

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu đoàn hệ 2 giai đoạn trên 213 phụ nữ tại 9 quận/huyện thành phố Cần Thơ. Tác giả trình bày tường minh công thức tính cỡ mẫu, tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ, quy trình phỏng vấn bằng 3 bộ câu hỏi chuẩn hóa, kỹ thuật lấy mẫu tế bào cổ tử cung, quy trình thực hiện xét nghiệm HPV-DNA, phết mỏng Papanicolaou, nghiệm pháp VIA và quy trình sinh thiết làm giải phẫu bệnh - mô bệnh học. Chương này cũng nêu rõ các biến số nghiên cứu, kỹ thuật kiểm định thống kê y sinh học và quy trình kiểm soát chất lượng mẫu thông qua đối chứng tại Bệnh viện Chợ Rẫy.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu (30 trang, 43 bảng)

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu định lượng thu thập được qua 3 mốc thời gian (2013, 2018, 2020), tập trung vào các nội dung chính:

1. Biến đổi HPV-DNA và phân bố các type HPV

Chỉ số biến đổi HPV-DNA (Giai đoạn 2013 – 2020)	Số lượng ($n$)	Tỷ lệ (%)	Giá trị $p$ (McNemar)
Chuyển từ âm tính sang dương tính (chiều hướng xấu)	20/140	14,3	< 0,001
Chuyển từ dương tính sang âm tính (chiều hướng tốt / đào thải)	50/73	68,5	< 0,001
Không biến đổi kết quả xét nghiệm	143/213	67,1	< 0,001

Theo dõi theo từng giai đoạn (Bảng 3.10):

• Nhóm không nhiễm ban đầu: Tỷ lệ chuyển sang dương tính giảm dần theo thời gian (11,3% năm 2018 xuống 9,4% năm 2020); tỷ lệ duy trì âm tính tăng từ 54,5% lên 56,3%.
• Nhóm nhiễm ban đầu: Tỷ lệ đào thải (chuyển sang âm tính) tăng dần (22,5% năm 2018 lên 23,5% năm 2020); tỷ lệ duy trì dương tính giảm từ 11,7% xuống 10,8%.

Phân bố các chủng HPV nguy cơ cao: Ghi nhận sự hiện diện của 12 type nguy cơ cao (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59).

• Năm 2013 ($n = 80$ chủng trên 73 phụ nữ): Type 52 chiếm 23,8%; type 16 chiếm 16,3%; type 51 chiếm 12,5%; type 39 chiếm 10,0%; type 18 chiếm 7,5%; type 56 chiếm 7,5%; type 35 và 58 cùng chiếm 6,3%; type 45 chiếm 3,8%; type 31 và 33 cùng chiếm 2,5%; type 59 chiếm 1,3%.
• Năm 2020 ($n = 47$ chủng trên 43 phụ nữ): Type 16 và 52 cùng chiếm tỷ lệ cao nhất (19,1%); type 18 và 58 cùng chiếm 12,8%; type 39 và 51 cùng chiếm 10,6%; type 35 và 59 cùng chiếm 4,3%; type 31, 33, 45 cùng chiếm 2,1%; type 56 giảm về 0%.
• Tỷ lệ nhiễm kéo dài đặc biệt cao ở type 16 (30,4%) và type 18 (17,4%). Đa số phụ nữ giữ nguyên type nhiễm (88,4%), có 2,3% thay đổi type và 2,3% chuyển từ đơn type sang đa type.

2. Biến đổi tế bào học (PAP), VIA và mô bệnh học (MBH)

Phương pháp xét nghiệm	Biến đổi xấu ($n, %$)	Biến đổi tốt ($n, %$)	Không biến đổi ($n, %$)	Giá trị $p$ (McNemar)
PAP (2013 – 2020)	7/211 (3,3%)	1/2 (50,0%)	205/213 (96,2%)	0,07
VIA (2013 – 2020)	30/184 (16,3%)	17/29 (58,6%)	166/213 (77,9%)	0,08
Mô bệnh học (2018 – 2020)	1/46 (2,2%)	2/4 (50,0%)	47/50 (94,0%)	0,999

• Kiểu hình PAP bất thường: Chiếm ưu thế là ASC-H (57,1% năm 2018 và 50,0% năm 2020), tiếp theo là LSIL (14,3% năm 2018 và 25,0% năm 2020), ASC-US (14,3% năm 2018 và 12,5% năm 2020), HSIL (14,3% năm 2018), AGC (12,5% năm 2020). Các tổn thương tế bào học bất thường chủ yếu gặp ở nhóm phụ nữ nhiễm HPV type 16, 18 và 52.
• Kiểu hình Mô bệnh học: Năm 2018 phát hiện 3 ca CIN I (75%) và 1 ca CIN III (25%, nhiễm HPV 16). Năm 2020 ghi nhận 3 ca CIN I (100%, đều nhiễm HPV 16, 18, 52), không còn trường hợp CIN III. Không ghi nhận trường hợp ung thư cổ tử cung xâm lấn trong 7 năm theo dõi.

3. Mối liên quan giữa biến đổi HPV-DNA với biến đổi tế bào học và mô bệnh học

• HPV-DNA và PAP: Không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu với biến đổi PAP theo chiều hướng xấu ($p = 0,1$).
• HPV-DNA và VIA: Phụ nữ có biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu làm tăng nguy cơ biến đổi VIA bất thường gấp 4,0 lần so với nhóm không biến đổi ($RR = 4,0$; KTC 95%: 1,4 – 11,0; $p = 0,01$).
• Nhiễm HPV kéo dài và Mô bệnh học: Phụ nữ nhiễm HPV kéo dài (2013 – 2020) làm tăng nguy cơ xuất hiện biến đổi mô bệnh học bất thường gấp 18,0 lần so với nhóm không nhiễm kéo dài ($RR = 18,0$; KTC 95%: 1,6 – 207,0; $p = 0,03$).

4. Phân tích các yếu tố nguy cơ

Yếu tố liên quan	Phân tích đơn biến $RR$ (KTC 95%)	$p$ đơn biến	Phân tích đa biến $OR$ (KTC 95%)	$p$ đa biến
Nhóm tuổi $\le 45$	11,2 (3,1 – 39,5)	< 0,001	6,0 (1,2 – 30,5)	0,03
Phụ nữ có thay đổi bạn tình	17,8 (6,3 – 50,3)	< 0,001	9,2 (2,1 – 41,3)	0,04
Chồng có thay đổi bạn tình	15,0 (5,2 – 43,1)	< 0,001	12,8 (2,9 – 55,9)	0,01
Sống xa chồng	6,1 (2,2 – 16,6)	0,009	0,6 (0,07 – 5,1)	0,65
Tiền sử phá thai	5,8 (1,6 – 21,3)	0,02	6,2 (0,8 – 49,9)	0,09
Tiền sử mắc STDs	8,8 (2,7 – 28,2)	0,001	2,7 (0,26 – 28,5)	0,41
Tiền sử viêm sinh dục	5,6 (2,0 – 15,9)	< 0,001	2,6 (0,3 – 20,7)	0,36

Phân tích đa biến xác định 3 yếu tố nguy cơ thực sự làm tăng biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu: tuổi $\le 45$, phụ nữ thay đổi bạn tình và chồng thay đổi bạn tình. Ngược lại, khi phân tích mối liên quan với biến đổi tế bào học cổ tử cung (TBHCTC), các yếu tố nhóm tuổi ($p = 0,99$), tuổi quan hệ lần đầu ($p = 0,4$), phụ nữ đổi bạn tình ($p = 0,99$) và chồng đổi bạn tình ($p = 0,5$) đều không cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê ($p > 0,05$).

Chương 4: Bàn luận (30 trang)

Chương 4 tập trung đối chiếu các phát hiện của luận án với y văn:

• Giải thích hiện tượng thoái triển HPV-DNA tự nhiên (68,5% đào thải sau 7 năm), chỉ ra tỷ lệ đào thải này phù hợp với cơ chế miễn dịch nhưng có phần thấp hơn một số nghiên cứu quốc tế do mẫu nghiên cứu gồm 100% đối tượng nhiễm các type nguy cơ cao.
• Phân tích sự lưu hành đặc trưng của HPV type 52 tại địa phương, đồng thời cảnh báo xu hướng gia tăng và tỷ lệ tồn tại dai dẳng của type 16 (30,4%) và 18 (17,4%) – hai chủng có liên hệ mật thiết với các tổn thương PAP và CIN bất thường.
• Luận giải nguyên nhân biến đổi tế bào học diễn ra rất chậm trong cộng đồng (tỷ lệ PAP biến đổi xấu chỉ 3,3% và không biến đổi lên tới 96,2%), giải thích sự khác biệt giữa nghiên cứu dọc này với các nghiên cứu cắt ngang trước đó.
• Khẳng định vai trò của nhiễm HPV kéo dài đối với tổn thương mô bệnh học ($RR = 18,0$) và nhấn mạnh tầm quan trọng của yếu tố hành vi tình dục từ cả hai phía (vợ và chồng) cùng độ tuổi $\le 45$ trong việc tái nhiễm hoặc duy trì tình trạng nhiễm HPV.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt khoa học và thực tiễn

1. Dữ liệu dịch tễ học theo dõi dọc: Cung cấp bức tranh toàn diện về quy luật biến đổi tự nhiên của HPV-DNA, PAP, VIA và mô bệnh học trong 7 năm tại cộng đồng phụ nữ Cần Thơ:
   • Tỷ lệ biến đổi HPV-DNA: Chiều hướng tốt là 68,5%, chiều hướng xấu là 14,3%, không biến đổi là 67,1%.
   • Tỷ lệ biến đổi PAP: Chiều hướng tốt là 50,0%, chiều hướng xấu là 3,3%, không biến đổi là 96,2%.
   • Tỷ lệ biến đổi VIA: Chiều hướng tốt là 58,6%, chiều hướng xấu là 16,3%, không biến đổi là 77,9%.
   • Tỷ lệ biến đổi mô bệnh học: Chiều hướng tốt là 50,0%, chiều hướng xấu là 2,2%, không biến đổi là 94,0%.
2. Xác định đặc điểm phân bố type HPV: Làm rõ sự phổ biến của type 52 (19,1%) và type 16 (19,1%), type 18 (12,8%) tại Cần Thơ; chỉ ra nguy cơ nhiễm dai dẳng cao nhất thuộc về type 16 (30,4%) và 18 (17,4%).
3. Làm rõ các mối liên quan nguy cơ bệnh học:
   • Biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu làm tăng nguy cơ biến đổi VIA gấp 4,0 lần ($RR = 4,0$; KTC 95%: 1,4 – 11,0).
   • Nhiễm HPV kéo dài làm tăng nguy cơ biến đổi mô bệnh học cổ tử cung bất thường gấp 18,0 lần ($RR = 18,0$; KTC 95%: 1,6 – 207,0).
4. Xác định các yếu tố nguy cơ độc lập: Mô hình hồi quy đa biến đã chứng minh 3 yếu tố nguy cơ cốt lõi làm tăng biến đổi HPV-DNA theo hướng xấu:
   • Nhóm tuổi $\le 45$ (nguy cơ tăng gấp 6,0 lần; KTC 95%: 1,2 – 30,5).
   • Phụ nữ có thay đổi bạn tình (nguy cơ tăng gấp 9,2 lần; KTC 95%: 2,1 – 41,3).
   • Chồng có thay đổi bạn tình (nguy cơ tăng gấp 12,8 lần; KTC 95%: 2,9 – 55,9).

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Truyền thông giáo dục sức khỏe: Tăng cường công tác truyền thông dân số, giáo dục sức khỏe sinh sản, thực hành tình dục an toàn và lối sống lành mạnh nhằm hạn chế lây truyền HPV trong cộng đồng, đặc biệt lưu ý kiểm soát các chủng nguy cơ cao như HPV 16 và 18.
• Can thiệp chuyên môn: Ngành y tế địa phương cần triển khai khám phụ khoa định kỳ hàng năm cho phụ nữ; bổ sung xét nghiệm HPV vào chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung thường quy, ưu tiên nhóm phụ nữ $\le 45$ tuổi để phát hiện và can thiệp sớm.
• Nghiên cứu mở rộng: Tiếp tục triển khai các nghiên cứu theo dõi dọc với cỡ mẫu lớn hơn để làm sáng tỏ các yếu tố tác động đến biến đổi tế bào học cổ tử cung.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Số lượng các trường hợp có tổn thương tế bào học bất thường (PAP) và tổn thương mô bệnh học (CIN) phát hiện được tại cộng đồng còn nhỏ, dẫn đến khoảng tin cậy của một số chỉ số nguy cơ (như mối liên quan giữa nhiễm HPV kéo dài và mô bệnh học) còn rộng ($RR = 18,0$; KTC 95%: 1,6 – 207,0).
• Nghiên cứu chưa phát hiện được yếu tố nguy cơ có ý nghĩa thống kê đối với sự biến đổi tế bào học cổ tử cung theo chiều hướng xấu ($p > 0,05$) do tỷ lệ biến đổi bất thường của tế bào học tại cộng đồng diễn ra rất chậm và chiếm tỷ lệ thấp.
• Trong suốt 7 năm theo dõi chưa ghi nhận trường hợp nào tiến triển thành ung thư cổ tử cung xâm lấn, do đó chưa đánh giá được toàn bộ chu trình từ nhiễm virus đến giai đoạn ung thư muộn trên thực tế theo dõi.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Mở rộng quy mô mẫu nghiên cứu trên các quần thể lớn hơn và kéo dài thời gian theo dõi trên 10 năm nhằm thu thập đủ số lượng biến cố tổn thương biểu mô mức độ cao.
• Nghiên cứu sâu hơn về các yếu tố tương tác miễn dịch học, đột biến gen virus và các đồng yếu tố sinh học khác tác động trực tiếp đến quá trình biến đổi tế bào học cổ tử cung ở phụ nữ đã nhiễm HPV.

---

Giá trị tham khảo

Luận án có giá trị tham khảo chuyên môn đối với nhiều nhóm đối tượng:

• Cán bộ y tế công cộng và nhà hoạch định chính sách: Cung cấp cơ sở khoa học thực chứng để xây dựng các hướng dẫn sàng lọc ung thư cổ tử cung dựa trên xét nghiệm HPV-DNA kết hợp tế bào học tại tuyến cơ sở; đưa ra định hướng can thiệp hành vi tình dục an toàn trong y tế dự phòng.
• Bác sĩ lâm sàng Sản Phụ khoa và Giải phẫu bệnh: Cung cấp dữ liệu theo dõi dọc về mối tương quan giữa tình trạng nhiễm HPV kéo dài với các tổn thương tiền ung thư (CIN I, CIN III), giúp nâng cao giá trị tiên lượng và theo dõi sát bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với HPV 16 và 18.
• Giảng viên, học viên và nghiên cứu sinh: Là tài liệu tham khảo giá trị về phương pháp luận thiết kế nghiên cứu đoàn hệ (cohort), phương pháp tính cỡ mẫu bắt cặp, quy trình lấy mẫu và phân tích số liệu dịch tễ học bằng mô hình hồi quy đa biến trong y học.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ đào thải tự nhiên của HPV-DNA ở phụ nữ Cần Thơ trong nghiên cứu là bao nhiêu?

Trong giai đoạn 2013 – 2020, tỷ lệ biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng tốt (chuyển từ dương tính sang âm tính, hay tự đào thải virus) đạt 68,5% (50/73 phụ nữ). Tỷ lệ đào thải tăng dần theo thời gian theo dõi, tuy nhiên có phần thấp hơn một số y văn quốc tế do toàn bộ mẫu nghiên cứu ban đầu đều nhiễm các type HPV thuộc nhóm nguy cơ cao.

2. Những type HPV nào lưu hành phổ biến nhất tại Cần Thơ giai đoạn 2013 – 2020?

Nghiên cứu phát hiện 12 type HPV nguy cơ cao. Trong đó, các type chiếm tỷ lệ cao nhất là type 52 và type 16 (cùng chiếm 19,1% vào năm 2020), tiếp theo là type 18 và type 58 (cùng chiếm 12,8%). Đáng lưu ý, tỷ lệ nhiễm kéo dài cao nhất ở type 16 (30,4%) và type 18 (17,4%), và các tổn thương PAP/mô bệnh học bất thường đều tập trung ở nhóm nhiễm các type này.

3. Tình trạng nhiễm HPV kéo dài làm gia tăng nguy cơ biến đổi mô bệnh học như thế nào?

Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng phụ nữ bị nhiễm HPV kéo dài trong suốt giai đoạn 2013 – 2020 có nguy cơ bị biến đổi mô bệnh học cổ tử cung theo chiều hướng xấu cao gấp 18,0 lần so với phụ nữ không bị nhiễm HPV kéo dài ($RR = 18,0$; KTC 95%: 1,6 – 207,0; $p = 0,03$).

4. Những yếu tố nào là nguy cơ độc lập làm biến đổi HPV-DNA theo chiều hướng xấu?

Qua phân tích hồi quy logistic đa biến, luận án xác định 3 yếu tố nguy cơ độc lập:

• Nhóm tuổi $\le 45$: Tăng nguy cơ gấp 6,0 lần ($OR = 6,0$; KTC 95%: 1,2 – 30,5; $p = 0,03$).
• Phụ nữ có thay đổi bạn tình: Tăng nguy cơ gấp 9,2 lần ($OR = 9,2$; KTC 95%: 2,1 – 41,3; $p = 0,04$).
• Chồng có thay đổi bạn tình: Tăng nguy cơ gấp 12,8 lần ($OR = 12,8$; KTC 95%: 2,9 – 55,9; $p = 0,01$).

5. Tác giả đưa ra những đề xuất thực tiễn nào cho hệ thống y tế địa phương?

Tác giả kiến nghị ngành y tế Cần Thơ đẩy mạnh giáo dục sức khỏe tình dục an toàn cho cộng đồng, tổ chức khám phụ khoa định kỳ hàng năm và chính thức đưa xét nghiệm HPV vào quy trình sàng lọc ung thư cổ tử cung định kỳ, đặc biệt chú trọng nhóm phụ nữ $\le 45$ tuổi để phát hiện sớm và can thiệp kịp thời.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Dương Mỹ Linh đã thực hiện thành công thiết kế nghiên cứu đoàn hệ theo dõi dọc 7 năm (2013 – 2020) trên 213 phụ nữ tại thành phố Cần Thơ. Nghiên cứu đã xác định tỷ lệ tự đào thải HPV-DNA là 68,5%, tỷ lệ chuyển biến xấu HPV-DNA là 14,3%, đồng thời làm rõ sự lưu hành chiếm ưu thế của các type nguy cơ cao gồm HPV 52, 16 và 18. Luận án đã chứng minh nhiễm HPV kéo dài làm tăng nguy cơ biến đổi mô bệnh học cổ tử cung gấp 18 lần và xác định 3 yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng biến đổi HPV-DNA xấu là lứa tuổi $\le 45$, phụ nữ thay đổi bạn tình và chồng thay đổi bạn tình. Các kết quả này cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn quan trọng cho việc định hình chiến lược truyền thông sức khỏe sinh sản và bổ sung xét nghiệm HPV vào chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung tại tuyến y tế cơ sở.

Trích đoạn nội dung tài liệu

đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 30 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 24 trang, kết quả nghiên cứu 30 trang, bàn luận 30 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang. Luận án có 45 bảng (kết quả 43 bảng), 1 biểu đồ, 2 hình, 2 sơ đồ, có 136 tài liệu tham khảo, trong đó 27 tiếng Việt, 109 tiếng Anh. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Human papillomavirus và sinh bệnh học ung thư cổ tử cung 1.1 Human papillomavirus Human papillomavirus là loại virus có cấu trúc DNA thuộc họ Papovaviridae, thuộc nhánh Papillomavirus. HPV không thể phát triển trong thực nghiệm và không có xét nghiệm huyết thanh nào có thể phát hiện chúng, nên sự nhận diện và định type HPV căn cứ vào sự có mặt acid nucleic của virus trong mẫu bệnh phẩm.

Dựa trên mối liên quan giữa tần suất của các type HPV lây nhiễm và sự xuất hiện ung thư cổ tử cung (UTCTC) ở phụ nữ, HPV được phân làm 3 nhóm type: - Type HPV nhóm nguy cơ thấp: gây tổn thương mụn cóc ở bộ phận sinh dục ngoài, hoặc những khối u lành tính gồm các type 6, 11, 13, 34, 40, 42, 43, 44, 57, 61, 71, 81. 4 - Type HPV nhóm nguy cơ cao: gồm các type 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 70. Những chủng này gây ra những rối loạn phát triển tế bào và hình thành các khối u ác tính. - Type HPV chưa xác định nguy cơ: type HPV 2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87, 90, 91.2 Sinh bệnh học ung thư cổ tử cung do nhiễm HPV Một số gen của HPV được phát hiện có tính sinh miễn dịch (L1, L2) hay gây ung thư (E6, E7).

Khi lây nhiễm, HPV xâm nhập chủ yếu vào các tế bào biểu mô lát tầng không sừng hóa của cổ tử cung tại vùng chuyển tiếp. Virus sẽ tấn công vào lớp tế bào đáy của biểu mô, vốn có khả năng sinh sản cao và gây ra hiện tượng phát triển tế bào mạnh hơn bình thường của lớp tế bào đầu tiên, sau đó là các lớp tế bào bên dưới và gây biến đổi tế bào bất thường. Khi số tế bào bất thường chiếm toàn bộ các lớp tế bào của biểu mô lát, sẽ gây ra tình trạng loạn sản nặng xuất hiện UTCTC tại chỗ, sau đó tổ chức này có khả năng phát triển lan rộng, xâm lấn ra khỏi màng đáy, vào các lớp sâu hơn của biểu mô lát và hình thành UTCTC xâm lấn. Tổn thương loạn sản hay UTCTC có một thời gian dài phát triển tại biểu mô cổ tử cung, trung bình kéo dài khoảng từ 10 đến 20 năm cho sự tiến triển từ dị sản đến UTCTC.2 Biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung 1.1 Biến đổi HPV-DNA HPV được xác định là nguyên nhân của 99% trường hợp UTCTC với khoảng 14 type HPV thuộc nhóm nguy cơ cao gây UTCTC, trong đó, HPV16 và 18 được tìm thấy trong khoảng > 70% trường hợp mắc UTCTC và các type HPV31, 33, 35, 45, 52 và 58 chiếm khoảng 20% phụ nữ mắc UTCTC trên thế giới.

Theo Javid Sadri Nahand (2020) sự lẫn tránh hệ miễn dịch là nguyên nhân quan trọng giúp HPV có thể tồn tại dai dẳng trong cơ thể. Ở giai đoạn sớm, HPV-DNA không gây phản 5 ứng viêm và không hoạt hóa đáp ứng miễn dịch tự nhiên nhưng khi HPV tồn tại dai dẳng thì dẫn đến sự tiết ra các cytokines gây viêm mở đường cho sự tẩm nhuận các tế bào miễn dịch và các cytokines gây viêm càng tăng thì mức độ đáp ứng miễn dịch càng tăng kể cả đáp ứng miễn dịch tự nhiên chống lại tình trạng nhiễm HPV nhưng càng về sau thì có hiện tượng rối loạn bài tiết cytokine có thể gây ra phản ứng miễn dịch kém ở giai đoạn cuối tổn thương tạo ra sự biểu hiện quá mức của các gen sinh ung thư E6 và E7 của HPV.2 Biến đổi tế bào học cổ tử cung Có một tỷ lệ các tổn thương tân sinh tế bào biểu mô cổ tử cung (CIN) không được điều trị sẽ tiến triển thành UTCTC. Tuy nhiên, dự đoán thực sự chính xác về tỷ lệ tiến triển và thoái triển của CIN thường bị giới hạn bởi nhiều yếu tố. Thường các tổn thương mức độ thấp sẽ có tỷ lệ tiến triển thấp hơn so với các tổn thương mức độ cao.

Connor cho thấy 45% các tổn thương CIN sẽ thoái lui, 31% vẫn tồn tại và 23% tiến triển, trong đó chỉ có 14% tiến triển thành UTCTC tại chỗ và 1,4% tiến triển thành ung thư xâm lấn; hầu hết các tổn thương cổ tử cung mức độ thấp sẽ tự thoái triển trong vòng 2 năm. Khoảng 90% phụ nữ nhiễm HPV là thoáng qua, không thể phát hiện được trong vòng 1 đến 2 năm. Phụ nữ nhiễm HPV nhiều lần type nguy cơ cao hoặc nhiễm HPV kéo dài, đặc biệt là HPV16 thì tế bào bị nhiễm có nguy cơ phát triển thành các tổn thương tiền ung thư và sau đó tiến triển thành UTCTC tại chỗ hay xâm lấn.3 Một số yếu tố liên quan đến biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung 1.1 Hành vi tình dục của phụ nữ và bạn tình Quan hệ tình dục (QHTD) sớm là một yếu tố nguy cơ cho nhiễm HPV, bởi vì ở thời điểm này cổ tử cung chưa phát triển hoàn toàn, lớp 6 biểu mô chưa trưởng thành, làm cho virus càng dễ xâm nhập vào lớp biểu mô. Những hành vi như QHTD sớm <16 tuổi, hoặc QHTD với nhiều người, quan hệ ngoài hôn nhân, bạn tình có QHTD với nhiều người, bạn tình bị nhiễm HPV hay mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục (STDs) đều là yếu tố nguy cơ của UTCTC, đặc biệt khi những yếu tố này xảy ra ở phụ nữ đã có nhiễm HPV, thì nguy cơ UTCTC sẽ tăng lên từ 2,5 - 5 lần so với phụ nữ không bị nhiễm HPV.2 Hút thuốc lá Ở những phụ nữ hút thuốc lá có sự tích tụ nhiều nicotin trong chất nhầy cổ tử cung.

Mặt khác, tình trạng đáp ứng miễn dịch ở người hút thuốc lá cũng bị kém hơn so với người không hút thuốc. Thuốc lá chứa một lượng lớn chất độc hại gây hoạt hóa chất nitrosamin, làm đứt gãy chuỗi DNA và làm giảm đáp ứng miễn dịch tại biểu mô cổ tử cung, ức chế quá trình đáp ứng miễn dịch thông qua tế bào Th2, tạo điều kiện cho HPV có thể tồn tại dai dẳng trong lớp biểu mô cổ tử cung và gây biến đổi tế bào. Ngoài ra, chúng còn gây ra sự mất cân bằng giữa các cytokin của tế bào Th1 và Th2, bằng cách kích thích tổng hợp interleukin 10 và giảm nồng độ IFN-α, IFN-γ, đây là hai yếu tố hoạt tử u, có tác dụng tiêu diệt tế bào UTCTC.3 Sử dụng thuốc tránh thai đường uống Thuốc tránh thai đường uống cũng được liệt kê trong danh sách các yếu tố liên quan tới UTCTC, nguyên nhân được cho là làm tăng nhẹ tình trạng nhiễm HPV kéo dài và tăng khả năng UTCTC do HPV.4 Nhóm tuổi của phụ nữ Theo trung tâm thông tin về HPV và ung thư: tỷ lệ mắc UTCTC khác nhau giữa các nhóm tuổi, thấp nhất ở nhóm < 20 tuổi, nhóm 40 - 44 tuổi có sự gia tăng tỷ lệ mắc UTCTC rõ rệt và tỷ lệ mắc UTCTC tăng tỷ lệ thuận theo sự tăng của tuổi, nhiều nhất ở phụ nữ sau 70 tuổi.4 Các nghiên cứu có liên quan ở trong và ngoài nước Theo Lijuan Yang (2014), các biến thể di truyền gen E6 và E7 của HPV thuộc các type nguy cơ cao, có liên quan đến sự phát triển của UTCTC. Waren Levinson (2014) cho rằng, quá trình tiến triển từ tổn thương tiền ung thư đến UTCTC, phụ thuộc rất nhiều vào độ tuổi, mức độ tổn thương và kết quả điều trị tiền UTCTC.

Thời gian tiến triển từ loạn sản đến UTCTC, khác nhau tùy vào mức độ tổn thương cổ tử cung. Phạm Văn Hán (2016) phát hiện đột biến D25E/D25K trên motif của gen E6 - HPV16, khiến HPV16 thoát khỏi sự kiểm soát của hệ miễn dịch HLA-A2. Do đó, type HPV này tồn tại dai dẳng và gây tổn thương ác tính cho biểu mô cổ tử cung. Theo ICO/IARC (2019), ghi nhận tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ Việt Nam dao động từ 2,5 - 10,2%.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Phụ nữ cư trú tại thành phố Cần Thơ từ 12 tháng trở lên từ 18 - 69 tuổi đã có quan hệ tình dục.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu Phụ nữ đã tham gia đề tài nghiên cứu tại thành phố Cần Thơ năm 2013 và đồng ý tham gia nghiên cứu.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Những trường hợp chống chỉ định làm phết tế bào cổ tử cung (PAP), sinh thiết cổ tử cung: thụt rửa âm đạo, đặt thuốc, giao hợp trong vòng 24 giờ qua, đang hành kinh, viêm nhiễm âm đạo - cổ tử cung. - Những trường hợp không liên lạc được, có thai, nghi ngờ có thai. - Những phụ nữ đã được chẩn đoán ung thư cổ tử cung, đã cắt tử cung toàn phần vì bệnh lý tại cổ tử cung hay do nguyên nhân khác. - Phụ nữ đang có bệnh cấp hoặc mãn tính kèm theo đang nằm viện 8 trong thời gian nghiên cứu.4 Thời gian nghiên cứu và địa điểm nghiên cứu Thời gian nghiên cứu: tháng 1 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020.

Địa điểm nghiên cứu: các trạm y tế phường/xã thuộc 9 quận/ huyện thành phố Cần Thơ.2 Phương pháp nghiên cứu 2.1 Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu đoàn hệ, gồm 2 giai đoạn: giai đoạn 1: từ năm 2013 đến năm 2018. Giai đoạn 2: từ năm 2018 đến năm 2020.2 Cỡ mẫu: cỡ mẫu được tính theo công thức 2 Z 2 P(1  P)  Z 1  P1 (1  P1 )  P2 (1  P2 )   1 2  n  P1  P2 2 - n: số lượng phụ nữ trong mỗi nhóm nghiên cứu. - : Sai số loại I, : Sai số loại II, P = 1/2 (P1 + P2), Z : Hệ số tin cậy. Với giả định lựa chọn trong nghiên cứu là:  = 0,01;  = 0,1 - P1 và P2: 2 tỷ lệ biến đổi kết quả HPV-DNA theo chiều hướng tốt và chiều hướng xấu do các tác giả trước đã tiến hành nghiên cứu.

Theo Nguyễn Vũ Quốc Huy: khả năng tự đào thải HPV ở phụ nữ nhiễm HPV là 90%. Do đó, tỷ lệ biến đổi HPV theo chiều hướng tốt là 90%, P1 = 0,9. Theo Rebecca Siegel: tỷ lệ phụ nữ có quan hệ tình dục nhiễm HPV trong cuộc đời là 50%.