đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 30 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 24 trang, kết quả nghiên cứu 30 trang, bàn luận 30 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang. Luận án có 45 bảng (kết quả 43 bảng), 1 biểu đồ, 2 hình, 2 sơ đồ, có 136 tài liệu tham khảo, trong đó 27 tiếng Việt, 109 tiếng Anh. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Human papillomavirus và sinh bệnh học ung thư cổ tử cung 1.1 Human papillomavirus Human papillomavirus là loại virus có cấu trúc DNA thuộc họ Papovaviridae, thuộc nhánh Papillomavirus. HPV không thể phát triển trong thực nghiệm và không có xét nghiệm huyết thanh nào có thể phát hiện chúng, nên sự nhận diện và định type HPV căn cứ vào sự có mặt acid nucleic của virus trong mẫu bệnh phẩm.
Dựa trên mối liên quan giữa tần suất của các type HPV lây nhiễm và sự xuất hiện ung thư cổ tử cung (UTCTC) ở phụ nữ, HPV được phân làm 3 nhóm type: - Type HPV nhóm nguy cơ thấp: gây tổn thương mụn cóc ở bộ phận sinh dục ngoài, hoặc những khối u lành tính gồm các type 6, 11, 13, 34, 40, 42, 43, 44, 57, 61, 71, 81. 4 - Type HPV nhóm nguy cơ cao: gồm các type 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 70. Những chủng này gây ra những rối loạn phát triển tế bào và hình thành các khối u ác tính. - Type HPV chưa xác định nguy cơ: type HPV 2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87, 90, 91.2 Sinh bệnh học ung thư cổ tử cung do nhiễm HPV Một số gen của HPV được phát hiện có tính sinh miễn dịch (L1, L2) hay gây ung thư (E6, E7).
Khi lây nhiễm, HPV xâm nhập chủ yếu vào các tế bào biểu mô lát tầng không sừng hóa của cổ tử cung tại vùng chuyển tiếp. Virus sẽ tấn công vào lớp tế bào đáy của biểu mô, vốn có khả năng sinh sản cao và gây ra hiện tượng phát triển tế bào mạnh hơn bình thường của lớp tế bào đầu tiên, sau đó là các lớp tế bào bên dưới và gây biến đổi tế bào bất thường. Khi số tế bào bất thường chiếm toàn bộ các lớp tế bào của biểu mô lát, sẽ gây ra tình trạng loạn sản nặng xuất hiện UTCTC tại chỗ, sau đó tổ chức này có khả năng phát triển lan rộng, xâm lấn ra khỏi màng đáy, vào các lớp sâu hơn của biểu mô lát và hình thành UTCTC xâm lấn. Tổn thương loạn sản hay UTCTC có một thời gian dài phát triển tại biểu mô cổ tử cung, trung bình kéo dài khoảng từ 10 đến 20 năm cho sự tiến triển từ dị sản đến UTCTC.2 Biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung 1.1 Biến đổi HPV-DNA HPV được xác định là nguyên nhân của 99% trường hợp UTCTC với khoảng 14 type HPV thuộc nhóm nguy cơ cao gây UTCTC, trong đó, HPV16 và 18 được tìm thấy trong khoảng > 70% trường hợp mắc UTCTC và các type HPV31, 33, 35, 45, 52 và 58 chiếm khoảng 20% phụ nữ mắc UTCTC trên thế giới.
Theo Javid Sadri Nahand (2020) sự lẫn tránh hệ miễn dịch là nguyên nhân quan trọng giúp HPV có thể tồn tại dai dẳng trong cơ thể. Ở giai đoạn sớm, HPV-DNA không gây phản 5 ứng viêm và không hoạt hóa đáp ứng miễn dịch tự nhiên nhưng khi HPV tồn tại dai dẳng thì dẫn đến sự tiết ra các cytokines gây viêm mở đường cho sự tẩm nhuận các tế bào miễn dịch và các cytokines gây viêm càng tăng thì mức độ đáp ứng miễn dịch càng tăng kể cả đáp ứng miễn dịch tự nhiên chống lại tình trạng nhiễm HPV nhưng càng về sau thì có hiện tượng rối loạn bài tiết cytokine có thể gây ra phản ứng miễn dịch kém ở giai đoạn cuối tổn thương tạo ra sự biểu hiện quá mức của các gen sinh ung thư E6 và E7 của HPV.2 Biến đổi tế bào học cổ tử cung Có một tỷ lệ các tổn thương tân sinh tế bào biểu mô cổ tử cung (CIN) không được điều trị sẽ tiến triển thành UTCTC. Tuy nhiên, dự đoán thực sự chính xác về tỷ lệ tiến triển và thoái triển của CIN thường bị giới hạn bởi nhiều yếu tố. Thường các tổn thương mức độ thấp sẽ có tỷ lệ tiến triển thấp hơn so với các tổn thương mức độ cao.
Connor cho thấy 45% các tổn thương CIN sẽ thoái lui, 31% vẫn tồn tại và 23% tiến triển, trong đó chỉ có 14% tiến triển thành UTCTC tại chỗ và 1,4% tiến triển thành ung thư xâm lấn; hầu hết các tổn thương cổ tử cung mức độ thấp sẽ tự thoái triển trong vòng 2 năm. Khoảng 90% phụ nữ nhiễm HPV là thoáng qua, không thể phát hiện được trong vòng 1 đến 2 năm. Phụ nữ nhiễm HPV nhiều lần type nguy cơ cao hoặc nhiễm HPV kéo dài, đặc biệt là HPV16 thì tế bào bị nhiễm có nguy cơ phát triển thành các tổn thương tiền ung thư và sau đó tiến triển thành UTCTC tại chỗ hay xâm lấn.3 Một số yếu tố liên quan đến biến đổi HPV-DNA và biến đổi tế bào học cổ tử cung 1.1 Hành vi tình dục của phụ nữ và bạn tình Quan hệ tình dục (QHTD) sớm là một yếu tố nguy cơ cho nhiễm HPV, bởi vì ở thời điểm này cổ tử cung chưa phát triển hoàn toàn, lớp 6 biểu mô chưa trưởng thành, làm cho virus càng dễ xâm nhập vào lớp biểu mô. Những hành vi như QHTD sớm <16 tuổi, hoặc QHTD với nhiều người, quan hệ ngoài hôn nhân, bạn tình có QHTD với nhiều người, bạn tình bị nhiễm HPV hay mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục (STDs) đều là yếu tố nguy cơ của UTCTC, đặc biệt khi những yếu tố này xảy ra ở phụ nữ đã có nhiễm HPV, thì nguy cơ UTCTC sẽ tăng lên từ 2,5 - 5 lần so với phụ nữ không bị nhiễm HPV.2 Hút thuốc lá Ở những phụ nữ hút thuốc lá có sự tích tụ nhiều nicotin trong chất nhầy cổ tử cung.
Mặt khác, tình trạng đáp ứng miễn dịch ở người hút thuốc lá cũng bị kém hơn so với người không hút thuốc. Thuốc lá chứa một lượng lớn chất độc hại gây hoạt hóa chất nitrosamin, làm đứt gãy chuỗi DNA và làm giảm đáp ứng miễn dịch tại biểu mô cổ tử cung, ức chế quá trình đáp ứng miễn dịch thông qua tế bào Th2, tạo điều kiện cho HPV có thể tồn tại dai dẳng trong lớp biểu mô cổ tử cung và gây biến đổi tế bào. Ngoài ra, chúng còn gây ra sự mất cân bằng giữa các cytokin của tế bào Th1 và Th2, bằng cách kích thích tổng hợp interleukin 10 và giảm nồng độ IFN-α, IFN-γ, đây là hai yếu tố hoạt tử u, có tác dụng tiêu diệt tế bào UTCTC.3 Sử dụng thuốc tránh thai đường uống Thuốc tránh thai đường uống cũng được liệt kê trong danh sách các yếu tố liên quan tới UTCTC, nguyên nhân được cho là làm tăng nhẹ tình trạng nhiễm HPV kéo dài và tăng khả năng UTCTC do HPV.4 Nhóm tuổi của phụ nữ Theo trung tâm thông tin về HPV và ung thư: tỷ lệ mắc UTCTC khác nhau giữa các nhóm tuổi, thấp nhất ở nhóm < 20 tuổi, nhóm 40 - 44 tuổi có sự gia tăng tỷ lệ mắc UTCTC rõ rệt và tỷ lệ mắc UTCTC tăng tỷ lệ thuận theo sự tăng của tuổi, nhiều nhất ở phụ nữ sau 70 tuổi.4 Các nghiên cứu có liên quan ở trong và ngoài nước Theo Lijuan Yang (2014), các biến thể di truyền gen E6 và E7 của HPV thuộc các type nguy cơ cao, có liên quan đến sự phát triển của UTCTC. Waren Levinson (2014) cho rằng, quá trình tiến triển từ tổn thương tiền ung thư đến UTCTC, phụ thuộc rất nhiều vào độ tuổi, mức độ tổn thương và kết quả điều trị tiền UTCTC.
Thời gian tiến triển từ loạn sản đến UTCTC, khác nhau tùy vào mức độ tổn thương cổ tử cung. Phạm Văn Hán (2016) phát hiện đột biến D25E/D25K trên motif của gen E6 - HPV16, khiến HPV16 thoát khỏi sự kiểm soát của hệ miễn dịch HLA-A2. Do đó, type HPV này tồn tại dai dẳng và gây tổn thương ác tính cho biểu mô cổ tử cung. Theo ICO/IARC (2019), ghi nhận tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ Việt Nam dao động từ 2,5 - 10,2%.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Phụ nữ cư trú tại thành phố Cần Thơ từ 12 tháng trở lên từ 18 - 69 tuổi đã có quan hệ tình dục.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu Phụ nữ đã tham gia đề tài nghiên cứu tại thành phố Cần Thơ năm 2013 và đồng ý tham gia nghiên cứu.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Những trường hợp chống chỉ định làm phết tế bào cổ tử cung (PAP), sinh thiết cổ tử cung: thụt rửa âm đạo, đặt thuốc, giao hợp trong vòng 24 giờ qua, đang hành kinh, viêm nhiễm âm đạo - cổ tử cung. - Những trường hợp không liên lạc được, có thai, nghi ngờ có thai. - Những phụ nữ đã được chẩn đoán ung thư cổ tử cung, đã cắt tử cung toàn phần vì bệnh lý tại cổ tử cung hay do nguyên nhân khác. - Phụ nữ đang có bệnh cấp hoặc mãn tính kèm theo đang nằm viện 8 trong thời gian nghiên cứu.4 Thời gian nghiên cứu và địa điểm nghiên cứu Thời gian nghiên cứu: tháng 1 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020.
Địa điểm nghiên cứu: các trạm y tế phường/xã thuộc 9 quận/ huyện thành phố Cần Thơ.2 Phương pháp nghiên cứu 2.1 Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu đoàn hệ, gồm 2 giai đoạn: giai đoạn 1: từ năm 2013 đến năm 2018. Giai đoạn 2: từ năm 2018 đến năm 2020.2 Cỡ mẫu: cỡ mẫu được tính theo công thức 2 Z 2 P(1 P) Z 1 P1 (1 P1 ) P2 (1 P2 ) 1 2 n P1 P2 2 - n: số lượng phụ nữ trong mỗi nhóm nghiên cứu. - : Sai số loại I, : Sai số loại II, P = 1/2 (P1 + P2), Z : Hệ số tin cậy. Với giả định lựa chọn trong nghiên cứu là: = 0,01; = 0,1 - P1 và P2: 2 tỷ lệ biến đổi kết quả HPV-DNA theo chiều hướng tốt và chiều hướng xấu do các tác giả trước đã tiến hành nghiên cứu.
Theo Nguyễn Vũ Quốc Huy: khả năng tự đào thải HPV ở phụ nữ nhiễm HPV là 90%. Do đó, tỷ lệ biến đổi HPV theo chiều hướng tốt là 90%, P1 = 0,9. Theo Rebecca Siegel: tỷ lệ phụ nữ có quan hệ tình dục nhiễm HPV trong cuộc đời là 50%.