CHƯƠNG 1. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 181-183oC, có công thức cấu tạo: (1) H2N Gãc liªn kÕt MËt ®é ®iÖn tÝch (2) N(1) = -0.306 b (4) Trong đó các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Ở trạng thái rắn, nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm NH2.
Khi thay thế một nguyên tử hiđro của nhóm N(4)H2 bằng các gốc hiđrocacbon ta thu được các dẫn xuất của thiosemicacbazit. Ví dụ như: N(4)-metyl thiosemicacbazit, N(4)-allyl thiosemicacbazit, N(4)-phenyl thiosemicacbazit… Thiosemicacbazit hay các dẫn xuất của nó ngưng tụ với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các hợp chất thiosemicacbazon theo sơ đồ: Sơ đồ 1. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong trường hợp cộng bình thường Trang 3 z Sơ đồ 1. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong trong môi trường axit Phản ứng này xảy ra trong môi trường axit, theo cơ chế AN.
Trong hai nhóm NH2 của phân tử thiosemicacbazit, chỉ có nguyên tử N(1) là mang điện tích âm nên chỉ có nhóm N(1)H2 tham gia ngưng tụ với nhóm cacbonyl. Phản ứng này dễ xảy ra đến mức thường được ứng dụng để nhận biết và phát hiện các hợp chất cacbonyl [7]. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon Jensen là người đầu tiên tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazit. Ông đã tổng hợp, nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Cu(II), Ni(II), Co(II) và đã chứng minh rằng trong các hợp chất này, thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử lưu huỳnh và nitơ của nhóm hiđrazin (N(1)H2).
Trong quá trình tạo phức phân tử thiosemicacbazit có sự chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự di chuyển nguyên tử H từ nhóm imin sang nguyên tử lưu huỳnh và nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại. Phức dạng cis Cấu hình dạng trans Cấu hình dạng cis của phối tử của phối tử Phức dạng trans Trang 4 z Sơ đồ 1. Sự tạo phức của thiosemicacbazit Sau Jensen, nhiều tác giả khác cũng đã đưa ra kết quả nghiên cứu của mình về sự tạo phức của thiosemicacbazit với kim loại chuyển tiếp khác. Khi nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với niken(II) và kẽm(II) bằng phương pháp từ hoá, phương pháp phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại.
các tác giả [15, 25, 29] cũng đưa ra kết luận liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với ion kim loại được thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N - hiđrazin (N(1)), đồng thời trong phức chất, phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis. Kết luận này cũng được khẳng định khi các tác giả nghiên cứu phức của niken(II), palađi(II) với thiosemicacbazit [18, 42]. Chẳng hạn, trong phức chất Ni(th)2(H2O)2(NO3)2 (th:thiosemicacbazit), thiosemicacbazit tạo liên kết phối trí với ion kim loại qua hai nguyên tử cho là N, S và phức chất này có cấu hình bát diện. Trong đa số các trường hợp, thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis và đóng vai trò như một phối tử hai càng.
Tuy nhiên, trong một số trường hợp, do khó khăn về hoá lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò như một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết được thực hiện qua nguyên tử S. Một số ví dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của thiosemicacbazit với Pd(II) hay Zn(II) [15, 28]. Như vậy, thiosemicacbazit thường có xu hướng thể hiện dung lượng phối trí bằng hai và liên kết được thực hiện qua nguyên tử S và N của nhóm hiđrazin. Để thực hiện sự phối trí kiểu này cần phải tiêu tốn năng lượng cho quá trình chuyển phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và di chuyển nguyên tử H từ N(2) sang nguyên tử S.
Năng lượng này được bù trừ bởi năng lượng dư ra do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng đóng vòng [1]. Sự đa dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các phức chất thiosemicacbazon trở nên phong phú cả về số lượng và tính chất. Tuỳ thuộc vào số lượng nhóm cho electron có trong phân tử mà các thiosemicacbazon có thể là phối tử 1 càng, 2 càng, 3 càng. Cũng như thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại.
Trang 5 z Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa thêm những nguyên tử cho electron khác thì liên kết giữa phối tử và ion kim loại được thực hiện qua các nguyên tử cho là N(1), S của phần khung thiosemicacbazit và lúc đó thiosemicacbazon là phối tử hai càng [6, 9]. Sự tạo phức xảy ra theo sơ đồ: dạng thion dạng thiol tạo phức Sơ đồ 1. Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng Cấu tạo của một số phức chất với thiosemicacbazon hai càng đã được đưa ra trong các công trình [10, 21] và sau đây là ví dụ: Hình 1.1 Phức chất của Zn(II) với isatin Hình 1.2 Phức chất của Cu(II) với - 3 – thiosemicacbazon thiosemicacbazon axetophenon Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này được nối với nguyên tử N - hiđrazin (N(1)) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức phối tử này thường là ba càng với bộ nguyên tử cho là D, N(1), S như trong Sơ đồ 1. Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon ba càng Một số phối tử loại này là các thiosemicacbazon của axit pyruvic, 2-hyđroxy axetophenon, pyriđin-2-cacbanđehit, 1,2-naphthoquinon.
Trong các phức chất với Cu2+, Co2+, Ni2+, Pt2+. các phối tử loại này tạo liên kết qua bộ nguyên tử cho là O, S, N(1) cùng với sự hình thành vòng 4, 5 hoặc 6 cạnh [27, 31, 34].3 Phức chất của Cu(II) với thiosemicacbazon 1-metyl isatin Các thiosemicacbazon bốn càng có thể được điều chế bằng cách ngưng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử hợp chất đicacbonyl như Sơ đồ 1. Sự hình thành thiosemicacbazon 4 càng Trang 7 z Các phối tử 4 càng loại này có bộ nguyên tử cho N, N, S, S, có cấu tạo phẳng, và do đó chúng chiếm bốn vị trí trên mặt phẳng xích đạo của phức chất tạo thành [11]. Nếu phần cacbonyl cũng chứa nguyên tử cho thì thiosemicacbazon tạo thành có thể là phối tử 5 càng.
Tác giả [39] đã tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo phức chất giữa Mn(II) với bis(N(4) - phenyl thiosemicacbazon) 2,6 - điaxetylpyriđin bằng các phương pháp phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại, EPR… và đã chỉ ra phức chất được hình thành với bộ nguyên tử cho là N, N, S, S và một nguyên tử N trong vòng pyriđin với công thức cấu tạo: Hình 1.4 Phức chất của Cu (II) với Hình 1.5 Phức chất của Mn(II) với bis(thiosemicacbazon) thiophen -2,3- bis(N(4)-phenyl thiosemicacbazon)-2,6 đicacboxanđehit -điaxetylpyriđin Cũng giống như thiosemicacbazit, trong một số ít trường hợp các thiosemicacbazon cũng có thể đóng vai trò là phối tử 1 càng với nguyên tử cho là N(1) hay S [24, 28],. Chẳng hạn: Trang 8 z Hình 1.6 Phức chất của Cu(II) với Hình 1.7 Phức chất của Pd(II) với N(4)- N(4)-phenyl thiosemicacbazon 2 – etyl thiosemicacbazon 2- benzoyl pyriđin hyđroxiaxetophenon Như vậy, khi tạo phức với các ion kim loại, các thiosemicacbazon có xu hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại và đóng vai trò là phối tử 2 càng hay 3, 4, 5 càng, tạo nên các phức chất chứa vòng 4, 5 hay 6… cạnh. Chính sự đa dạng về kiểu phối trí mà các phức chất của thiosemicacbazit và thiosemicacbazon luôn luôn dành được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước. Hiện nay, người ta tập trung vào nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo, cũng như các ứng dụng của thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các dẫn xuất thế có bản chất khác nhau ở nguyên tử N(4) như metyl, etyl, allyl và phenyl của các hợp chất cacbonyl khác nhau với mong muốn tìm được nhiều tính chất quí báu, nhất là hoạt tính sinh học để ứng dụng trong cuộc sống.
MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG Ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu công bố kết quả cho thấy thiosemicacbazon và các phức chất của chúng có nhiều tính chất quý báu và được ứng dụng rộng rãi trong thực tế. Trang 9 z Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon được phát hiện đầu tiên bởi Domagk. Khi nghiên cứu các hợp chất thiosemicacbazon, ông đã nhận thấy một số hợp chất thiosemicacbazon có hoạt tính kháng khuẩn. Sau phát hiện của Domagk, hàng loạt tác giả khác cũng đưa ra kết quả nghiên cứu của mình về hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon cũng như phức chất của chúng [23, 44].
Nhiều tác giả cho rằng tất cả các thiosemicacbazon của dẫn xuất thế ở vị trí para của benzanđehit đều có khả năng diệt vi trùng lao. Trong đó p- axetaminobenzanđehit thiosemicacbazon (thiacetazon - TB1) được xem là thuốc để chữa bệnh lao rất hiệu nghiệm [1]. Ngoài TB1, các thiosemicacbazon của pyriđin-3, N(4)-etyl sunfobenzanđehit (TB3) và pyriđin, cũng đang được sử dụng trong y học chữa bệnh lao. Thiosemicacbazon isatin được dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm thuốc sát trùng.
Thiosemicacbazon của monoguanyl hiđrazon có khả năng diệt khuẩn gam dương. Phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua của mangan, niken, coban đặc biệt là kẽm được dùng làm thuốc chống thương hàn, kiết lị, các bệnh đường ruột và diệt nấm [1]. Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng được quan tâm nhiều còn do chúng có khả năng ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư. Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của một số kim loại chuyển tiếp như Cu, Ni, Pd… Tác giả [1, 6, 9] đã tổng hợp các phức chất của thiosemicacbazit và một số thiosemicacbazon và thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được.
Tác giả [1] đã tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit (Hth), thiosemicacbazon salixylanđehit (H2thsa), thiosemicacbazon isatin (H2this) và phức chất của chúng. Kết quả thử khả năng ức chế sự phát triển khối u cho thấy cả hai phức chất Cu(Hthis)Cl và Mo(Hth)3Cl3 đều có tác dụng làm giảm mật độ tế bào ung Trang 10 z thư, giảm tổng số tế bào và từ đó đã làm giảm chỉ số phát triển của u. Khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư SARCOMAR-TG180 trên chuột trắng SWISS của Cu(Hthis)Cl là 43,99% và của Mo(Hth)3Cl3 là 36,8%. Tác giả [6] đưa ra kết luận về các phức chất của platin với N(4)-phenyl thiosemicacbazon isatin, N(4)-phenyl thiosemicacbazon salixilanđehit, N(4)-phenyl thiosemicacbazon điaxetyl-monoxim có độc tính khá mạnh đối với nấm và khuẩn.
Các phức chất của platin với N(4)-phenyl thiosemicacbazon isatin, N(4)-phenyl thiosemicacbazon furanđehit có độc tính mạnh đối với tế bào ung thư gan, ung thư màng tim, ung thư màng tử cung. Trong đó có một chelat đồng là đồng của pyridin 2-cacbandehit thiosemicarbazon (NSC 689.534) và được đánh giá là tốt nhất về khả năng ức chế sự tăng trưởng của khối u.