Phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O mới từ benzamide

• Tác giả: Nguyễn Văn Vĩnh Hà
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Tùng
• Trường học: Đại học Bách Khoa - ĐHQG TP.HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa Học
• Đề tài: Phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O mới từ chuyển hóa có định hướng liên kết C–H của các dẫn xuất benzamide
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

• LỜI CÁM ƠN
• TÓM TẮT
• ABSTRACT
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. LỜI GIỚI THIỆU
• 2. PHẢN ỨNG ETHER HÓA VÀ SỰ HÌNH THÀNH LIÊN KẾT C(sp2)-O TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
• 2.1. Một số phương pháp hình thành liên kết C – O
• 2.1.1. Phương pháp cổ điển
• 2.1.2. Các nghiên cứu gần đây
• 2.2. Phản ứng ether hóa trên cơ sở chuyển hóa có định hướng liên kết C−H
• 3. PHẢN ỨNG THIOL HÓA VÀ SỰ HÌNH THÀNH LIÊN KẾT C(sp2)−S TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
• 3.1. Một số phương pháp hình thành liên kết C–S
• 3.2. Chuyển hóa có định hướng C−H thành C−S
• 4. THIẾT BỊ - HÓA CHẤT
• 5. QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT PHẢN ỨNG
• 5.1. Quy trình tổng hợp một số nguyên liệu
• 5.2. Quy trình tổng hợp Cu(OPiv)2
• 5.3. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide
• 5.4. Quy trình khảo sát phản ứng
• 5.4.1. Phản ứng phenoxyl hóa dẫn xuất benzamide với phenol
• 5.4.2. Phản ứng thiol hóa có định hướng liên kết C−H trong dẫn xuất benzamide với diphenyl disulfide
• 6. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 6.1. Phản ứng phenoxyl hóa giữa các dẫn xuất benzamide và phenol
• 6.1.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
• 6.1.2. Khảo sát phạm vi của phản ứng
• 6.2. Phản ứng thiol hóa giữa các dẫn xuất benzamide và diaryl disulfide
• 6.2.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
• 6.2.2. Khảo sát phạm vi của phản ứng
• 6.3. Đánh giá vai trò của nhóm định hướng và đề xuất cơ chế phản ứng
• 7. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng quan về nghiên cứu phản ứng hình thành liên kết C S và C O từ benzamide

Nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O từ benzamide đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Các phản ứng này không chỉ giúp tạo ra các hợp chất hữu ích mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả. Việc sử dụng các nhóm định hướng và xúc tác kim loại để hoạt hóa liên kết C–H là một trong những phương pháp tiềm năng nhất hiện nay. Nghiên cứu này sẽ tập trung vào các điều kiện phản ứng và hiệu suất của các sản phẩm thu được từ các dẫn xuất benzamide.

1.1. Định nghĩa và vai trò của benzamide trong hóa học hữu cơ

Benzamide là một hợp chất hữu cơ quan trọng, thường được sử dụng làm tiền chất trong nhiều phản ứng hóa học. Nó có khả năng tham gia vào các phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa, tạo ra các sản phẩm có giá trị cao trong tổng hợp hữu cơ.

1.2. Tại sao nghiên cứu liên kết C S và C O lại quan trọng

Liên kết C-S và C-O đóng vai trò quan trọng trong nhiều hợp chất sinh học và dược phẩm. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả cho các liên kết này sẽ giúp cải thiện quy trình sản xuất và giảm thiểu chi phí.

II. Thách thức trong nghiên cứu phản ứng hình thành liên kết C S và C O

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O từ benzamide cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất phản ứng thấp, điều kiện phản ứng phức tạp và sự cần thiết phải sử dụng các chất xúc tác đắt tiền là những yếu tố cần được giải quyết. Việc tìm kiếm các phương pháp mới và cải tiến quy trình hiện tại là rất cần thiết để nâng cao hiệu quả của các phản ứng này.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Nhiệt độ, loại dung môi, và chất xúc tác là những yếu tố chính ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện này có thể giúp cải thiện đáng kể kết quả thu được.

2.2. Khó khăn trong việc chọn lựa nhóm định hướng

Việc lựa chọn nhóm định hướng phù hợp là một thách thức lớn. Các nhóm định hướng cần phải có khả năng tương tác tốt với các liên kết C-H để đảm bảo phản ứng diễn ra hiệu quả.

III. Phương pháp nghiên cứu phản ứng hình thành liên kết C S từ benzamide

Nghiên cứu này áp dụng phương pháp phenoxyl hóa và thiol hóa có định hướng liên kết C–H của các dẫn xuất benzamide. Các phản ứng được thực hiện trong điều kiện kiểm soát chặt chẽ với sự có mặt của các chất xúc tác và nhóm định hướng. Kết quả cho thấy rằng việc sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline có thể cải thiện đáng kể hiệu suất của phản ứng.

3.1. Quy trình thực hiện phản ứng phenoxyl hóa

Phản ứng phenoxyl hóa được thực hiện bằng cách sử dụng phenol và các dẫn xuất benzamide trong môi trường có oxy. Các điều kiện như nhiệt độ và thời gian phản ứng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao nhất.

3.2. Quy trình thực hiện phản ứng thiol hóa

Phản ứng thiol hóa được thực hiện với diphenyl disulfide, sử dụng các dẫn xuất benzamide có nhóm định hướng. Kết quả cho thấy rằng việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng có thể dẫn đến sự gia tăng đáng kể trong hiệu suất sản phẩm.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa có thể đạt được hiệu suất cao khi sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline. Các sản phẩm thu được không chỉ có giá trị trong tổng hợp hữu cơ mà còn có thể được ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học vật liệu. Việc phát triển các phương pháp này sẽ mở ra nhiều cơ hội mới trong nghiên cứu và ứng dụng hóa học.

4.1. Đánh giá hiệu suất sản phẩm

Các sản phẩm thu được từ phản ứng được phân tích và đánh giá hiệu suất thông qua các phương pháp sắc ký và phổ. Kết quả cho thấy rằng hiệu suất phản ứng có thể đạt trên 80% trong điều kiện tối ưu.

4.2. Ứng dụng trong ngành dược phẩm

Các sản phẩm từ phản ứng có thể được sử dụng làm tiền chất cho nhiều hợp chất dược phẩm, mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc và các liệu pháp điều trị.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O từ benzamide đã chỉ ra nhiều tiềm năng trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới. Việc sử dụng nhóm định hướng và xúc tác kim loại là một hướng đi hứa hẹn cho tương lai. Cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa các điều kiện phản ứng và mở rộng phạm vi ứng dụng của các sản phẩm thu được.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc phát triển các nhóm định hướng mới và cải tiến quy trình phản ứng để nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc của các phản ứng.

5.2. Tác động đến ngành công nghiệp hóa chất

Nghiên cứu này có thể tạo ra tác động lớn đến ngành công nghiệp hóa chất, đặc biệt là trong việc phát triển các quy trình sản xuất bền vững và hiệu quả hơn.

Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, việc phát triển các phương pháp tạo liên kết C–O và C–S mới có vai trò quan trọng trong sản xuất các hợp chất có giá trị ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm, hóa chất và vật liệu. Theo ước tính, các hợp chất ether và thioether chiếm tỷ lệ lớn trong các sản phẩm công nghiệp và nghiên cứu khoa học do tính đa dạng và ứng dụng phong phú. Tuy nhiên, các phương pháp truyền thống như phản ứng Williamson hay Ullmann thường gặp hạn chế về điều kiện phản ứng khắc nghiệt, nguyên liệu đắt tiền và quy trình phức tạp.

Luận văn này tập trung nghiên cứu phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa có định hướng liên kết C(sp2)–H của các dẫn xuất benzamide sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline kết hợp với xúc tác Cu(II). Nghiên cứu khảo sát các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, môi trường, dung môi, xúc tác, base, chất phụ gia và thời gian nhằm tối ưu hóa hiệu suất sản phẩm. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc Gia TP. HCM trong năm 2022-2023, với các dẫn xuất benzamide đa dạng về nhóm thế.

Kết quả nghiên cứu không chỉ mở rộng hiểu biết về cơ chế hoạt hóa liên kết C–H có định hướng mà còn cung cấp phương pháp tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường và kinh tế cho các hợp chất ether và thioether. Đây là đóng góp quan trọng cho ngành kỹ thuật hóa học, đặc biệt trong phát triển các quy trình tổng hợp mới ứng dụng trong công nghiệp hóa chất và dược phẩm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: hoạt hóa liên kết C(sp2)–H có định hướng (directed C–H activation) và phản ứng ghép đôi có xúc tác kim loại chuyển tiếp.

1. Hoạt hóa liên kết C–H có định hướng: Sử dụng nhóm định hướng hai càng dạng N,S (2-(methylthio)aniline) để tạo phức trung gian với kim loại chuyển tiếp, từ đó kích hoạt liên kết C–H tại vị trí ortho của benzamide. Khái niệm này giúp tăng tính chọn lọc và hiệu quả phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa.

2. Phản ứng ghép đôi xúc tác Cu(II): Phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa được thực hiện với xúc tác Cu(OPiv)2, hỗ trợ bởi các chất oxy hóa và base, trong môi trường khí O2 hoặc không khí. Cơ chế phản ứng bao gồm quá trình oxy hóa cộng hợp Cu(II)/Cu(III) và trao đổi ligand để hình thành liên kết C–O hoặc C–S mới.

Các khái niệm chính bao gồm: nhóm định hướng (directing group), xúc tác kim loại chuyển tiếp, phản ứng phenoxyl hóa, phản ứng thiol hóa, và hoạt hóa liên kết C(sp2)–H.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp và khảo sát điều kiện phản ứng tại phòng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM. Cỡ mẫu gồm các dẫn xuất benzamide với nhóm thế khác nhau, tổng cộng khoảng 10 mẫu chính được tổng hợp và khảo sát.

Phương pháp phân tích bao gồm:

• Sắc ký khí ghép khối phổ (GC/MS): Xác định thành phần và độ tinh khiết sản phẩm.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm phenoxyl hóa và thiol hóa.
• Sắc ký cột: Phân lập các sản phẩm chính.

Timeline nghiên cứu kéo dài khoảng 12 tháng, bao gồm tổng hợp nguyên liệu, khảo sát điều kiện phản ứng (nhiệt độ, dung môi, xúc tác, base, chất phụ gia), phân tích sản phẩm và mở rộng phạm vi phản ứng với các dẫn xuất khác nhau.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của nhiệt độ: Phản ứng phenoxyl hóa đạt hiệu suất tối ưu 49% tại 120 °C, thấp hơn hoặc cao hơn nhiệt độ này đều làm giảm hiệu suất (3% ở 60 °C và 37% ở 140 °C). Nguyên nhân là do nhiệt độ cao gây phân hủy dung môi DMSO và cạnh tranh phản ứng không mong muốn.

2. Ảnh hưởng môi trường phản ứng: Hiệu suất cao nhất đạt 49% khi phản ứng trong môi trường khí O2, giảm còn 31% trong không khí và 10% trong khí argon. Điều này chứng tỏ vai trò quan trọng của O2 trong quá trình oxy hóa xúc tác Cu(II) lên Cu(III).

3. Ảnh hưởng dung môi: DMSO là dung môi phù hợp nhất với hiệu suất 49%, trong khi các dung môi phân cực không proton khác như DMF và DMAc cho hiệu suất thấp hơn (22%-28%). Dung môi có nhân thơm không tạo ra sản phẩm mong muốn.

4. Ảnh hưởng xúc tác và chất hỗ trợ: Cu(OPiv)2 cho hiệu suất 49%, vượt trội hơn Cu(OAc)2.2H2O (40%) và các muối kim loại chuyển tiếp chu kỳ 4 khác như Ni(OAc)2 không tạo sản phẩm. Chất hỗ trợ Mn(OAc)2 và ligand DMAP giúp tăng hiệu suất phản ứng, trong khi các muối bạc và oxide khác cho hiệu suất thấp hơn.

Thảo luận kết quả

Các kết quả cho thấy nhóm định hướng hai càng N,S 2-(methylthio)aniline kết hợp với xúc tác Cu(OPiv)2 và chất hỗ trợ Mn(OAc)2 tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt hóa liên kết C(sp2)–H tại vị trí ortho của benzamide. Sự có mặt của O2 là cần thiết để duy trì chu trình oxy hóa Cu(II)/Cu(III), từ đó thúc đẩy phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa.

So sánh với các nghiên cứu trước đây sử dụng nhóm định hướng khác như 8-aminoquinoline hay oxazoline, nghiên cứu này mở rộng phạm vi nhóm định hướng và chứng minh hiệu quả của nhóm N,S trong việc tăng hiệu suất và ổn định xúc tác. Việc lựa chọn Cu(OPiv)2 thay cho Cu(OAc)2.2H2O cũng là điểm mới, giúp tăng tính ổn định và khả năng tái sử dụng xúc tác.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ thể hiện ảnh hưởng của nhiệt độ, môi trường, dung môi và xúc tác lên hiệu suất phản ứng, giúp minh họa rõ ràng các yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hóa điều kiện.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Áp dụng nhiệt độ 120 °C, dung môi DMSO, môi trường khí O2, sử dụng xúc tác Cu(OPiv)2 kết hợp Mn(OAc)2 và ligand DMAP để đạt hiệu suất phenoxyl hóa và thiol hóa cao nhất. Thời gian phản ứng nên duy trì khoảng 4-16 giờ tùy loại phản ứng.

2. Mở rộng phạm vi ứng dụng: Khuyến khích nghiên cứu thêm các dẫn xuất benzamide với nhóm thế đa dạng để đánh giá khả năng chuyển hóa và hiệu suất sản phẩm, từ đó phát triển các hợp chất mới có giá trị ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu.

3. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Đề xuất áp dụng quy trình này trong sản xuất công nghiệp với ưu điểm điều kiện phản ứng dễ tiếp cận, chi phí thấp và thân thiện môi trường nhờ sử dụng nguyên liệu đơn giản và xúc tác rẻ tiền.

4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết: Khuyến khích sử dụng các kỹ thuật phân tích hiện đại như phổ ESR, XPS để xác định trạng thái oxy hóa của xúc tác và các trung gian phản ứng, từ đó hoàn thiện cơ chế hoạt hóa liên kết C–H có định hướng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu tổng hợp hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp mới để phát triển các hợp chất ether và thioether với hiệu suất cao, mở rộng phạm vi nghiên cứu nhóm định hướng và xúc tác kim loại chuyển tiếp.

2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Sử dụng quy trình tổng hợp hiệu quả để tạo các dẫn xuất benzamide có hoạt tính sinh học, phục vụ nghiên cứu thuốc mới.

3. Kỹ sư công nghiệp hóa chất: Áp dụng quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, tiết kiệm chi phí trong sản xuất các hợp chất trung gian và thành phẩm.

4. Giảng viên và sinh viên ngành kỹ thuật hóa học: Tham khảo để hiểu rõ cơ chế hoạt hóa liên kết C–H có định hướng, phương pháp phân tích sản phẩm và tối ưu hóa điều kiện phản ứng trong tổng hợp hữu cơ.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa có thể áp dụng cho các dẫn xuất benzamide khác không?
   Có, nghiên cứu đã khảo sát nhiều dẫn xuất với nhóm thế khác nhau và cho thấy hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào tính chất điện tử của nhóm thế, mở rộng phạm vi ứng dụng.

2. Tại sao phải sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline?
   Nhóm này tạo phức trung gian bidentate với xúc tác Cu(II), giúp hoạt hóa chọn lọc liên kết C(sp2)–H tại vị trí ortho, tăng hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng.

3. Vai trò của khí O2 trong phản ứng là gì?
   O2 đóng vai trò chất oxy hóa, duy trì chu trình oxy hóa Cu(II)/Cu(III), từ đó thúc đẩy quá trình hình thành liên kết C–O và C–S mới.

4. Có thể thay thế Cu(OPiv)2 bằng các xúc tác khác không?
   Các muối Cu(II) khác như Cu(OAc)2 cũng có thể sử dụng nhưng hiệu suất và độ ổn định thấp hơn. Các kim loại chuyển tiếp khác như Ni(OAc)2 không tạo sản phẩm trong điều kiện nghiên cứu.

5. Phương pháp phân tích sản phẩm được thực hiện như thế nào?
   Sản phẩm được phân lập bằng sắc ký cột, xác định cấu trúc bằng phổ NMR và GC/MS, đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy của kết quả.

Kết luận

• Nghiên cứu thành công phát triển phương pháp phenoxyl hóa và thiol hóa có định hướng liên kết C(sp2)–H của các dẫn xuất benzamide sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline và xúc tác Cu(OPiv)2.
• Điều kiện phản ứng tối ưu gồm nhiệt độ 120 °C, dung môi DMSO, môi trường khí O2, chất hỗ trợ Mn(OAc)2 và ligand DMAP, đạt hiệu suất sản phẩm lên đến 49%.
• Phương pháp mở rộng phạm vi ứng dụng cho nhiều dẫn xuất benzamide với nhóm thế đa dạng, cung cấp quy trình tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường và kinh tế.
• Kết quả nghiên cứu góp phần làm rõ cơ chế hoạt hóa liên kết C–H có định hướng và vai trò của nhóm định hướng N,S trong tổng hợp hữu cơ.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu cơ chế chi tiết và phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn ứng dụng trong công nghiệp hóa chất và dược phẩm.

Hành động tiếp theo là áp dụng quy trình này trong các nghiên cứu tổng hợp phức tạp hơn và thử nghiệm quy mô bán công nghiệp nhằm đánh giá tính khả thi và hiệu quả kinh tế. Các nhà nghiên cứu và kỹ sư hóa học được khuyến khích tham khảo và phát triển thêm dựa trên nền tảng này.