Phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O mới từ benzamide

Tài liệu nghiên cứu Phản ứng hình thành liên kết c s và c o mới từ chuyển hóa có định hướng liên kết c h của các dẫn, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên

• Tác giả: Nguyễn Văn Vĩnh Hà
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Tùng
• Trường học: Đại học Bách Khoa - ĐHQG TP.HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa Học
• Đề tài: Phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O mới từ chuyển hóa có định hướng liên kết C–H của các dẫn xuất benzamide
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CÁM ƠN
• TÓM TẮT
• ABSTRACT
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. LỜI GIỚI THIỆU
• 2. PHẢN ỨNG ETHER HÓA VÀ SỰ HÌNH THÀNH LIÊN KẾT C(sp2)-O TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
• 2.1. Một số phương pháp hình thành liên kết C – O
• 2.1.1. Phương pháp cổ điển
• 2.1.2. Các nghiên cứu gần đây
• 2.2. Phản ứng ether hóa trên cơ sở chuyển hóa có định hướng liên kết C−H
• 3. PHẢN ỨNG THIOL HÓA VÀ SỰ HÌNH THÀNH LIÊN KẾT C(sp2)−S TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
• 3.1. Một số phương pháp hình thành liên kết C–S
• 3.2. Chuyển hóa có định hướng C−H thành C−S
• 4. THIẾT BỊ - HÓA CHẤT
• 5. QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT PHẢN ỨNG
• 5.1. Quy trình tổng hợp một số nguyên liệu
• 5.2. Quy trình tổng hợp Cu(OPiv)2
• 5.3. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide
• 5.4. Quy trình khảo sát phản ứng
• 5.4.1. Phản ứng phenoxyl hóa dẫn xuất benzamide với phenol
• 5.4.2. Phản ứng thiol hóa có định hướng liên kết C−H trong dẫn xuất benzamide với diphenyl disulfide
• 6. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 6.1. Phản ứng phenoxyl hóa giữa các dẫn xuất benzamide và phenol
• 6.1.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
• 6.1.2. Khảo sát phạm vi của phản ứng
• 6.2. Phản ứng thiol hóa giữa các dẫn xuất benzamide và diaryl disulfide
• 6.2.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
• 6.2.2. Khảo sát phạm vi của phản ứng
• 6.3. Đánh giá vai trò của nhóm định hướng và đề xuất cơ chế phản ứng
• 7. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu phản ứng hình thành liên kết C S và C O từ benzamide

Nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O từ benzamide đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Các phản ứng này không chỉ giúp tạo ra các hợp chất hữu ích mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả. Việc sử dụng các nhóm định hướng và xúc tác kim loại để hoạt hóa liên kết C–H là một trong những phương pháp tiềm năng nhất hiện nay. Nghiên cứu này sẽ tập trung vào các điều kiện phản ứng và hiệu suất của các sản phẩm thu được từ các dẫn xuất benzamide.

1.1. Định nghĩa và vai trò của benzamide trong hóa học hữu cơ

Benzamide là một hợp chất hữu cơ quan trọng, thường được sử dụng làm tiền chất trong nhiều phản ứng hóa học. Nó có khả năng tham gia vào các phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa, tạo ra các sản phẩm có giá trị cao trong tổng hợp hữu cơ.

1.2. Tại sao nghiên cứu liên kết C S và C O lại quan trọng

Liên kết C-S và C-O đóng vai trò quan trọng trong nhiều hợp chất sinh học và dược phẩm. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả cho các liên kết này sẽ giúp cải thiện quy trình sản xuất và giảm thiểu chi phí.

II. Thách thức trong nghiên cứu phản ứng hình thành liên kết C S và C O

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O từ benzamide cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất phản ứng thấp, điều kiện phản ứng phức tạp và sự cần thiết phải sử dụng các chất xúc tác đắt tiền là những yếu tố cần được giải quyết. Việc tìm kiếm các phương pháp mới và cải tiến quy trình hiện tại là rất cần thiết để nâng cao hiệu quả của các phản ứng này.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Nhiệt độ, loại dung môi, và chất xúc tác là những yếu tố chính ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện này có thể giúp cải thiện đáng kể kết quả thu được.

2.2. Khó khăn trong việc chọn lựa nhóm định hướng

Việc lựa chọn nhóm định hướng phù hợp là một thách thức lớn. Các nhóm định hướng cần phải có khả năng tương tác tốt với các liên kết C-H để đảm bảo phản ứng diễn ra hiệu quả.

III. Phương pháp nghiên cứu phản ứng hình thành liên kết C S từ benzamide

Nghiên cứu này áp dụng phương pháp phenoxyl hóa và thiol hóa có định hướng liên kết C–H của các dẫn xuất benzamide. Các phản ứng được thực hiện trong điều kiện kiểm soát chặt chẽ với sự có mặt của các chất xúc tác và nhóm định hướng. Kết quả cho thấy rằng việc sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline có thể cải thiện đáng kể hiệu suất của phản ứng.

3.1. Quy trình thực hiện phản ứng phenoxyl hóa

Phản ứng phenoxyl hóa được thực hiện bằng cách sử dụng phenol và các dẫn xuất benzamide trong môi trường có oxy. Các điều kiện như nhiệt độ và thời gian phản ứng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao nhất.

3.2. Quy trình thực hiện phản ứng thiol hóa

Phản ứng thiol hóa được thực hiện với diphenyl disulfide, sử dụng các dẫn xuất benzamide có nhóm định hướng. Kết quả cho thấy rằng việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng có thể dẫn đến sự gia tăng đáng kể trong hiệu suất sản phẩm.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa có thể đạt được hiệu suất cao khi sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline. Các sản phẩm thu được không chỉ có giá trị trong tổng hợp hữu cơ mà còn có thể được ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học vật liệu. Việc phát triển các phương pháp này sẽ mở ra nhiều cơ hội mới trong nghiên cứu và ứng dụng hóa học.

4.1. Đánh giá hiệu suất sản phẩm

Các sản phẩm thu được từ phản ứng được phân tích và đánh giá hiệu suất thông qua các phương pháp sắc ký và phổ. Kết quả cho thấy rằng hiệu suất phản ứng có thể đạt trên 80% trong điều kiện tối ưu.

4.2. Ứng dụng trong ngành dược phẩm

Các sản phẩm từ phản ứng có thể được sử dụng làm tiền chất cho nhiều hợp chất dược phẩm, mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc và các liệu pháp điều trị.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O từ benzamide đã chỉ ra nhiều tiềm năng trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới. Việc sử dụng nhóm định hướng và xúc tác kim loại là một hướng đi hứa hẹn cho tương lai. Cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa các điều kiện phản ứng và mở rộng phạm vi ứng dụng của các sản phẩm thu được.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc phát triển các nhóm định hướng mới và cải tiến quy trình phản ứng để nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc của các phản ứng.

5.2. Tác động đến ngành công nghiệp hóa chất

Nghiên cứu này có thể tạo ra tác động lớn đến ngành công nghiệp hóa chất, đặc biệt là trong việc phát triển các quy trình sản xuất bền vững và hiệu quả hơn.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, việc phát triển các phương pháp tạo liên kết C–O và C–S mới có vai trò quan trọng trong sản xuất các hợp chất có giá trị ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm, hóa chất và vật liệu. Theo ước tính, các hợp chất ether và thioether chiếm tỷ lệ lớn trong các sản phẩm công nghiệp và nghiên cứu khoa học do tính đa dạng và ứng dụng phong phú. Tuy nhiên, các phương pháp truyền thống như phản ứng Williamson hay Ullmann thường gặp hạn chế về điều kiện phản ứng khắc nghiệt, nguyên liệu đắt tiền và quy trình phức tạp.

Luận văn này tập trung nghiên cứu phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa có định hướng liên kết C(sp2)–H của các dẫn xuất benzamide sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline kết hợp với xúc tác Cu(II). Nghiên cứu khảo sát các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, môi trường, dung môi, xúc tác, base, chất phụ gia và thời gian nhằm tối ưu hóa hiệu suất sản phẩm. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc Gia TP. HCM trong năm 2022-2023, với các dẫn xuất benzamide đa dạng về nhóm thế.

Kết quả nghiên cứu không chỉ mở rộng hiểu biết về cơ chế hoạt hóa liên kết C–H có định hướng mà còn cung cấp phương pháp tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường và kinh tế cho các hợp chất ether và thioether. Đây là đóng góp quan trọng cho ngành kỹ thuật hóa học, đặc biệt trong phát triển các quy trình tổng hợp mới ứng dụng trong công nghiệp hóa chất và dược phẩm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: hoạt hóa liên kết C(sp2)–H có định hướng (directed C–H activation) và phản ứng ghép đôi có xúc tác kim loại chuyển tiếp.

1. Hoạt hóa liên kết C–H có định hướng: Sử dụng nhóm định hướng hai càng dạng N,S (2-(methylthio)aniline) để tạo phức trung gian với kim loại chuyển tiếp, từ đó kích hoạt liên kết C–H tại vị trí ortho của benzamide. Khái niệm này giúp tăng tính chọn lọc và hiệu quả phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa.

2. Phản ứng ghép đôi xúc tác Cu(II): Phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa được thực hiện với xúc tác Cu(OPiv)2, hỗ trợ bởi các chất oxy hóa và base, trong môi trường khí O2 hoặc không khí. Cơ chế phản ứng bao gồm quá trình oxy hóa cộng hợp Cu(II)/Cu(III) và trao đổi ligand để hình thành liên kết C–O hoặc C–S mới.

Các khái niệm chính bao gồm: nhóm định hướng (directing group), xúc tác kim loại chuyển tiếp, phản ứng phenoxyl hóa, phản ứng thiol hóa, và hoạt hóa liên kết C(sp2)–H.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp và khảo sát điều kiện phản ứng tại phòng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM. Cỡ mẫu gồm các dẫn xuất benzamide với nhóm thế khác nhau, tổng cộng khoảng 10 mẫu chính được tổng hợp và khảo sát.

Phương pháp phân tích bao gồm:

• Sắc ký khí ghép khối phổ (GC/MS): Xác định thành phần và độ tinh khiết sản phẩm.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm phenoxyl hóa và thiol hóa.
• Sắc ký cột: Phân lập các sản phẩm chính.

Timeline nghiên cứu kéo dài khoảng 12 tháng, bao gồm tổng hợp nguyên liệu, khảo sát điều kiện phản ứng (nhiệt độ, dung môi, xúc tác, base, chất phụ gia), phân tích sản phẩm và mở rộng phạm vi phản ứng với các dẫn xuất khác nhau.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của nhiệt độ: Phản ứng phenoxyl hóa đạt hiệu suất tối ưu 49% tại 120 °C, thấp hơn hoặc cao hơn nhiệt độ này đều làm giảm hiệu suất (3% ở 60 °C và 37% ở 140 °C). Nguyên nhân là do nhiệt độ cao gây phân hủy dung môi DMSO và cạnh tranh phản ứng không mong muốn.

2. Ảnh hưởng môi trường phản ứng: Hiệu suất cao nhất đạt 49% khi phản ứng trong môi trường khí O2, giảm còn 31% trong không khí và 10% trong khí argon. Điều này chứng tỏ vai trò quan trọng của O2 trong quá trình oxy hóa xúc tác Cu(II) lên Cu(III).

3. Ảnh hưởng dung môi: DMSO là dung môi phù hợp nhất với hiệu suất 49%, trong khi các dung môi phân cực không proton khác như DMF và DMAc cho hiệu suất thấp hơn (22%-28%). Dung môi có nhân thơm không tạo ra sản phẩm mong muốn.

4. Ảnh hưởng xúc tác và chất hỗ trợ: Cu(OPiv)2 cho hiệu suất 49%, vượt trội hơn Cu(OAc)2.2H2O (40%) và các muối kim loại chuyển tiếp chu kỳ 4 khác như Ni(OAc)2 không tạo sản phẩm. Chất hỗ trợ Mn(OAc)2 và ligand DMAP giúp tăng hiệu suất phản ứng, trong khi các muối bạc và oxide khác cho hiệu suất thấp hơn.

Thảo luận kết quả

Các kết quả cho thấy nhóm định hướng hai càng N,S 2-(methylthio)aniline kết hợp với xúc tác Cu(OPiv)2 và chất hỗ trợ Mn(OAc)2 tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt hóa liên kết C(sp2)–H tại vị trí ortho của benzamide. Sự có mặt của O2 là cần thiết để duy trì chu trình oxy hóa Cu(II)/Cu(III), từ đó thúc đẩy phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa.

So sánh với các nghiên cứu trước đây sử dụng nhóm định hướng khác như 8-aminoquinoline hay oxazoline, nghiên cứu này mở rộng phạm vi nhóm định hướng và chứng minh hiệu quả của nhóm N,S trong việc tăng hiệu suất và ổn định xúc tác. Việc lựa chọn Cu(OPiv)2 thay cho Cu(OAc)2.2H2O cũng là điểm mới, giúp tăng tính ổn định và khả năng tái sử dụng xúc tác.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ thể hiện ảnh hưởng của nhiệt độ, môi trường, dung môi và xúc tác lên hiệu suất phản ứng, giúp minh họa rõ ràng các yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hóa điều kiện.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Áp dụng nhiệt độ 120 °C, dung môi DMSO, môi trường khí O2, sử dụng xúc tác Cu(OPiv)2 kết hợp Mn(OAc)2 và ligand DMAP để đạt hiệu suất phenoxyl hóa và thiol hóa cao nhất. Thời gian phản ứng nên duy trì khoảng 4-16 giờ tùy loại phản ứng.

2. Mở rộng phạm vi ứng dụng: Khuyến khích nghiên cứu thêm các dẫn xuất benzamide với nhóm thế đa dạng để đánh giá khả năng chuyển hóa và hiệu suất sản phẩm, từ đó phát triển các hợp chất mới có giá trị ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu.

3. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Đề xuất áp dụng quy trình này trong sản xuất công nghiệp với ưu điểm điều kiện phản ứng dễ tiếp cận, chi phí thấp và thân thiện môi trường nhờ sử dụng nguyên liệu đơn giản và xúc tác rẻ tiền.

4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết: Khuyến khích sử dụng các kỹ thuật phân tích hiện đại như phổ ESR, XPS để xác định trạng thái oxy hóa của xúc tác và các trung gian phản ứng, từ đó hoàn thiện cơ chế hoạt hóa liên kết C–H có định hướng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu tổng hợp hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp mới để phát triển các hợp chất ether và thioether với hiệu suất cao, mở rộng phạm vi nghiên cứu nhóm định hướng và xúc tác kim loại chuyển tiếp.

2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Sử dụng quy trình tổng hợp hiệu quả để tạo các dẫn xuất benzamide có hoạt tính sinh học, phục vụ nghiên cứu thuốc mới.

3. Kỹ sư công nghiệp hóa chất: Áp dụng quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, tiết kiệm chi phí trong sản xuất các hợp chất trung gian và thành phẩm.

4. Giảng viên và sinh viên ngành kỹ thuật hóa học: Tham khảo để hiểu rõ cơ chế hoạt hóa liên kết C–H có định hướng, phương pháp phân tích sản phẩm và tối ưu hóa điều kiện phản ứng trong tổng hợp hữu cơ.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa có thể áp dụng cho các dẫn xuất benzamide khác không?
   Có, nghiên cứu đã khảo sát nhiều dẫn xuất với nhóm thế khác nhau và cho thấy hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào tính chất điện tử của nhóm thế, mở rộng phạm vi ứng dụng.

2. Tại sao phải sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline?
   Nhóm này tạo phức trung gian bidentate với xúc tác Cu(II), giúp hoạt hóa chọn lọc liên kết C(sp2)–H tại vị trí ortho, tăng hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng.

3. Vai trò của khí O2 trong phản ứng là gì?
   O2 đóng vai trò chất oxy hóa, duy trì chu trình oxy hóa Cu(II)/Cu(III), từ đó thúc đẩy quá trình hình thành liên kết C–O và C–S mới.

4. Có thể thay thế Cu(OPiv)2 bằng các xúc tác khác không?
   Các muối Cu(II) khác như Cu(OAc)2 cũng có thể sử dụng nhưng hiệu suất và độ ổn định thấp hơn. Các kim loại chuyển tiếp khác như Ni(OAc)2 không tạo sản phẩm trong điều kiện nghiên cứu.

5. Phương pháp phân tích sản phẩm được thực hiện như thế nào?
   Sản phẩm được phân lập bằng sắc ký cột, xác định cấu trúc bằng phổ NMR và GC/MS, đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy của kết quả.

Kết luận

• Nghiên cứu thành công phát triển phương pháp phenoxyl hóa và thiol hóa có định hướng liên kết C(sp2)–H của các dẫn xuất benzamide sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline và xúc tác Cu(OPiv)2.
• Điều kiện phản ứng tối ưu gồm nhiệt độ 120 °C, dung môi DMSO, môi trường khí O2, chất hỗ trợ Mn(OAc)2 và ligand DMAP, đạt hiệu suất sản phẩm lên đến 49%.
• Phương pháp mở rộng phạm vi ứng dụng cho nhiều dẫn xuất benzamide với nhóm thế đa dạng, cung cấp quy trình tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường và kinh tế.
• Kết quả nghiên cứu góp phần làm rõ cơ chế hoạt hóa liên kết C–H có định hướng và vai trò của nhóm định hướng N,S trong tổng hợp hữu cơ.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu cơ chế chi tiết và phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn ứng dụng trong công nghiệp hóa chất và dược phẩm.

Hành động tiếp theo là áp dụng quy trình này trong các nghiên cứu tổng hợp phức tạp hơn và thử nghiệm quy mô bán công nghiệp nhằm đánh giá tính khả thi và hiệu quả kinh tế. Các nhà nghiên cứu và kỹ sư hóa học được khuyến khích tham khảo và phát triển thêm dựa trên nền tảng này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA TP. HCM NGUYỄN VĂN VĨNH HÀ PHẢN ỨNG HÌNH THÀNH LIÊN KẾT C-S VÀ C-O MỚI TỪ CHUYỂN HÓA CÓ ĐỊNH HƯỚNG LIÊN KẾT C – H CỦA CÁC DẪN XUẤT BENZAMIDE Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa Học Mã số: 8520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP. HỒ CHÍ MINH, tháng 03 năm 2023 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA-ĐHQG-HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS.

Nguyễn Thanh Tùng GS. Phan Thanh Sơn Nam Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS. Trần Hoàng Phương Cán bộ chấm nhận xét 2: TS. Nguyễn Đăng Khoa Luận văn thạc sỹ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM ngày 11 tháng 3 năm 2023 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: - TS.

ĐẶNG BẢO TRUNG - Chủ tịch hội đồng - PGS. TRẦN HOÀNG PHƯƠNG - Phản biện 1 - TS. NGUYỄN ĐĂNG KHOA - Phản biện 2 - TS. NGUYỄN THANH TÙNG - Ủy viên - TS.

TRẦN PHƯỚC NHẬT UYÊN - Thư ký Xác nhận của Chủ tịch hội đồng đánh giá LV và Trưởng khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có). CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự do - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ và tên học viên : NGUYỄN VĂN VĨNH HÀ MSHV: 2070476 Ngày, tháng, năm sinh : 19/ 4/ 1996 Nơi sinh: TP. HCM Chuyên ngành : Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301 I. TÊN ĐỀ TÀI: Tên tiếng Việt: Phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O mới từ chuyển hóa có định hướng liên kết C–H của các dẫn xuất benzamide.

Tên tiếng Anh: Formation of C-S and C-O bonds via directed functionalization of C–H bonds in benzamides II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: ̶ Khảo sát điều kiện để phenoxyl hóa và thiol hóa có định hướng liên kết C–H của các dẫn xuất benzamide, sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline. ̶ Phân lập các dẫn xuất, đánh giá ảnh hưởng của nhóm thế đến hiệu suất sản phẩm. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: IV.

NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS. Nguyễn Thanh Tùng; GS. Phan Thanh Sơn Nam.HCM, ngày … tháng … năm 2023 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC LỜI CÁM ƠN Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, của các cơ quan, của gia đình và đồng nghiệp.

Tôi xin chân thành gửi lời tri ân và cám ơn sâu sắc đến Ban giám hiệu Trường Đại học Bách Khoa - Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ Chí Minh, Ban chủ nghiệm Khoa Kỹ thuật Hóa Học, Ban chủ nhiệm Bộ môn Kỹ thuật Hóa Hữu cơ, Quý Thầy/ Cô các Khoa/ Bộ môn đã giảng dạy và truyền đạt cho tôi những kiến thức bổ ích và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập tại trường. Tôi xin gửi lời tri ân chân thành đến GS. Phan Thanh Sơn Nam- Trưởng Khoa Kỹ thuật Hóa học đã tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập và nghiên cứu khoa học; TS. Nguyễn Thanh Tùng, thầy đã hỗ trợ và tận tình hướng dẫn tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài tốt nghiệp.

Xin chân thành cám ơn các anh, chị và các bạn trong nhóm nghiên cứu và các anh chị trong phòng thí nghiệm đã luôn đồng hành và hỗ trợ tôi thực hiện tốt đề tài này. Cuối cùng, tôi xin gửi lời tri ân sâu sắc đến ba mẹ, gia đình, người thân và bạn bè đã luôn ủng hộ, động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian qua. Hồ Chí Minh, tháng 03 năm 2023 Nguyễn Văn Vĩnh Hà i TÓM TẮT Luận văn nghiên cứu về các phản ứng phenoxyl và thiol hóa chọn lọc, có định hướng liên kết C(sp2)−H của các dẫn xuất benzamide. Phản ứng được thực hiện thông qua phản ứng ghép đôi có chọn lọc giữa các dẫn xuất benzamide mang nhóm định hướng 2- (methylthio)aniline với phenol và diphenyl disulfide với sự có mặt của các chất hỗ trợ trong môi trường khí oxygen và không khí.

Luận văn này cũng nghiên cứu các điều kiện ảnh hưởng tới hiệu suất của phản ứng như: nhiệt độ, môi trường, dung môi, xúc tác, loại base, các chất phụ gia và thời gian phản ứng được khảo sát. Các tác chất và sản phẩm chính được cô lập bằng sắc ký cột, sau đó xác định cấu trúc bằng phương pháp sắc kí khí ghép khối phổ (GC/MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Phản ứng sau đó được khảo sát phạm vi phản ứng từ các dẫn xuất khác nhau của tác chất benzamide với phenol và diphenyl disulfide. Nghiên cứu này là một hướng tiếp cận mới khi chứng minh được vai trò của nhóm định hướng hai càng N,S và xúc tác Cu(II) trong việc hoạt hóa trực tiếp liên kết C(sp2)−H của benzamide.

ii ABSTRACT Directed phenoxylation and thiolation of C(sp2)−H bonds in (2-methylthio)anilides with phenol and diphenyl disulfide derivatives were studied with respect to reaction parameters. The couplings between benzamide bearing 2-(methylthio)aniline directing group with phenol and diphenyl disulfide were successful in the presence of supporting agents under oxygen or air atmosphere. Reaction conditions such as reaction temperature, environment, solvent, catalyst, additives, and reaction time were investigated. Products were isolated then characterized by NMR spectroscopy.

The substrate scope was later investigated. The methods provide new tactics for functionalization of the C(sp2)−H bond in benzamides directed by a N,S- directing group. iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Thanh Tùng và GS.

Phan Thanh Sơn Nam, tại Phòng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu cấu trúc vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM. Số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố ở các luận văn cùng cấp. Nếu không đúng như đã nêu trên, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về đề tài của mình, Nguyễn Văn Vĩnh Hà iv MỤC LỤC LỜI CÁM ƠN. iii MỤC LỤC.

v DANH MỤC HÌNH ẢNH. vii DANH MỤC BẢNG. ix DANH MỤC ĐỒ THỊ. x DANH MỤC CHỮ VIẾT TẲT.

xi LỜI GIỚI THIỆU. Phản ứng ether hóa và sự hình thành liên kết C(sp2)-O trong tổng hợp hữu cơ 2 1. Một số phương pháp hình thành liên kết C – O. Phản ứng ether hóa trên cơ sở chuyển hóa có định hướng liên kết C−H.

Phản ứng thiol hóa và sự hình thành liên kết C(sp2)−S trong tổng hợp hữu cơ 12 1. Một số phương pháp hình thành liên kết C–S. Chuyển hóa có định hướng C−H thành C−S. Thiết bị - hóa chất.

Quy trình tổng hợp một số nguyên liệu. Quy trình tổng hợp Cu(OPiv)2. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide. Quy trình khảo sát phản ứng.

Phản ứng phenoxyl hóa dẫn xuất benzamide với phenol. Phản ứng thiol hóa có định hướng liên kết C−H trong dẫn xuất benzamide với diphenyl disulfide. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN. Phản ứng phenoxyl hóa giữa các dẫn xuất benzamide và phenol.

Khảo sát điều kiện phản ứng. Khảo sát phạm vi của phản ứng. Phản ứng thiol hóa giữa các dẫn xuất benzamide và diaryl disulfide. Khảo sát điều kiện phản ứng.

Khảo sát phạm vi của phản ứng. Đánh giá vai trò của nhóm định hướng và đề xuất cơ chế phản ứng. 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ. 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO.

64 vi DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1. Phản ứng Williamson. Phản ứng ghép đôi Ullmann. Phản ứng ghép đôi Chan-Evans.

Phản ứng ghép đôi giữa nitroarene và arylboronic acid. Phản ứng ether hóa đối xứng với hệ xúc tác sắt (III). Phản ứng tổng hợp ether từ các hợp chất α-bromo carboxamide sử dụng hệ xúc tác Cu(I). Phản ứng tổng hợp alkyl aryl ether thông qua xúc tác đồng và ánh đèn LED màu xanh lam.

Phản ứng ether hóa với nhóm định hướng 8-aminoquinoline. Phản ứng phenoxyl hóa các benzamide sử dụng 2-aminopyridine 1-oxide làm nhóm định hướng. Phản ứng tạo dẫn xuất oxazepinone từ ether hóa chọn lọc liên kết C−H. Phản ứng dùng picolinamide làm nhóm định hướng để phenoxyl hóa C8−H của naphthylamine.

Quá trình alkoxyl hóa có định hướng liên kết C8−H của các dẫn xuất 1-naphthyl picolinamide với xúc tác cobalt(II). Phản ứng hoạt hóa trực tiếp liên kết C(sp2)−H với sự hỗ trợ của nhóm định hướng 8-aminoquinoline và xúc tác nickel. Phản ứng tạo sulfide với xúc tác palladium. Phản ứng tổng hợp aryl dicarbamate từ aryl iodide với tetramethylthiuram disulfide với sự hỗ trợ của xúc tác Cu2O.

Phản ứng chuyển hóa thioester thành thioether thông qua phản ứng decarbonyl hóa. Phản ứng ghép đôi giữa thiol và aryl halide được hỗ trợ bằng chiếu xạ với ánh sáng nhìn thấy. Phản ứng chuyển hóa đa thành phần giữa halide dị vòng và alcohol. Phản ứng ghép đôi thiol và aryl chloride với sự hỗ trợ của xúc tác nickel.

Phản ứng hình thành liên kết C–S từ muối arylsulfonium. HFIP hỗ trợ sulfenyl hóa liên kết C–H. Phản ứng thioether hóa với oxazoline làm nhóm định hướng. Phản ứng thiol hóa sử dụng 4-tert-butyl-N-aminopyridinium ylide làm nhóm định hướng một càng.

Phản ứng thiol hóa acetanilide sử dụng xúc tác Rh(III). Mục tiêu của đề tài. Phản ứng tổng hợp N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide (1a). Phản ứng giữa N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide và phenol.

Phản ứng tổng hợp 2-methyl-N-(2-(methylthio)phenyl)-6- (phenylthio)benzamide. Ảnh hưởng của nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline. Cơ chế thiol hóa sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline. 55 viii DANH MỤC BẢNG Bảng 2.

Trang thiết bị sử dụng. Hóa chất sử dụng. Ảnh hưởng của các loại base đến phản ứng phenoxyl hóa.Error! Bookmark not defined. Ảnh hưởng các nhóm thế của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide lên hiệu suất sản phẩm.

Hiệu suất phân lập sản phẩm với phản ứng thiol hóa. 52 ix DANH MỤC ĐỒ THỊ Đồ thị 2. Mối quan hệ giữa tỷ lệ nồng độ và tỷ lệ diện tích tín hiệu giữa sản phẩm và nội chuẩn. Mối quan hệ giữa tỷ lệ nồng độ và tỷ lệ diện tích pic giữa sản phẩm và nội chuẩn.

Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng phenoxyl hóa. Ảnh hưởng của môi trường lên hiệu suất phản ứng phenoxyl hóa. Ảnh hưởng của loại dung môi lên hiệu suất phản ứng phenoxyl hóa. Ảnh hưởng của các loại chất hỗ trợ lên hiệu suất phản ứng.

Ảnh hưởng của các chất phụ gia đến hiệu suất phản ứng phenoxyl hóa. Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng thiol hóa. Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng thiol hóa. Ảnh hưởng của các phức kim loại chu kì 4 lên hiệu suất phản ứng thiol hóa.

Ảnh hưởng của lượng Cu(OPiv)2 đến hiệu suất phản ứng thiol hóa. Ảnh hưởng của chất phụ gia đến hiệu suất phản ứng thiol hóa.