Chương 1: Tổng quan Bảng 1. Đặc điểm cấu trúc ACC2 Rk Đặc điềm cau trúc Vị trí Số đơn vị axit Loại_axit Ligand : amin amin Tam gan kim loai 567-567 1 Axit glutamic Mn?* 1 Tam gan kim loai 580-580 1 Axit glutamic }Mn?* 1 Tam gan kim loai 580-580 1 Axit glutamic Mn?*2 Tam gan kim loai 582-582 1 Axit aspartic Mn?* 2 Tâm hoạt động 584-584 7 {Arginine} Ligand Tâm gắn coenzyme 1934-1934 1 Arginine Coenzyme A Tâm gắn coenzyme 2238-2238 1 Lysine Coenzyme A Tâm gắn coenzyme 2240-2240 1 Arginine Coenzyme A Tâm gan nucleotide 458-463 6 Glycine, Lysine ATP 1. Hội chứng chuyển hóa MetS là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, được đặc trưng bởi một nhóm các rỗi loạn chuyển hóa cơ tim mãn tính, có liên quan đến khả năng mắc các bệnh tim mạch và đái tháo đường týp 2 [20]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), mỗi năm, MetS gây ra 1,9 triệu ca tử vong ở các nước có thu nhập thấp và trung bình [21].
Ở Nam Phi, tỷ lệ hiện mắc bệnh MetS là 21,8%; với 15,6% là nam và 24,8% là nữ [22]. Tỷ lệ có MetS ước tính gần 30% ở thanh thiếu niên với bệnh béo phì và từ các nghiên cứu cho thấy MetS ở trẻ em sẽ làm tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch và đái tháo đường typ 2 [23, 24]. MetS có nhiều định nghĩa và thường đánh gia dựa trên chi số béo phì [25] qua số do vòng eo, nhưng chỉ 86 nay thay déi theo giới tính, dân tộc, khu vực, dan số và độ tuổi [20-22, 25]. Chân đoán MetS được sử dụng phổ biến là khi vòng eo > 94 em đối với nam, và > 80 em đôi với nữ, cùng với các yêu tô nguy cơ khác như tăng huyêt áp, rôi Chương 1: Tổng quan loạn lipid máu và đái tháo đường týp 2 [20].
Đây là hội chứng khá phổ biến ở các nước đang phát triển, với nguyên nhân là do thói quen lười vận động dẫn tới dư thừa năng lượng và xuất hiện tình trạng béo phì. So với người bình thường, người có MetS sé có các nguy cơ [2,6]: - Dai tháo đường typ 2 tăng gấp 5 lần, - Phat triển các bệnh tim mạch tăng gap 2 lần trong vòng 5 đến 10 năm, - Đột quy cao gấp 2-4 lần, - _ Nhỏi máu cơ tim cao gấp 3-4 lần, - Tur vong cao gấp 2 lần (không bao gồm bệnh sử tim mach đã có) MetS có cơ chế bệnh sinh phức tạp, gồm nhiều nguyên nhân có liên quan với nhau như béo phì, rồi loạn hoạt động của mô mỡ và tình trạng kháng Insulin, bên cạnh một số yếu tô độc lập khác phải kể đến là: bệnh lý phân tử ở gen, bệnh lý mạch máu, bệnh có nguồn gốc miễn dịch, v. Ngoài ra, sự kết hợp của các yếu tô như tudi, cơ địa dễ viêm nhiễm hay sự thay đổi nồng độ hormone đều có ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh. Vai trò ACC trong điều trị trúng đích MetS ACC với 2 đồng phân ACCI và ACC2, có vai trò xúc tác sự sinh tong hợp malonyl- CoA, tác chất cho quá trình hình thành và kìm hãm quá trình oxy hóa axit béo [1].
Trong bào tương, malonyl-CoA tham gia tổng hợp palmitic, sau đó tiếp tục chuyên hóa thành triglyceride và chất béo có tỷ trọng rất thấp (VLDL). Trong màng ty lạp thé, malonyl-CoA có tác dụng ức chế CPT1, kim hãm quá trình B-oxy hóa axit béo. Như vậy, các rồi loạn chuyền hóa axit béo xảy ra đều có liên quan tới ACC1 và ACC2, bên cạnh đó, sự dư thừa axit béo trong cơ thể sẽ gây ra MetS. Cả hai enzyme này đã được nhiều nghiên cứu chứng minh là mục tiêu quan trọng trong điều trị trúng đích MetS, dựa trên 2 cơ chế gồm: ức chế ACCI - kìm hãm sự sinh tông hợp axit béo và ức chế ACC2 - thúc đây quá trình oxy hóa axit béo [3,6,7].
Chương 1: Tổng quan 1. Tổng quan về một số chất ức chế ACC đã được nghiên cứu thực nghiệm và tính toán trên động vật, vi khuẩn, nắm men Tác giả Harwood và cộng sự [26] đã báo cáo thí nghiệm trên chuột với các chất ức chế ACC chọn lọc và không chọn lọc: - _ Thí nghiệm sử dụng chuỗi axit béo tổng hợp làm chat ức chế, điển hình là axit 5-(tetradecyloxy)-2-furancarboxylic (TOFA — Hình 1. Ở môi trường nội bào, TOFA bị biến đổi thành dang acyl-CoA thioester ức chế hoạt động ACC, giảm sinh tổng hợp axit béo, giảm lượng cholesterol và triglyceride huyết tương ở chuột Hamster và khi Rhesus. - Thi nghiệm với chất ức chế không chọn lọc: CP-640186 (Pfizer — Hình 1.5), có tác dung kim hãm phản ứng dịch chuyên nhóm carboxyl, vừa giảm sự sinh tổng hợp axit béo, vừa giảm nồng độ malonyl-CoA trong tế bào gan, đồng thời tăng toàn bộ quá trình oxy hóa axit béo trong cơ thê.
Bên cạnh đó, một số nghiên cứu còn báo cáo mô hình chất ức chế ACC thực hiện trên nam men [16,27]. Các chất ức chế này có cau trúc đa dạng và phức tạp, điển hình là: dẫn xuất bipiperidylcarboxamides, polyketide (soraphen A), aryloxyphenoxy - propionate (haloxyfop), cyclohexanedione (sethoxydim), chuỗi axit béo acyl-CoA tong hợp (TOFA, MEDICA 16, ESP-55016, S2E), chất ức chế cạnh tranh cơ chất (CABI-CoA), acylsulfonamides cùng các dẫn xuất có liên quan. Cơ chế ức chế ACC nắm men của một số nhóm chất ké trên có tính chon lọc hay không chọn lọc hiện vẫn chưa được làm sáng tỏ. Tuy nhiên, nhờ các nghiên cứu về động học enzyme trong và ngoài cơ thé, cho phép đưa ra một vài nhận định về phương thức tương tác giữa chất ức chê với enzyme theo từng nhóm câu trúc cụ thê.
10 Chương 1: Tổng quan CO gph ow Sy" So fe) CL) (}° Oxy, TOFA CO Soraphen A CP-640186 cl r Jsnoi cH, H,c~ ~S lộ tư cự ` Z oy ng 2v OH 0 Haloxyfop Sethoxydim ° 9 ? CN Oe S OH Ng “oO = ; 0 CABI S2E 9 9 0 WYO Ot Nc ven OH H.C CH, ) ae “CH, | $=o ESP-55016 N l O ö OHc ch MoM ƯA OH Acylsulfonamides Ho Y N H,C CH, O MEDICA16 Hình 1. Cấu trúc các chat ức chế ACC nam men được dé nghị Dan xuất bipiperidylcarboxamides CP-640186 thuộc nhóm các bipiperidylcarboxamides là loại chất ức chế không chọn lọc. Ở nam men, CP-640186 tương tác với tâm hoạt động carboxyltransferase (Hình 1.6), che chắn vị trí xảy ra phản ứng dịch chuyển nhóm carboxyl, đồng thời tương tác 1 phần với tâm gắn kết ATP của chuỗi biotin carboxylase, giảm lượng axit béo tổng hợp, thúc day quá trình oxy hóa axit béo nội bao [16]. 11 Chương 1: Tổng quan Mig Hình 1.
Tương tac giữa CP-640186 với tâm hoạt động carboxyltransferase ở nắm men (Nguồn: Matthew và cong sự, 2014) [16] Polyketide Dựa theo các nghiên cứu của Hoffmann-LaRoche, soraphen A (Hình 1.5) thuộc nhóm polyketide, có tác dụng ức chế không chọn lọc ACC trên động vật có vú, và kích thích quá trình oxy hóa axit béo nội bào. Ở nắm men, Shen và đồng nghiệp đã mô tả tương tác giữa soraphen A với tâm hoạt động biotin carboxylase (Hình 1.7) tại vi trí cách tâm gan két ATP 25 A [16]. 12 Chương 1: Tổng quan Hình 1. Tương tác giữa soraphen A với tâm hoạt động biotin carboxylase ở nắm men (Nguồn: Matthew và cộng sự, 2014) [16] Aryloxyphenoxypropionate và cyclohexanedione Aryloxyphenoxypropionate và cyclohexanedione là nhóm chất ức chế có tác dụng kìm hãm phản ứng dịch chuyên carboxyl trên ACC của thực vật một lá mầm.
Tuy nhiên các nghiên cứu đã cho thấy một số dẫn xuất của aryloxyphenoxypropionate và cyclohexanedione cũng có khả năng ức chế không chon lọc ACC trên nam men và chuột [16]. 13 Chương 1: Tổng quan Zhang và đồng nghiệp đã thực hiện đồng kết tinh các hợp chất này (Haloxyfop, diclofop) với tâm hoạt động carboxyltransferase của ACC nắm men (Hình 1. Kết qua cho thấy có sự gan kết xảy ra tại vị trí lân cận nhóm sulfhydryl của coenzyme A. Tương tác giữa haloxyfop và diclofop với tâm hoạt động carboxyltransferase cua ACC nam men (Nguon: Matthew và cộng sự, 2014) [16] Chuỗi axit béo acyl-CoA tổng hợp (TOFA, MEDICA 16, ESP-55016, S2E) Ở môi trường nội bao, các axit béo tổng hợp (TOFA, MEDICA 16, ESP-55016, S2E) được biến đổi thành dang acyl-CoA thioester, ức chế tâm hoạt động carboxyltransferase trên ACC.
Tuy nhiên, nhóm chất ức chế này có tính đặc hiệu 14 Chương 1: Tổng quan không cao do có khả năng gây ức chế đối với các enzyme khác cũng có cấu trúc acyl- CoA [27]. Chất ức chế cạnh tranh cơ chất (CABI-CoA) Waldrop và cộng sự đã điều chế nhóm chất ức chế ACC ở vi khuẩn băng cách tạo liên kết cộng hóa trị giữa coenzyme A va biotin thông qua cầu nối acyl giữa thiol của CoA và 1’-N của biotin. Mô hình chất ức chế cạnh tranh này, điển hình là dẫn xuất chloroacetylate biotin (CABI), được biến đổi thành dạng CoA thioester trong môi trường nội bào, có tác dụng ức chế cạnh tranh sự hình thành malonyl-CoA ở động vật có vú [27]. Dân xuất acylsulfonamides Fujirubio và Ajinomoto nghiên cứu các dẫn xuất acylsulfonamide (Hình 1.5) có khả năng ức chế hoạt tính ACC trong khoảng nồng độ 10 — 100 uM [27].
Bên cạnh các nhóm chất ức chế kể trên, nhiều nghiên cứu của Taisho (Hình 1.9), Sanofi-Aventis (Hình 1.13a-b), Boehringer Ingelheim (Hinh 1.17) thực hiện trên nắm men và chuột đã dan ra một số cấu trúc chất ức chế khác có tác dụng ức chế không chọn loc ACC1 và ACC2, đồng thời gắn kết được với cả 2 tâm hoạt động CT và BC [16]. 15 Chương 1: Tổng quan ọ f4 0, NJ i) on J a cŒt fw > | Í Me NH Ir MẹẨÔ í 2Ồ Ý (Ae § }-NH 9 lÙ \X— Me ZkW H 0 0 Oo! Oa N ơ [ON 9eK JWO} ọmì r^ N CF; “Af NA ad of} s NH ŠS }-NH ge “ Hình 1. Cấu trúc các chất ức chế được AstraZeneca đề nghị [16] 16 Chương 1: Tổng quan Hình 1. Cấu trúc các chất ức chế được Takeda đề nghị [16] 0 g9 0 Mẹ Me Ny Me N N MeN N HO i Me 0 N iN 0 N „ 9 Vật, 0 0 0 Hình 1.
Cấu trúc các chất ức chế spirochromanone được Pfizer dé nghị [16] 0 0 g Me ot aa, Hoey aHO Ns Ns On N° “OMe 0 0 0 Hình 1. Cau trúc các chất ức chế spirocyclic salicylamide và spirolactam được Pfizer đề nghị [16] 17 Chương 1: Tổng quan Me F Me k3pH)mare enNỈ‘Oyms wt Ch Hình 1. Cấu trúc các chất ức chế được Boehringer Ingelheim đề nghị [16] Hình 1. Cấu trúc các chất ức chế được Haselkorn đề nghị [16] \ A 9 0 cử Ồ ) 0 “ne " \§ //a N Ệ(Vô | xr Men ‘ Hình 1.
Cấu trúc các chat ức chế thienopyrimidine được Nimbus đề nghị [16] moO CHO No N-o 7= Có (xé Ww t E10 (i xé w N Hình 1.