Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Của Một Số Dẫn Xuất Pyridino Dibenzoaza Crown Phane

• Tác giả: Nguyễn Thị Thanh Huyền
• Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Tuấn Anh
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Của Dẫn Xuất Pyridino Dibenzoaza Crown Phane
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Khái niệm chung
• 1.2. Hợp chất pyridinoazacrown ether
• 1.3. Một số các dị vòng azacrown ether khác
• 1.4. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân
• 2.1.1. Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (2)
• 2.1.2. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4)
• 2.1.3. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)
• 2.2. Tổng hợp các chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane
• 2.2.1. Tổng hợp chất [γ-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane (8a)
• 2.2.2. Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân 3,5-diphenyl-4-piperidone (10a)
• 2.2.3. Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân γ-piperidone (10b)
• 2.3. Khảo sát hoạt tính trên một vài dòng tế bào ung thư
• 2.3.1. Các dòng tế bào được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào
• 2.3.2. Môi trường nuôi các dòng tế bào ung thư
• 2.3.3. Phương pháp thực nghiệm xác định hoạt tính gây độc tế bào
• 3. CHƯƠNG 3: THẢO LUẬN KẾT QUẢ
• 3.1. Tổng hợp các dẫn xuất podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) và 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)
• 3.2. Tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane (8) và (10)
• CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Về Dẫn Xuất Pyridino Dibenzoaza Crown Phane

Dẫn xuất pyridino dibenzoaza crown phane là một chủ đề nghiên cứu đầy hứa hẹn trong lĩnh vực hóa dược. Các hợp chất này kết hợp cấu trúc của crown ether, dị vòng pyridin, và nhóm dibenzoaza, tạo ra những phân tử có khả năng tương tác đặc biệt với các ion kim loại và các phân tử sinh học. Nghiên cứu về các dẫn xuất này mở ra tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực, từ cảm biến hóa học đến phát triển thuốc chống ung thư. Sự đa dạng trong cấu trúc và tính chất của chúng là nguồn cảm hứng cho nhiều nhà khoa học.

1.1. Khái niệm cơ bản về Crown Ether và Azacrown Ether

Crown ether là các hợp chất vòng lớn chứa các đơn vị oxyethylen lặp đi lặp lại. Azacrown ether là biến thể của crown ether, trong đó một hoặc nhiều nguyên tử oxy được thay thế bằng nguyên tử nitơ. Sự thay đổi này ảnh hưởng đến khả năng tạo phức của chúng với các ion kim loại. Theo tài liệu, crown ether có khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại chuyển tiếp, giúp tăng khả năng hòa tan và chuyển các ion kim loại này vào trong các dung môi không phân cực.

1.2. Cấu trúc và tính chất đặc biệt của Crownophane

Crownophane là các cyclophane mang cấu trúc crown ether, có chứa một hoặc nhiều nhân thơm trong cấu trúc của nó. Cấu trúc này mang lại cho chúng khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại. Các phối tử crownophane có khả năng liên kết với ion kim loại kiềm, đặc biệt là ion Li+ để tạo phức. Sự kết hợp giữa vòng crown và nhân thơm tạo ra những tính chất độc đáo.

II. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào

Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất pyridino dibenzoaza crown phane đối mặt với nhiều thách thức. Việc tổng hợp các hợp chất này đòi hỏi quy trình phức tạp và hiệu suất thường không cao. Đánh giá độc tính tế bào cần các phương pháp thử nghiệm in vitro và in vivo chính xác. Hơn nữa, việc xác định cơ chế tác dụng và mối quan hệ giữa cấu trúc-hoạt tính (SAR) là rất quan trọng để tối ưu hóa tiềm năng dược lý của chúng.

2.1. Khó khăn trong tổng hợp các dẫn xuất Crown Phane

Tổng hợp các dẫn xuất crown phane thường đòi hỏi nhiều bước phản ứng và điều kiện khắc nghiệt. Các phản ứng tổng hợp hữu cơ truyền thống có thể tốn nhiều thời gian, năng lượng và nguyên liệu. Việc tinh chế sản phẩm cũng là một thách thức lớn. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp đa thành phần hiệu quả hơn là rất cần thiết.

2.2. Đánh giá độ độc tính tế bào In Vitro và In Vivo

Đánh giá độ độc tính tế bào là bước quan trọng để xác định tiềm năng dược lý của các hợp chất. Các thử nghiệm in vitro trên các dòng tế bào ung thư như HeLa, MCF-7, và A549 cung cấp thông tin ban đầu về IC50 và LC50. Tuy nhiên, cần có các thử nghiệm in vivo để đánh giá độc tính và dược động học trong cơ thể sống.

2.3. Xác định cơ chế tác dụng và mối quan hệ cấu trúc hoạt tính

Việc xác định cơ chế tác dụng của các dẫn xuất crown phane là rất quan trọng để hiểu rõ cách chúng tương tác với tế bào ung thư. Nghiên cứu SAR (Structure-Activity Relationship) giúp xác định các nhóm chức quan trọng cho hoạt tính gây độc tế bào. Điều này cho phép các nhà khoa học tối ưu hóa cấu trúc phân tử để tăng cường hiệu quả và giảm tác dụng phụ.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Pyridino Dibenzoaza Crown Phane

Có nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau để tạo ra các dẫn xuất pyridino dibenzoaza crown phane. Các phương pháp này bao gồm sử dụng các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs), phản ứng ghép cặp Suzuki, và các kỹ thuật hóa học tổ hợp. Mục tiêu là tạo ra các hợp chất có cấu trúc đa dạng và hoạt tính sinh học tiềm năng.

3.1. Ứng dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân MCRs

Các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) là công cụ mạnh mẽ để tổng hợp các phân tử phức tạp từ ba hoặc nhiều chất phản ứng trở lên trong một bước duy nhất. Các phản ứng như Ugi, Passerini, và Hantzsch có thể được sử dụng để tạo ra các dẫn xuất crown phane với hiệu suất cao và độ đa dạng lớn.

3.2. Sử dụng phản ứng ghép cặp Suzuki và Heck

Phản ứng ghép cặp Suzuki và Heck là các phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tạo liên kết carbon-carbon giữa các phân tử. Các phản ứng này có thể được sử dụng để gắn các nhóm aryl hoặc vinyl vào khung crown phane, tạo ra các dẫn xuất có hoạt tính sinh học khác nhau.

3.3. Kỹ thuật hóa học tổ hợp để tạo thư viện hợp chất

Hóa học tổ hợp là một phương pháp hiệu quả để tạo ra một thư viện lớn các hợp chất có cấu trúc tương tự. Bằng cách sử dụng các khối xây dựng khác nhau và các phản ứng song song, các nhà khoa học có thể nhanh chóng tổng hợp và sàng lọc các dẫn xuất crown phane để tìm ra những hợp chất có hoạt tính gây độc tế bào tốt nhất.

IV. Đánh Giá Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Kết Quả Nghiên Cứu

Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất pyridino dibenzoaza crown phane đã cho thấy nhiều kết quả hứa hẹn. Một số hợp chất đã chứng minh khả năng ức chế sự phát triển của các dòng tế bào ung thư khác nhau, với giá trị IC50 thấp. Các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng và độc tính đang được tiến hành.

4.1. Kết quả thử nghiệm trên các dòng tế bào ung thư HeLa MCF 7 A549

Các thử nghiệm in vitro trên các dòng tế bào ung thư như HeLa (ung thư cổ tử cung), MCF-7 (ung thư vú), và A549 (ung thư phổi) đã cho thấy rằng một số dẫn xuất crown phane có khả năng ức chế sự phát triển của các tế bào này. Giá trị IC50 cho thấy nồng độ cần thiết để ức chế 50% sự phát triển của tế bào.

4.2. Phân tích mối quan hệ cấu trúc hoạt tính SAR

Phân tích mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR) giúp xác định các nhóm chức quan trọng cho hoạt tính gây độc tế bào. Ví dụ, sự hiện diện của các nhóm thế hút điện tử hoặc đẩy điện tử trên vòng aryl có thể ảnh hưởng đến khả năng tương tác của hợp chất với các mục tiêu sinh học.

4.3. Đánh giá độc tính và tác dụng phụ tiềm năng

Đánh giá độc tính và tác dụng phụ tiềm năng là rất quan trọng để đảm bảo an toàn khi sử dụng các hợp chất này làm thuốc. Các thử nghiệm in vivo trên động vật có thể cung cấp thông tin về dược động học, dược lực học, và độc tính của các dẫn xuất crown phane.

V. Ứng Dụng Tiềm Năng Của Dẫn Xuất Pyridino Dibenzoaza Crown Phane

Các dẫn xuất pyridino dibenzoaza crown phane có nhiều ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực y học. Chúng có thể được sử dụng làm tác nhân chống ung thư, cảm biến hóa học, và chất vận chuyển thuốc. Nghiên cứu sâu hơn về các ứng dụng này có thể mở ra những phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn.

5.1. Tiềm năng phát triển thành thuốc chống ung thư

Với hoạt tính gây độc tế bào đã được chứng minh, các dẫn xuất crown phane có tiềm năng phát triển thành thuốc chống ung thư mới. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cần được tiến hành để đánh giá hiệu quả và an toàn của chúng trong điều trị ung thư.

5.2. Ứng dụng trong cảm biến hóa học và phân tích

Khả năng tạo phức của các dẫn xuất crown phane với các ion kim loại và các phân tử khác có thể được sử dụng trong cảm biến hóa học và phân tích. Chúng có thể được sử dụng để phát hiện và định lượng các chất ô nhiễm trong môi trường hoặc các chất chỉ thị sinh học trong cơ thể.

5.3. Sử dụng làm chất vận chuyển thuốc

Các dẫn xuất crown phane có thể được sử dụng làm chất vận chuyển thuốc, giúp đưa thuốc đến các tế bào đích một cách hiệu quả hơn. Bằng cách gắn thuốc vào khung crown phane, các nhà khoa học có thể cải thiện độ hòa tan, sinh khả dụng, và tính chọn lọc của thuốc.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Về Crown Phane

Nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất pyridino dibenzoaza crown phane là một lĩnh vực đầy triển vọng. Các kết quả hiện tại cho thấy tiềm năng lớn của chúng trong việc phát triển các thuốc chống ung thư mới và các ứng dụng khác trong y học và hóa học. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc, xác định cơ chế tác dụng, và đánh giá độc tính để đưa các hợp chất này vào ứng dụng thực tế.

6.1. Tóm tắt các kết quả nghiên cứu chính

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng các dẫn xuất crown phane có hoạt tính gây độc tế bào đối với nhiều dòng tế bào ung thư. Phân tích SAR đã xác định các nhóm chức quan trọng cho hoạt tính. Các ứng dụng tiềm năng bao gồm thuốc chống ung thư, cảm biến hóa học, và chất vận chuyển thuốc.

6.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo Tối ưu hóa cấu trúc và cơ chế

Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các dẫn xuất crown phane để tăng cường hoạt tính gây độc tế bào và giảm độc tính. Việc xác định cơ chế tác dụng chi tiết sẽ giúp các nhà khoa học thiết kế các hợp chất hiệu quả hơn.

6.3. Nghiên cứu lâm sàng và ứng dụng thực tế

Để đưa các dẫn xuất crown phane vào ứng dụng thực tế, cần có các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của chúng trong điều trị bệnh. Các ứng dụng khác như cảm biến hóa học và chất vận chuyển thuốc cũng cần được nghiên cứu và phát triển.