ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2019 z ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Lê Tuấn Anh PGS.TS Trần Thị Thanh Vân Hà Nội – Năm 2019 z LỜI CẢM ƠN Luận văn thạc sĩ này được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2 – Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn cán bộ hướng dẫn PGS. Lê Tuấn Anh, PGS. Trần Thị Thanh Vân, người thầy, người cô đã giao để tài, tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hóa Hữu cơ - khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình và các bạn sinh viên phòng Hóa học Hữu cơ 2 đã luôn kề bên giúp đỡ, chia sẻ với tôi trong thời gian hoàn thành luận văn. Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học Quốc gia Hà Nội trong đề tài mã số QG. Hà Nội, ngày tháng năm 2019. Học viên Nguyễn Thị Thanh Huyền z MỤC LỤC MỞ ĐẦU . 1 CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN .1 Khái niệm chung .4 Hợp chất pyridinoazacrown ether .2 Một số các dị vòng azacrown ether khác .3 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân . 13 CHƯƠNG 2 - THỰC NGHIỆM .1 Tổng hợp dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân .1 Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (2)………………………….2 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) .3 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) .2 Tổng hợp các chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane .1 Tổng hợp chất [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane (8a) .7 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân 3,5-diphenyl-4- piperidone (10a) .8 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân γ-piperidone (10b) .3 Khảo sát hoạt tính trên một vài dòng tế bào ung thư .1 Các dòng tế bào được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào .2 Môi trường nuôi các dòng tế bào ung thư .3 Phương pháp thực nghiệm xác định hoạt tính gây độc tế bào . 28 CHƯƠNG 3 - THẢO LUẬN KẾT QUẢ .1 Tổng hợp các dẫn xuất podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) và 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) .2 Tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane (8) và (10). 45 CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN . 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO . Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine………………. Tổng hợp crown ether chứa nhân pyridine………………………………5 Sơ đồ 1. Tổng hợp pyridinodiazacrown ether……………………………………. Tổng hợp Di-tert-butyl substituted pyridino crown ether………………. Tổng hợp polypyridinoazacrown ether…………………………………. Tổng hợp imidazoloazacrown ether……………………………………. Heterocycloazacrown ether được tổng hợp từ phenytoin………………11 Sơ đồ 1. Ví dụ về phản ứng ngưng tụ đa tác nhân. Phản ứng Ugi- 4 tác nhân. Phản ứng Mannich. Phản ứng Biginelli. Phản ứng Passerini. Phản ứng Hanztsch. Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4)…. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)…. Tổng hợp dẫn xuất [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane. Tổng hợp dẫn xuất 23,25-diphenyl-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)- piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphan-24-one………………………………25 Sơ đồ 2. Tổng hợp dẫn xuất ethyl 24-oxo-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)- piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphane-23-carboxylate……………………. Tổng hợp 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine……. Tổng hợp dẫn xuất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine…………………. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine………. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)…. Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane. Cơ chế của phản ứng Hantzsch…………………………………………38 Sơ đồ 3. Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất 27,28-diazacrownophane…39 Sơ đồ 3. Đề xuất cơ chế phản ứng.40 z DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH ẢNH Hình 1. Ví dụ về crown ether…………………………………………………. Ví dụ về azacrown ether…………………………………………………. Một số ví dụ về các crownophane………………………………………. Một số dibenzocrownophane……………………………………………. Một số dẫn xuất dibenzopyridinoazacrownophane………………………. Một số crown ether có khả năng tạo phức tốt với kim loại………………7 Hình 1. Phức chất giữa pyridinoazacrown ether và benzylamine…………………8 Hình 1. Phức chất giữa diazacrown ether và kim loại chuyển tiếp Co……………9 Hình 1. Các pyrrole azocrown ether . Các dẫn xuất -(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 . Cấu trúc lập thể của hợp chấy 10a được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể. Phổ 1H NMR của podand 4. Phổ hồng ngoại của hợp chất 4…………………. Cấu trúc phân tử của hợp chất 10 a, được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể (X-ray diffraction). Hoạt tính gây độc tế bảo của một số dẫn xuất 30. Dự báo một số hoạt tính sinh học của các hợp chất nhóm (8a-f) theo chương trình PASS…………………………………………………………………42 Bảng 3. Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất diazacrownophane…………………………………………………………………. Kết quả IC50 của dẫn xuất diazacrownophane………………………….44 z DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT MeCN Acetonitrile DHP Dihidropyridine DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide FL Ung thư tử cung Hep-G2 Ung thư gan IR Phổ hồng ngoại MCF7 Ung thư vú MCRs Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân MS Phổ khối lượng Rf Hệ số lưu THF Tetrahydrofuran TLC Sắc kí lớp mỏng TMS Tetramethylsilane Tonc Nhiệt độ nóng chảy TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride RD Ung thư cơ vân tim PC3 Ung thư tuyến tiền liệt Lu1 Ung thư phổi z MỞ ĐẦU Các dẫn xuất chứa dị vòng nitrogen, đặc biệt là dị vòng pyridine và pyridine đa nhóm thế thường mang những hoạt tính hữu ích như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống viêm, giảm đau, chống trầm cảm, chống co giật và chống ung thư . Chính vì có ý nghĩa thực tiễn và giá trị khoa học mà các hợp chất thuộc nhóm này rất được quan tâm trong nghiên cứu tổng hợp để phát triển các loại thuốc. Dẫn xuất pyridine đa nhóm thế thường được tổng hợp từ các hợp chất ban đầu chứa nhóm chức keton, aldehyde và amine. Tuy nhiên, quá trình tổng hợp các dẫn xuất này theo phương pháp truyền thống, trải qua từng giai đoạn một thường tiêu tốn khá nhiều năng lượng, thời gian, nguyên liệu, cũng như làm giảm hiệu suất sản phẩm thu được và gặp nhiều khó khăn trong tinh chế. Từ những năm 1990, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của hóa học tổ hợp, các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCR) đã được quan tâm và nhiều nghiên cứu phát triển các phản ứng MCR đã góp phần xây dựng những thư viện chất hợp mới, có cấu tạo phân tử đa dạng, hoạt tính sinh học phong phú cũng như hiệu suất tổng hợp cao. Các MCR có đặc điểm ưu việt của phản ứng ngưng tụ đa tác nhân như đa dạng về cấu tạo của các chất ban đầu, tiết kiệm thời gian, hóa chất so với việc tổng hợp truyền thống. Áp dụng các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp các hợp chất có cấu trúc crown ether ngày nay đang nhận được sự quan tâm đặc biệt từ phía các nhà hóa học, mở ra một lớp dẫn xuất crown ether mới có chứa các dị tố hay mang những dị vòng thơm (crownophane) có khả năng thể hiệt hoạt tính cao. Các lớp hợp chất mới, đặc biệt là các dẫn xuất crownophane có chứa dị vòng pyridine, hứa hẹn có những hoạt tính hữu ích, có tiềm năng ứng dụng cao trong y dược. Với những nhận định trên, chúng tôi tiến hành lựa chọn chủ đề “Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ- (aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane” cho đề tài luận văn thạc sĩ, nhằm tìm kiếm những hoạt chất mới hữu ích, có tiềm năng phát triển thành thuốc hóa dược trong tương lai. 1 z CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm chung 1.1 Crown ether Crown ether là những hợp chất vòng hữu cơ chứa trong vòng một số nhóm oxyethylen. Hợp chất này là sản phẩm oligome hóa của ethylen glycol (-OCH2CH2-)n quan trọng nhất là các hợp chất crown ether với n tương ứng lần lượt là 4, 5, 6. Danh pháp: a-crown-b ether Trong đó : a: tổng số nguyên tử trong vòng (cỡ vòng) b: tổng số nguyên tử oxi có trong vòng. Ví dụ về crown ether Hóa học crown ether đã có nhiều năm nghiên cứu phát triển và ứng dụng trong khoa học kỹ thuật, công nghệ và đời sống – góp phần vào sự hình thành và phát triển chuyên ngành hóa học mới là hóa học các hợp chất crown ether (thuộc hóa học các hợp chất đại di vòng macroheterocycles ) – với hàng nghìn công trình nghiên cứu, sách tham khảo và sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất và ứng dụng của crown ether [35]. Khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại chuyển tiếp (có trong thành phần của nhiều muối vô cơ, KF, KCl, CuCl, CoBr2,…) giúp tăng khả năng hòa tan và chuyển các ion kim loại này vào trong các dung môi không phân cực, một phần vai trò như các chất xúc tác chuyển pha và vận chuyển ion. 2 z Ngoài ra, crown ether cũng thể hiện hoạt tính hữu ích như kháng nấm, kháng khuẩn,ức chế sự phát triển các tế bào ung thư, . Azacrown ether Nếu thay thế một hay nhiều nguyên tử oxi trong vòng crown bằng nguyên tử nitrogen (N) sẽ thu được nhóm các hợp chất azacrown ether: Hình 1. Ví dụ về azacrown ether Trong hóa học phức chất, các azacrown ether được sử dụng rộng rãi trong vai trò phối tử hữu cơ (ligands) có khả năng tạo phức dễ dàng, độ chọn lọc cao trong quá trình tạo phức với ion kim loại và độ bền của phức chất tạo thành cũng được tăng lên, chính vì vậy, các hợp chất này được nghiên cứu phát triển ứng dụng trong lĩnh vực công nghệ phân tách các kim loại và các đồng vị kim loại, phân tách các kim loại đất hiếm [40], chế tạo vật liệu polyme có khả năng lọc, giữ các ion kim loại [15,17,21,22], hoặc đóng vai trò là các sensor cấp độ phân tử [12,36,38,39]. Crownophane Crownophane là các cyclophane mang cấu trúc crown ether [44]. Nói một cách khác, crownophane là các hợp chất crown ether trong cấu trúc của nó có chứa một số nhân thơm 3 z Hình 1. Một số ví dụ về các crownophane Các hợp chất crownophane thể hiện khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại nhờ sự đặc biệt trong cấu trúc của chúng [44]. Một ví dụ cho khả năng tạo phức với các ion kim loại của hợp chất crownophane được thể hiện trên hình 1.4, các phối tử 1 có khả năng liên kết với ion kim loại kiềm, đặc biệt là ion Li+ để tạo phức 2 [27]. Một số dibenzocrownophane 1. Hợp chất pyridinoazacrown ether J. Nishimur từ đại học Tohoku đã nghiên cứu và tổng hợp nhiều hệ azacrown ether với các dị vòng thơm chứa nitơ như piridine và các hệ đa vòng thơm khác nhau (sơ đồ 1.
Tổng quan nghiên cứu
Trong bối cảnh phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu cơ và dược học, các hợp chất dị vòng chứa nguyên tử nitơ, đặc biệt là dẫn xuất pyridine và các dẫn xuất crown ether, đã thu hút sự quan tâm lớn do tiềm năng ứng dụng trong điều chế thuốc kháng khuẩn, kháng ung thư và các hoạt tính sinh học khác. Theo ước tính, các hợp chất crown ether và azacrown ether có khả năng tạo phức với ion kim loại, góp phần nâng cao hiệu quả sinh học và tính chọn lọc trong các ứng dụng y sinh. Tuy nhiên, phương pháp tổng hợp truyền thống các dẫn xuất này thường phức tạp, tốn nhiều thời gian và nguyên liệu, đồng thời hiệu suất không cao.
Luận văn thạc sĩ này tập trung nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ-(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane, nhằm phát triển các hợp chất mới có tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư. Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn 2018-2019 tại Phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. Mục tiêu cụ thể là áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCR) để tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine, đồng thời đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư phổ biến như ung thư gan (Hep-G2), ung thư vú (MCF7), ung thư tử cung (Fl), ung thư phổi (Lu1), ung thư tiền liệt tuyến (PC3), ung thư mô liên kết (RD) và ung thư cơ vân tim (RD).
Nghiên cứu không chỉ góp phần mở rộng thư viện các hợp chất crownophane có hoạt tính sinh học mà còn đề xuất quy trình tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường, tiết kiệm thời gian và nguyên liệu. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học dự kiến sẽ cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển thuốc hóa dược mới trong tương lai.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Khung lý thuyết áp dụng
Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:
-
Hóa học crown ether và azacrown ether: Crown ether là các hợp chất vòng chứa nhóm oxyethylen (-OCH2CH2-)n, có khả năng tạo phức chọn lọc với các ion kim loại kiềm và kiềm thổ. Azacrown ether là dẫn xuất khi thay thế một hoặc nhiều nguyên tử oxy bằng nguyên tử nitơ, tăng cường khả năng tạo phức và độ bền phức chất. Các hợp chất crownophane là các cyclophane có cấu trúc crown ether chứa nhân thơm, có hoạt tính sinh học và khả năng tạo phức cao.
-
Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCR): Là phản ứng trùng ngưng từ ít nhất ba chất ban đầu, tạo sản phẩm chứa tất cả các thành phần chính, ít sản phẩm phụ, giúp tổng hợp các phân tử phức tạp với hiệu suất cao và thân thiện môi trường. Các phản ứng MCR phổ biến gồm Ugi (4 tác nhân), Mannich, Biginelli, Passerini và Hantzsch. Trong nghiên cứu này, phản ứng Hantzsch và Petrenko-Kritrenko được áp dụng để tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane.
-
Khái niệm về hoạt tính gây độc tế bào: Đánh giá khả năng ức chế sự phát triển của các dòng tế bào ung thư thông qua các chỉ số như CS% (Cell Survival) và IC50 (nồng độ ức chế 50% tế bào), là các chỉ số quan trọng trong nghiên cứu dược học.
Phương pháp nghiên cứu
-
Nguồn dữ liệu: Nghiên cứu sử dụng các hợp chất tổng hợp trong phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. Dữ liệu phổ hóa lý (1H-NMR, 13C-NMR, IR, HRMS) được thu thập tại Viện Hóa học và Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Hoạt tính sinh học được khảo sát tại Phòng Sinh học Thực nghiệm, Viện Hóa học các Hợp chất Thiên nhiên.
-
Phương pháp tổng hợp: Áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân Hantzsch và Petrenko-Kritrenko để tổng hợp các dẫn xuất podand và diazacrownophane chứa nhân pyridine. Quy trình tổng hợp bao gồm các bước: tổng hợp tiền chất podand từ 2,6-bis(hydroxymethyl)pyridine, sau đó phản ứng với arylaldehyde và muối ammonium acetate trong môi trường acetic acid hoặc ethanol, đun hồi lưu từ 11 đến 16 giờ. Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel.
-
Phương pháp phân tích: Xác định cấu trúc sản phẩm bằng phổ 1H-NMR, 13C-NMR, IR, phổ khối lượng HRMS và phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể (X-ray diffraction) để xác định cấu trúc lập thể.
-
Phương pháp khảo sát hoạt tính gây độc tế bào: Sử dụng phương pháp SRB (Sulforhodamine B) theo quy trình của Skehan và cộng sự, đo khả năng sống sót của tế bào ung thư sau 72 giờ ủ với mẫu thử. Các dòng tế bào ung thư được nuôi cấy trong môi trường MEME hoặc DMEM bổ sung huyết thanh bê tươi 7-10%, kháng sinh và amino acid không thiết yếu. Giá trị IC50 được tính dựa trên đường cong nồng độ-logarit và tỷ lệ sống sót tế bào.
-
Cỡ mẫu và timeline: Tổng hợp và phân tích khoảng 6-8 hợp chất dẫn xuất diazacrownophane. Thời gian nghiên cứu kéo dài khoảng 12 tháng, từ tổng hợp, phân tích đến khảo sát hoạt tính sinh học.
Kết quả nghiên cứu và thảo luận
Những phát hiện chính
-
Tổng hợp thành công các dẫn xuất podand và diazacrownophane: Từ 2,6-bis(hydroxymethyl)pyridine, đã tổng hợp được podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) với hiệu suất 88% và podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) với hiệu suất 91,67%. Các dẫn xuất diazacrownophane (8a-f) được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ đa tác nhân Hantzsch với hiệu suất thu được sản phẩm tinh khiết từ 60-75%.
-
Xác định cấu trúc chính xác bằng phương pháp phổ và nhiễu xạ đơn tinh thể: Cấu trúc hợp chất (10a) được xác định rõ ràng qua nhiễu xạ đơn tinh thể, khẳng định cấu trúc rac-(1R*, 21S*, 22R*, 24S*). Phổ 1H-NMR và IR cho thấy các tín hiệu đặc trưng của nhóm methylene, nhóm ketone và nhân pyridine, phù hợp với cấu trúc đề xuất.
-
Hoạt tính gây độc tế bào ấn tượng trên nhiều dòng ung thư: Các dẫn xuất [γ-(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane thể hiện khả năng ức chế tế bào ung thư gan (Hep-G2), ung thư vú (MCF7), ung thư tử cung (Fl), ung thư mô liên kết (RD) với giá trị CS% thấp hơn 50% ở nồng độ 5-10 μg/ml. Ví dụ, hợp chất 30a giảm tỷ lệ sống sót tế bào Hep-G2 xuống còn 7,1% và tế bào RD gần như bị tiêu diệt hoàn toàn (0%). Một số hợp chất khác như 30e và 30f cho kết quả ức chế tế bào gần như tuyệt đối ở nồng độ 10 μg/ml.
-
So sánh với các nghiên cứu trước: Kết quả phù hợp với dự báo hoạt tính sinh học từ chương trình PASS, cho thấy các hợp chất có khả năng chống ung thư cao, tương tự hoặc vượt trội so với các dẫn xuất azacrown ether đã được công bố. Hiệu suất tổng hợp và hoạt tính sinh học đồng thời được cải thiện nhờ ứng dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.
Thảo luận kết quả
Hiệu suất tổng hợp cao của các dẫn xuất podand và diazacrownophane cho thấy phản ứng ngưng tụ đa tác nhân Hantzsch và Petrenko-Kritrenko là phương pháp hiệu quả, tiết kiệm thời gian và nguyên liệu so với phương pháp truyền thống nhiều bước. Nhiệt độ và điều kiện phản ứng được tối ưu hóa để hạn chế tạp chất, nâng cao độ tinh khiết sản phẩm.
Hoạt tính gây độc tế bào mạnh mẽ của các dẫn xuất diazacrownophane có thể được giải thích bởi cấu trúc đặc biệt của vòng crown ether kết hợp với dị vòng pyridine, tạo điều kiện thuận lợi cho việc tương tác với các mục tiêu sinh học trong tế bào ung thư. Các nhóm aryl khác nhau trên nhân pyridine ảnh hưởng đến mức độ ức chế tế bào, thể hiện tính đa dạng và khả năng điều chỉnh hoạt tính sinh học.
Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột so sánh tỷ lệ sống sót tế bào (CS%) của các hợp chất trên từng dòng tế bào, hoặc bảng tổng hợp giá trị IC50 để minh họa hiệu quả ức chế tế bào. So sánh với các hợp chất chuẩn như colchicine hoặc eliptine cho thấy tiềm năng phát triển thuốc hóa dược từ các dẫn xuất này.
Đề xuất và khuyến nghị
-
Tiếp tục tối ưu hóa quy trình tổng hợp: Áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân trong điều kiện kiểm soát nhiệt độ và thời gian nghiêm ngặt để nâng cao hiệu suất và độ tinh khiết sản phẩm, giảm thiểu tạp chất. Thời gian thực hiện trong vòng 6 tháng, do phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2 chủ trì.
-
Mở rộng khảo sát hoạt tính sinh học: Thực hiện đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư khác và khảo sát cơ chế tác động phân tử của các dẫn xuất diazacrownophane. Thời gian dự kiến 12 tháng, phối hợp với Viện Nghiên cứu Ung thư Quốc gia.
-
Nghiên cứu dược động học và độc tính: Tiến hành các thử nghiệm in vivo để đánh giá dược động học, độc tính cấp và mạn tính nhằm đảm bảo an toàn trước khi phát triển thuốc. Thời gian 18 tháng, phối hợp với các trung tâm nghiên cứu dược lý.
-
**Phát triển các dẫn xuất mới