Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Đánh Giá Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Của Các Dẫn Xuất Benzimidazole Và Indole

Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole và indole, mở ra hướng đi mới trong y học.

• Tác giả: Huỳnh Thị Kim Chi
• Người hướng dẫn: PGS. Hoàng Thị Kim Dung
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Đánh Giá Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Của Các Dẫn Xuất Benzimidazole Và Indole
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
• Danh mục các bảng
• Danh mục các sơ đồ
• Danh mục các hình, ảnh
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Đại cương về ung thư
• 1.1.1. Giới thiệu chung
• 1.1.2. Phương pháp điều trị
• 1.2. Giới thiệu về benzimidazole
• 1.2.1. Đặc điểm chung
• 1.2.2. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất có khung benzimidazole
• 1.2.3. Một số phương pháp tổng hợp benzimidazole
• 1.3. Giới thiệu về indole
• 1.3.1. Đặc điểm chung
• 1.3.2. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất có khung indole
• 1.3.3. Một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất indole
• 1.4. Nghiên cứu docking phân tử (molecular docking) và phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA
• 1.4.1. Docking phân tử (molecular docking)
• 1.4.2. Tổng quan về phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất, dụng cụ, thiết bị
• 2.1.1. Các hóa chất tổng hợp
• 2.1.2. Dụng cụ và thiết bị
• 2.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole
• 2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole
• 2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất indole dựa trên phản ứng Mannich đa hợp phần
• 2.2.3. Sắc ký lớp mỏng (TLC)
• 2.2.4. Rửa nhiều lần bằng dung môi
• 2.2.5. Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
• 2.2.6. Đo điểm nóng chảy
• 2.2.7. Phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR)
• 2.2.8. Phương pháp khối phổ phân giải cao (HRMS)
• 2.2.9. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 2.3. Phương pháp xác định hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất benzimidazole và indole
• 2.3.1. Nguyên tắc xác định
• 2.3.2. Cách tiến hành
• 2.3.3. Đánh giá kết quả
• 2.4. Xây dựng mô hình docking phân tử
• 2.4.1. Chuẩn bị cơ sở dữ liệu
• 2.4.2. Docking lặp lại (re-docking)
• 2.4.3. Docking các ligand với mục tiêu tác động và đánh giá kết quả
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole
• 3.1.1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole
• 3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất indole
• 3.2. Xác định cấu trúc của các dẫn xuất benzimidazole và indole
• 3.2.1. Xác định cấu trúc của 64 dẫn xuất benzimidazole
• 3.2.2. Xác định cấu trúc của 14 dẫn xuất indole
• 3.3. Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole và indole
• 3.3.1. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất benzimidazole
• 3.3.2. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất indole
• 3.3.3. Đánh giá khả năng gây độc tế bào thường của các dẫn xuất benzimidazole và indole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt nhất
• 3.4. Các mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole và indole
• 3.4.1. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính ức chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA
• 3.4.2. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất indole có hoạt tính ức chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Benzimidazole

Nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất là một lĩnh vực quan trọng trong phát triển dược phẩm, đặc biệt là trong điều trị ung thư. Các dẫn xuất benzimidazole đã chứng minh tiềm năng lớn trong việc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Tuy nhiên, cần phải nghiên cứu sâu hơn để hiểu rõ cơ chế tác động và tối ưu hóa cấu trúc để tăng cường hiệu quả và giảm tác dụng phụ. Luận án này tập trung vào tổng hợp hữu cơ và đánh giá độc tính của các dẫn xuất benzimidazole mới. Việc tìm kiếm các hợp chất có khả năng gây độc tế bào chọn lọc đối với tế bào ung thư là một mục tiêu quan trọng. Từ đó góp phần vào việc phát triển các phương pháp điều trị ung thư hiệu quả và an toàn hơn. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các cấu trúc benzimidazole có thể tương tác với nhiều mục tiêu sinh học khác nhau, bao gồm các enzyme và protein liên quan đến sự tăng sinh tế bào.

1.1. Đặc điểm cấu trúc hóa học của benzimidazole

Benzimidazole là một hợp chất dị vòng thơm, bao gồm một vòng benzene hợp nhất với một vòng imidazole. Sự kết hợp này tạo ra một cấu trúc ổn định và linh hoạt, cho phép nó tương tác với nhiều mục tiêu sinh học khác nhau. Cấu trúc benzimidazole dễ dàng được biến đổi thông qua các phản ứng hóa học, cho phép tạo ra một loạt các dẫn xuất với các đặc tính khác nhau. Tính linh hoạt này làm cho benzimidazole trở thành một khung cấu trúc hấp dẫn trong phát triển dược phẩm. Các nhóm thế khác nhau có thể được thêm vào vòng benzimidazole để điều chỉnh tính chất hóa học và sinh học của hợp chất.

1.2. Vai trò của benzimidazole trong dược phẩm

Nhiều loại thuốc đã được phát triển dựa trên khung benzimidazole, nhờ vào khả năng tương tác của nó với các mục tiêu sinh học khác nhau. Một số thuốc benzimidazole được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng, ký sinh trùng và ung thư. Nghiên cứu về tác dụng dược lý của các dẫn xuất benzimidazole tiếp tục được tiến hành, với mục tiêu tìm ra các phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn. Sự phát triển của các thuốc benzimidazole đã đóng góp quan trọng vào việc cải thiện sức khỏe cộng đồng.

II. Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Các Dẫn Xuất Indole

Tương tự như benzimidazole, các dẫn xuất indole cũng thể hiện tiềm năng lớn trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt là trong điều trị ung thư. Cấu trúc indole là một khung dị vòng phổ biến trong nhiều hợp chất tự nhiên và thuốc. Nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất indole đang được tiến hành rộng rãi, với mục tiêu phát triển các thuốc chống ung thư mới. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất dị vòng này có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Việc tối ưu hóa cấu trúc của các dẫn xuất indole có thể dẫn đến việc phát triển các thuốc có hiệu quả cao và ít tác dụng phụ hơn. Tổng hợp indole cũng là một lĩnh vực nghiên cứu năng động, với nhiều phương pháp mới được phát triển để tạo ra các dẫn xuất indole đa dạng.

2.1. Đặc điểm cấu trúc và tính chất của Indole

Indole là một hợp chất dị vòng thơm bao gồm một vòng benzene hợp nhất với một vòng pyrrole. Cấu trúc này tạo ra một hệ thống pi điện tử mở rộng, cho phép indole tương tác với các phân tử sinh học thông qua các tương tác pi-pi stacking và van der Waals. Cấu trúc indole có thể được biến đổi dễ dàng thông qua các phản ứng hóa học, cho phép tạo ra một loạt các dẫn xuất với các tính chất khác nhau. Các nhóm thế khác nhau có thể được thêm vào vòng indole để điều chỉnh tính chất hóa học và sinh học của hợp chất.

2.2. Ứng dụng của indole trong điều trị ung thư

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất indole có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm ức chế enzyme, gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và ức chế sự hình thành mạch máu. Một số dẫn xuất indole đã được phát triển thành thuốc chống ung thư tiềm năng. Nghiên cứu về ứng dụng dược phẩm của các dẫn xuất indole tiếp tục được tiến hành, với mục tiêu tìm ra các phương pháp điều trị ung thư mới và hiệu quả hơn. Việc phát triển các thuốc indole có thể giúp cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư.

2.3. Các phương pháp tổng hợp indole hiệu quả

Các phương pháp tổng hợp indole hiện đại bao gồm các phản ứng đóng vòng xúc tác kim loại chuyển tiếp, các phản ứng đa hợp phần và các phản ứng sử dụng các chất phản ứng thân thiện với môi trường. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp indole hiệu quả và chọn lọc là rất quan trọng để đáp ứng nhu cầu sản xuất các dẫn xuất indole cho nghiên cứu và phát triển dược phẩm. Các phương pháp tổng hợp mới đang được nghiên cứu để tạo ra các dẫn xuất indole phức tạp với độ tinh khiết cao và hiệu suất tốt.

III. Phương Pháp Đánh Giá Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào In Vitro

Để đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole, các thử nghiệm in vitro được sử dụng rộng rãi. Phương pháp MTT assay là một trong những phương pháp phổ biến nhất để xác định độc tính tế bào. Phương pháp này dựa trên việc đo lường khả năng của tế bào sống để khử muối tetrazolium thành formazan màu xanh. Lượng formazan được tạo ra tỉ lệ thuận với số lượng tế bào sống. Giá trị IC50 (nồng độ ức chế 50%) được xác định để đánh giá khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các tế bào ung thư khác nhau (ví dụ: A549, MDA-MB-231, PC3) được sử dụng để đánh giá tính chọn lọc của các hợp chất.

3.1. Nguyên tắc của phương pháp MTT assay

Trong phương pháp MTT assay, các tế bào được ủ với các hợp chất cần thử nghiệm trong một khoảng thời gian nhất định. Sau đó, muối tetrazolium (MTT) được thêm vào các giếng. Các tế bào sống sẽ khử MTT thành formazan, một sản phẩm màu xanh. Lượng formazan được tạo ra được đo bằng máy quang phổ. Giá trị IC50 được xác định bằng cách vẽ đồ thị nồng độ hợp chất so với phần trăm tế bào sống.

3.2. Các dòng tế bào ung thư sử dụng trong nghiên cứu

Trong nghiên cứu này, các dòng tế bào ung thư A549 (ung thư phổi), MDA-MB-231 (ung thư vú) và PC3 (ung thư tuyến tiền liệt) được sử dụng. Mỗi dòng tế bào này đại diện cho một loại ung thư khác nhau, cho phép đánh giá tính chọn lọc của các hợp chất. Dòng tế bào HEK 293 (tế bào thận gốc phôi ở người) được sử dụng để đánh giá độc tính tế bào đối với tế bào thường.

IV. Mô Hình Hóa Phân Tử Docking Phân Tử Đánh Giá Tác Động

Để hiểu rõ hơn về cơ chế tác động của các dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole, mô hình hóa phân tử docking được sử dụng. Docking phân tử là một phương pháp tính toán cho phép dự đoán cách một phân tử nhỏ (ligand) liên kết với một protein (receptor). Trong nghiên cứu này, phức hợp topoisomerase I - DNA (TopI-DNA) được sử dụng làm mục tiêu để đánh giá khả năng tương tác của các hợp chất. Docking có thể cung cấp thông tin về năng lượng liên kết, vị trí liên kết và các tương tác quan trọng giữa ligand và receptor. Thông tin này có thể giúp giải thích cơ chế tác dụng của các hợp chất và định hướng cho việc thiết kế các hợp chất mới có hiệu quả cao hơn.

4.1. Chuẩn bị cơ sở dữ liệu và docking lặp lại

Quá trình docking phân tử bắt đầu bằng việc chuẩn bị cơ sở dữ liệu các cấu trúc ba chiều của protein và ligand. Cấu trúc của phức hợp TopI-DNA được lấy từ Ngân hàng Dữ liệu Protein (PDB). Sau đó, các ligand được chuẩn bị bằng cách tối ưu hóa hình học và gán điện tích. Docking lặp lại (re-docking) được thực hiện để kiểm tra độ tin cậy của phương pháp docking.

4.2. Đánh giá kết quả docking và cơ chế tác động

Kết quả docking được đánh giá dựa trên năng lượng liên kết, vị trí liên kết và các tương tác quan trọng giữa ligand và receptor. Các tương tác như liên kết hydro, tương tác hydrophobic và tương tác pi-pi stacking được phân tích. Thông tin này giúp giải thích cơ chế tác dụng của các hợp chất và định hướng cho việc thiết kế các hợp chất mới có hiệu quả cao hơn trong việc điều trị ung thư.

V. Tổng Hợp và Xác Định Cấu Trúc Các Dẫn Xuất Benzimidazole

Luận án trình bày quá trình tổng hợp benzimidazole và tổng hợp indole. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ được sử dụng để tạo ra một loạt các dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole với các cấu trúc khác nhau. Cấu trúc của các hợp chất được xác định bằng các phương pháp phân tích hiện đại, bao gồm phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng phân giải cao (HRMS) và phổ hồng ngoại (FTIR). Hiệu suất của các phản ứng tổng hợp benzimidazole và tổng hợp indole được tối ưu hóa để đạt được hiệu quả cao nhất.

5.1. Phản ứng ngưng tụ ortho phenylenediamine và benzaldehyde

Phản ứng ngưng tụ giữa ortho-phenylenediamine và benzaldehyde là một phương pháp phổ biến để tổng hợp benzimidazole. Phản ứng này tạo ra một vòng benzimidazole từ hai chất phản ứng đơn giản. Các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và độ tinh khiết sản phẩm tốt. Các nhóm thế khác nhau trên vòng benzaldehyde có thể được sử dụng để tạo ra các dẫn xuất benzimidazole khác nhau.

5.2. Xác định cấu trúc bằng phổ NMR HRMS và FTIR

Cấu trúc của các dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole được xác định bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại. Phổ NMR cung cấp thông tin về cấu trúc và kết nối của các nguyên tử trong phân tử. Phổ HRMS xác định khối lượng phân tử chính xác, giúp xác nhận công thức phân tử. Phổ FTIR cung cấp thông tin về các nhóm chức có trong phân tử.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào

Nghiên cứu này đã đóng góp vào việc tìm kiếm các tác nhân chống ung thư mới dựa trên khung benzimidazole và indole. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển các thuốc chống ung thư tiềm năng. Hướng nghiên cứu trong tương lai tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất có hoạt tính tốt nhất, nghiên cứu in vivo, và khám phá các cơ chế tác động mới. Các nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính gây độc tế bào có thể dẫn đến việc phát triển các phương pháp điều trị ung thư hiệu quả và an toàn hơn.

6.1. Tóm tắt các kết quả nghiên cứu chính

Nghiên cứu đã tổng hợp benzimidazole và tổng hợp indole thành công nhiều dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole. Đã xác định được hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất trên các dòng tế bào ung thư khác nhau. Đã sử dụng docking phân tử để giải thích cơ chế tác động của các hợp chất có hoạt tính tốt nhất. Các kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển các thuốc chống ung thư tiềm năng.

6.2. Hướng nghiên cứu và phát triển trong tương lai

Hướng nghiên cứu trong tương lai tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất có hoạt tính tốt nhất, nghiên cứu in vivo, và khám phá các cơ chế tác động mới. Các nghiên cứu về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (SAR) có thể giúp xác định các nhóm chức quan trọng cho hoạt tính. Các nghiên cứu in vivo có thể đánh giá hiệu quả và độc tính của các hợp chất trong cơ thể sống. Khám phá các cơ chế tác động mới có thể dẫn đến việc phát triển các phương pháp điều trị ung thư sáng tạo.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Nghiên cứu được thực hiện trong khuôn khổ luận án tiến sĩ hóa học, chuyên ngành Hóa hữu cơ (mã số 9.14) tại Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Hoàng Thị Kim Dung và GS. Thái Khắc Minh.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Báo cáo tháng 2 năm 2021 cho thấy trong giai đoạn 10 năm trước đó, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép lưu hành gần 400 loại thuốc, trong đó nhóm thuốc điều trị ung thư chiếm tỷ trọng cao nhất với 25%, vượt trội so với thuốc điều trị bệnh truyền nhiễm (15%) và rối loạn thần kinh (11%). Thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ghi nhận mỗi năm trên phạm vi toàn cầu có khoảng 10,1 triệu ca mắc ung thư mới và 6,7 triệu trường hợp tử vong, chiếm 12% tổng số nguyên nhân gây tử vong ở người. Trong các phác đồ điều trị hiện hành, bệnh nhân thường gặp các phản ứng phụ nghiêm trọng dẫn đến việc phải giảm liều hoặc ngừng thuốc. Điển hình, có 33% bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ kết hợp palbociclib và letrozole buộc phải dừng liệu trình và 40–45% bệnh nhân phải giảm liều do tác dụng phụ như buồn nôn, rụng tóc, đau khớp, loãng xương, mệt mỏi và suy nhược cơ thể.

Các dị vòng benzimidazole và indole là những khung cấu trúc hóa học quan trọng trong hóa dược, hiện diện trong nhiều thuốc kháng ung thư thương mại như nocodazole, abemaciclib, selumetinib, bendamustine, vincristine và vinblastine. Dù vậy, các thuốc này vẫn đi kèm nhiều hạn chế lâm sàng như gây táo bón, nhức đầu, rối loạn đường huyết và rụng tóc. Khoảng trống nghiên cứu đặt ra là cần thiết kế, tổng hợp các dẫn xuất mới phát triển từ khung nền benzimidazole và indole nhằm tìm kiếm các hoạt chất có khả năng ức chế tế bào ung thư mạnh hơn, đồng thời hạn chế độc tính đối với tế bào bình thường.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài được xác định gồm 3 nội dung:

1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole dựa trên phản ứng ngưng tụ các dẫn xuất của ortho-phenylenediamine và benzaldehyde; tổng hợp các dẫn xuất indole bằng phản ứng đa hợp phần Mannich.
2. Đánh giá hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất benzimidazole và indole tổng hợp được; đánh giá hoạt tính ức chế tế bào thường của các dẫn xuất có tác dụng gây độc tế bào ung thư tốt nhất; nghiên cứu mối quan hệ giữa hoạt tính và cấu trúc (SAR) của các dẫn xuất nhằm tìm kiếm các hợp chất tiềm năng.
3. Đề xuất cơ chế ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất benzimidazole và indole có hoạt tính tốt nhất thông qua mô hình gắn kết phân tử docking.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Các dẫn xuất của khung dị vòng benzimidazole (thế ở các vị trí C-2, C-5, C-6) và dị vòng indole (thế ở các vị trí C-2, C-3, C-5); các nhóm thế khảo sát bao gồm nhóm methoxy (-OCH3), dimethylamino (-N(CH3)2), trifluoromethyl (-CF3), iod (-I), chlor (-Cl), hydroxy (-OH), nitro (-NO2), benzyloxy (-O-CH2-Ph), methyl (-CH3).
• Phạm vi sinh học in vitro: Ba dòng tế bào ung thư ở người bao gồm A549 (ung thư phổi), MDA-MB-231 (ung thư vú), PC3 (ung thư tuyến tiền liệt) và một dòng tế bào thường HEK 293 (tế bào thận gốc phôi người).
• Phạm vi mô phỏng in silico: Phức hợp enzyme topoisomerase I và chuỗi xoắn kép DNA người (TopI-DNA) lấy từ Ngân hàng Dữ liệu Protein (PDB ID: 1T8I), đối chứng với phối tử camptothecin (CPT).
• Thời gian và địa điểm: Luận án hoàn thành và bảo vệ vào năm 2022 tại Thành phố Hồ Chí Minh.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu tiền đề

Tác giả đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole và indole:

• Dẫn xuất benzimidazole:
  • Ahmed Kamal (2014): Đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất 2-arylbenzimidazole. Hợp chất 2f (chứa nhóm phenyl tại C-2 và nhóm methoxy tại C-6) có giá trị IC50 đạt 1,69 µM trên dòng MCF-7; 1,99 µM trên dòng A549; 2,18 µM trên dòng DU-145 và 2,04 µM trên dòng HeLa.
  • Rangappa (2015): Khảo sát chuỗi dẫn xuất sulfonyl bisbenzimidazole. Hợp chất 5e (chứa nhóm 4-fluorosulfonyl tại vị trí số 2) thể hiện hoạt tính ức chế trên các dòng tế bào HeLa (IC50 = 16,7 ± 5,8 µM), HCT116 (IC50 = 19,9 ± 8,2 µM), A549 (IC50 = 32,2 ± 7,5 µM) và Vero (IC50 > 50 µM). Nghiên cứu chỉ ra các nhóm thế halogen ở vị trí ortho trên vòng arylsulfonyl làm mất hoạt tính kháng ung thư.
  • Shahar Yar (2018): Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole chứa vòng pyrazole ở vị trí C-2. Hợp chất 5a (chứa nhóm p-chlorophenyl tại C-3' và C-5') thể hiện hoạt tính mạnh nhất trên dòng A549 với IC50 = 2,2 µM và ức chế EGFR với IC50 = 0,97 µM.
  • Bùi Thị Bửu Huê (2016): Tổng hợp 12 dẫn xuất benzimidazole; hợp chất 13c (chứa khung naphthalene ở C-2 và nhóm 5-Cl) và 13f (chứa naphthalene ở C-2 và nhóm 5-OCH3) ức chế dòng MCF-7 với CC50 lần lượt là 7,48 ± 1,19 µM và 6,43 ± 1,17 µM.
  • Cevik (2019, 2020): Năm 2019, khảo sát 18 dẫn xuất benzimidazole gắn vòng oxadiazole ở C-2; hợp chất 4a có IC50 đạt 13 ± 1 µM trên dòng A549, 3 ± 0,7 µM trên Hep G2 và 130 ± 8 µM trên NIH 3T3. Năm 2020, nhóm chuyển nhóm 1,3,4-oxadiazole sang vị trí C-6 và thế các nhóm phenyl ở C-2; dẫn xuất 5n đạt IC50 = 7,388 ± 0,325 µM trên dòng A549 và 0,205 ± 0,010 µM trên dòng HeLa (tác dụng mạnh hơn chứng dương doxorubicin có IC50 = 12,420 µM trên A549).

Tác giả (Năm)	Khung cấu trúc nghiên cứu	Hợp chất tiêu biểu	Dòng tế bào thử nghiệm	Giá trị IC50 / CC50 (µM)
Ahmed Kamal (2014)	2-Arylbenzimidazole	Hợp chất 2f	MCF-7, A549, DU-145, HeLa	1,69 (MCF-7); 1,99 (A549)
Rangappa (2015)	Sulfonyl bisbenzimidazole	Hợp chất 5e	HeLa, HCT116, A549, Vero	16,7 (HeLa); 19,9 (HCT116)
Shahar Yar (2018)	Benzimidazole-pyrazole	Hợp chất 5a	A549, MCF-7, MDA-MB-231	2,2 (A549); 0,97 (EGFR)
Bùi Thị Bửu Huê (2016)	2-Naphthylbenzimidazole	Hợp chất 13c, 13f	MCF-7	7,48 (13c); 6,43 (13f)
Cevik (2019)	2-Oxadiazolyl benzimidazole	Hợp chất 4a	A549, Hep G2, NIH 3T3	13 (A549); 3 (Hep G2)
Cevik (2020)	6-Oxadiazolyl benzimidazole	Hợp chất 5n	A549, HeLa, NIH 3T3	7,388 (A549); 0,205 (HeLa)
Pei-Liang Zhao (2015)	Aminopyrimidine-piperazine indole	Dẫn xuất 34	HT-29, A549, MDA-MB-231	5,56 (HT-29); 5,01 (MDA-MB-231)
Hai-Liang Zhu (2016)	1-Methyl-1H-indole-pyrazoline	Dẫn xuất e19	HeLa, MCF-7, A549, Hep G2	0,21 (HeLa); 0,26 (A549)
Ahmed Kamal (2017)	Curcumin-indole	Hợp chất 11f	A549, MDA-MB-231, PC3	3,15 – 11,44
Guangsen Xu (2017)	1,2,3-Substituted indole	Hợp chất 9c, 9d, 9h	MDA-MB-231	33,55 (9c); 38,62 (9d)

• Dẫn xuất indole:
  • Pei-Liang Zhao (2015): Tổng hợp 19 dẫn xuất aminopyrimidine gắn piperazine tại C-3 của indole; dẫn xuất 34 có IC50 là 5,56 µM (HT-29), 14,36 µM (A549), 5,01 µM (MDA-MB-231) và 13,93 µM (MCF-7).
  • Hai-Liang Zhu (2016): Khảo sát chuỗi 28 dẫn xuất 1-methyl-1H-indole-pyrazoline; dẫn xuất e19 có IC50 trên bốn dòng HeLa, MCF-7, A549, Hep G2 lần lượt là 0,21; 0,29; 0,26 và 0,31 µM.
  • Ahmed Kamal (2017): Ghép nối curcumin với indole tại C-3 tạo hợp chất 11c và 11f có IC50 trong khoảng 3,15–18,96 µM trên các dòng A549, MDA-MB-231, PC3.
  • Guangsen Xu (2017): Đánh giá các dẫn xuất indole thế đồng thời tại vị trí 1, 2 và 3; các hợp chất 9c, 9d, 9h có IC50 trên dòng MDA-MB-231 lần lượt là 33,55; 38,62 và 42,06 µM.
  • Wannian Zhang (2010): Nghiên cứu dẫn xuất evodiamine 29u ức chế chọn lọc TopI-DNA với IC50 đạt 0,86 µM (A549), 0,049 µM (MDA-MB-231) và 2,6 µM (HCT116).

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Tổng quan tài liệu cho thấy đối với khung benzimidazole, các dẫn xuất thế tại vị trí C-2 kết hợp biến đổi ở C-5, C-6 có ảnh hưởng lớn đến hoạt tính sinh học nhưng việc thay thế hydro tại N-1 thường làm giảm hoạt tính. Đối với khung indole, hoạt tính tối ưu đạt được khi giữ nguyên nguyên tử hydro tại N-1, đưa các nhóm thế aminomethyl/aminoalkyl cồng kềnh vào vị trí C-3 và gắn nhóm thế nhỏ tại C-5. Luận án tập trung giải quyết việc tổng hợp một thư viện cấu trúc phong phú gồm 64 dẫn xuất benzimidazole và 14 dẫn xuất indole thông qua các phản ứng chọn lọc, tối ưu hóa điều kiện phản ứng đa hợp phần Mannich một nồi, xác định hoạt tính in vitro trên ba dòng tế bào ung thư phổ biến và mô hình hóa cơ chế gắn kết trên đích tác động TopI-DNA bằng docking phân tử.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

• Đặc tính dị vòng benzimidazole và indole: Benzimidazole có tính chất lưỡng tính và xuất hiện hiện tượng hỗ biến tautomer giữa nguyên tử hydro ở vị trí N-1 và N-3 (5-methylbenzimidazole tương đương 6-methylbenzimidazole). Cấu trúc indole có tính base yếu do cặp electron tự do của nguyên tử nitơ tham gia vào hệ liên hợp vòng thơm; phản ứng thế ái điện tử (electrophile) ưu tiên xảy ra tại vị trí C-3 do trạng thái trung gian cation bền hơn so với thế tại C-2.
• Phản ứng đa hợp phần (MCRs) và phản ứng Mannich: Sử dụng phản ứng ba hợp phần giữa hợp chất có hydro linh động (dẫn xuất indole), amine bậc hai (pyrrolidine, morpholine, 1-methylpiperazine, piperidine) và formaldehyde để hình thành base Mannich (3-aminomethyl indole) thông qua chất trung gian iminium ion.
• Cơ chế ức chế phức hợp Topoisomerase I - DNA: Enzyme TopI người có khối lượng phân tử khoảng 93 kDa, gồm 4 miền: miền đầu tận cùng NH2 (24 kDa), miền lõi (56 kDa gồm 3 tiểu miền core subdomain I–III), miền liên kết (7 kDa) và miền đầu tận cùng COOH (6 kDa) chứa amino acid xúc tác Tyr723. Phức hợp TopI xúc tác cắt một sợi DNA tạo liên kết cộng hóa trị phosphotyrosine trung gian. Các chất ức chế như camptothecin chèn vào vị trí cắt, tạo phức hợp bậc ba bền CPT-TopI-DNA, ngăn cản quá trình nối lại của chuỗi DNA, dẫn đến đứt gãy DNA và kích hoạt quá trình chết tế bào. Các amino acid tham gia tương tác chính tại vùng hoạt động gồm Arg364, Arg488, Lys532, Asp533, Arg590, His632 và Tyr723.

Phương pháp thực nghiệm và kỹ thuật phân tích

• Phương pháp tổng hợp hóa học:
  • Tổng hợp benzimidazole: Phản ứng đóng vòng ngưng tụ giữa các dẫn xuất của ortho-phenylenediamine và dẫn xuất benzaldehyde với sự có mặt của tác nhân oxy hóa Na2S2O5 trong hệ dung môi thích hợp.
  • Tổng hợp indole: Phản ứng Mannich đa hợp phần giữa các dẫn xuất indole, dẫn xuất formaldehyde và các amine mạch vòng bậc hai.
• Phương pháp tinh chế và phân tích cấu trúc hóa học:
  • Sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản mỏng tráng sẵn silica gel, soi dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm.
  • Tinh chế bằng phương pháp rửa dung môi và sắc ký cột (CC).
  • Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) kiểm tra độ tinh khiết.
  • Đo điểm nóng chảy.
  • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR).
  • Phổ khối lượng phun mù ion hóa phân giải cao (HR-ESI-MS).
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1D và 2D (1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HSQC, HMBC) trên máy đo phổ NMR sử dụng dung môi DMSO-d6 hoặc CDCl3 với chất chuẩn nội Tetramethylsilane (TMS).
• Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học in vitro:
  • Sử dụng phương pháp thử nghiệm MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide). Nguyên tắc dựa trên phản ứng khử muối tetrazolium màu vàng thành tinh thể formazan màu tím dưới tác động của enzyme dehydrogenase trong ty thể của tế bào sống. Đo độ hấp thụ quang học (OD) tại bước sóng thích hợp để xác định tỷ lệ tế bào sống sót và tính toán giá trị IC50 (nồng độ ức chế 50% tế bào ung thư) và CC50 (nồng độ gây độc 50% tế bào thường).
• Phương pháp mô hình hóa phân tử (Molecular Docking):
  • Sử dụng module FlexX trong bộ phần mềm LeadIT 2.8. Thuật toán docking xây dựng gia tăng (Incremental Construction) gồm 3 bước: lựa chọn mảnh cơ sở từ ligand; định vị mảnh cơ sở vào khoang hoạt động của protein thông qua phép tam giác phân; lắp ráp hoàn thiện cấu dạng của ligand tại vị trí có năng lượng liên kết thấp nhất.
  • Đánh giá độ tin cậy bằng phương pháp docking lặp lại (re-docking) phối tử đồng kết tinh CPT vào cấu trúc tinh thể phức hợp TopI-DNA (PDB ID: 1T8I), tính toán độ lệch gốc-trung bình-bình phương (RMSD).

Nguồn hóa chất và dữ liệu

• Hóa chất tổng hợp và dung môi hữu cơ có độ tinh khiết từ 95% đến trên 99% từ các hãng cung cấp: Acros Organics, Merck, Sigma-Aldrich, Fisher Chemical, Xilong Scientific, Chemsol.
• Cấu trúc thụ thể sinh học: Phức hợp tinh thể nhiễu xạ tia X của phức hợp bậc ba Camptothecin-Topoisomerase I-DNA người tải từ Ngân hàng Dữ liệu Protein (PDB ID: 1T8I).
• Đối chứng dương: Doxorubicin, Cisplatin, Hoechst 33342, Camptothecin (CPT).

---

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương 1 trình bày tổng quan về bệnh học ung thư, các phân loại ung thư chính (Carcinoma, Sarcoma, Lymphoma, Leukemia, Seminoma, Dysgerminoma, Blastoma) và các liệu pháp điều trị hiện đại như phẫu thuật, xạ trị, hóa trị và điều trị hướng đích (thuốc phân tử nhỏ, kháng thể đơn dòng, liên hợp thuốc - kháng thể, vaccine, liệu pháp gene). Tiếp đó, chương phân tích cấu trúc hóa học, tính chất hỗ biến tautomer và các ứng dụng sinh học của nhân benzimidazole và indole. Tác giả tổng hợp các phương pháp tổng hợp nhân benzimidazole (từ carboxylic acid, aldehyde, acid anhydride, ester, acetyl chloride) và các phản ứng đóng vòng indole (xúc tác kim loại chuyển tiếp và phản ứng cổ điển không xúc tác), đồng thời phân tích ưu thế của phản ứng đa hợp phần Mannich trong tổng hợp base Mannich của indole tại vị trí C-3. Phần cuối chương trình bày cơ chế sinh học phân tử của enzyme topoisomerase I và II trong việc tháo xoắn chuỗi kép DNA, cấu trúc 3D của phức hợp enzyme TopI-DNA (PDB ID: 1T8I) và tổng kết các công trình docking phân tử của các hợp chất chứa khung benzimidazole và indole ức chế TopI-DNA.

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục hóa chất, độ tinh khiết, nguồn gốc xuất xứ cùng hệ thống thiết bị thực nghiệm: máy khuấy từ gia nhiệt IKA, máy cô quay chân không Buchi Rotavapor R 200, tủ sấy chân không OV-01, đèn soi UV 254 nm, hệ thống sắc ký cột và các thiết bị phân tích hiện đại. Chương này quy định quy trình thực nghiệm tổng hợp 64 dẫn xuất benzimidazole bằng phản ứng đóng vòng ngưng tụ giữa ortho-phenylenediamine thế và dẫn xuất benzaldehyde có xúc tác Na2S2O5 trong hệ dung môi ethanol-nước; quy trình tổng hợp 14 dẫn xuất indole thông qua phản ứng Mannich 3 hợp phần giữa dẫn xuất indole, amine mạch vòng và formaldehyde. Tiếp theo là các thông số vận hành kỹ thuật của các phương pháp phân tích TLC, HPLC, đo điểm nóng chảy, FTIR, HR-ESI-MS và NMR. Quy trình thử nghiệm độc tính tế bào in vitro bằng MTT assay trên các dòng tế bào A549, MDA-MB-231, PC3, HEK 293 được trình bày cụ thể từng bước thao tác và công thức xử lý số liệu. Cuối cùng, chương thiết lập quy trình tính toán docking phân tử bằng FlexX trên phức hợp TopI-DNA (PDB ID: 1T8I), bao gồm việc chuẩn bị cấu trúc ligand, chuẩn bị protein, loại bỏ phân tử nước không cần thiết, tái docking kiểm chứng giá trị RMSD và đánh giá năng lượng gắn kết.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm đạt được của đề tài:

• Tổng hợp và xác định cấu trúc: Đã tổng hợp thành công 64 dẫn xuất benzimidazole và 14 dẫn xuất indole. Dữ liệu phổ FTIR, HR-ESI-MS, 1H-NMR, 13C-NMR kết hợp phổ 2D (DEPT, HSQC, HMBC) đã xác định chính xác cấu trúc hóa học của toàn bộ 78 hợp chất, phát hiện sự hình thành liên kết hydro nội phân tử ở các dẫn xuất 2-(5(6)-substituted-1H-benzimidazol-2-yl)-phenol.
• Hoạt tính gây độc tế bào in vitro: Hoạt tính ức chế sinh trưởng được thử nghiệm trên ba dòng tế bào ung thư (A549, MDA-MB-231, PC3). Kết quả xác định được các dẫn xuất benzimidazole tiêu biểu có hoạt tính cao gồm 5MM, 53H và 3BO; các dẫn xuất indole tiêu biểu gồm BPM, IPM và PPM. Bốn dẫn xuất có hoạt tính mạnh nhất (53H, 5MM, IPM, BPM) tiếp tục được thử nghiệm trên dòng tế bào thận thường HEK 293 để đánh giá độ chọn lọc.
• Phân tích mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính (SAR): Nghiên cứu thiết lập mối tương quan giữa bản chất, vị trí của các nhóm thế trên khung benzimidazole (tại C-2, C-5, C-6) và khung indole (tại C-2, C-3, C-5) với hoạt tính gây độc tế bào.
• Kết quả docking phân tử trên TopI-DNA: Quá trình re-docking phối tử CPT vào phức hợp 1T8I cho kết quả tái lập cấu hình gắn kết với sai số RMSD nằm trong giới hạn cho phép. Các mô hình docking 3D và 2D của ba dẫn xuất benzimidazole (5MM, 53H, 3BO) và ba dẫn xuất indole (BPM, IPM, PPM) cho thấy các phân tử này chèn vào khoang hoạt động của phức hợp TopI-DNA, tạo tương tác xếp chồng pi-pi với các base DNA (da113, dc112, dt10) và liên kết hydro với các amino acid trọng yếu (như Arg364, Lys532, Asp533), giải thích cơ chế phân tử ức chế phức hợp TopI-DNA tương tự như camptothecin.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới của luận án

1. Đóng góp về tổng hợp hóa học: Tổng hợp thành công 64 dẫn xuất benzimidazole và 14 dẫn xuất indole, trong đó có 16 cấu trúc benzimidazole và 5 cấu trúc indole hoàn toàn mới chưa từng được công bố trên thế giới (dữ liệu tra cứu SciFinder tính đến tháng 11 năm 2021).
2. Đóng góp về hoạt tính sinh học: Lần đầu tiên công bố dữ liệu hoạt tính gây độc tế bào của:
   • 60 dẫn xuất benzimidazole trên dòng tế bào ung thư phổi A549.
   • 64 dẫn xuất benzimidazole trên hai dòng tế bào ung thư vú MDA-MB-231 và ung thư tuyến tiền liệt PC3.
   • 14 dẫn xuất indole trên cả ba dòng tế bào ung thư A549, MDA-MB-231 và PC3.
   • 2 dẫn xuất benzimidazole (53H, 5MM) và 2 dẫn xuất indole (IPM, BPM) trên dòng tế bào biểu mô thận gốc phôi người bình thường HEK 293 (theo SciFinder tháng 11 năm 2021).
3. Đóng góp về cơ chế tác động: Làm sáng tỏ cơ chế ức chế tế bào ung thư ở mức độ phân tử của các dẫn xuất benzimidazole (5MM, 53H, 3BO) và indole (BPM, IPM, PPM) có hoạt tính mạnh nhất thông qua mô hình docking phân tử trên phức hợp enzyme Topoisomerase I - DNA (PDB ID: 1T8I), đối chiếu cơ chế chèn và hệ thống liên kết hydro tương đồng với chất đối chứng dương camptothecin.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Đề xuất tiếp tục tối ưu hóa cấu trúc hóa học dựa trên các nhóm dẫn xuất benzimidazole và indole có hoạt tính cao (đặc biệt là 53H, 5MM, IPM, BPM) để phát triển thành các ứng viên thuốc kháng ung thư thế hệ mới.
• Đề xuất ứng dụng quy trình tổng hợp một nồi sử dụng Na2S2O5 cho đóng vòng benzimidazole và phản ứng Mannich ba hợp phần cho indole trong việc xây dựng thư viện hợp chất phục vụ sàng lọc hoạt tính sinh học định hướng.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Các thử nghiệm đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới chỉ được thực hiện ở quy mô in vitro trên 3 dòng tế bào ung thư và 1 dòng tế bào thường.
• Cơ chế ức chế phức hợp enzyme Topoisomerase I - DNA mới được khảo sát và giải thích dựa trên mô hình tính toán mô phỏng in silico (molecular docking), chưa tiến hành các thử nghiệm ức chế enzyme TopI sinh hóa trực tiếp trên protein tinh sạch in vitro.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Thực hiện các thử nghiệm ức chế enzyme Topoisomerase I in vitro trên chế phẩm enzyme tinh khiết để xác thực các kết quả dự đoán từ mô hình docking.
• Mở rộng khảo sát độc tính và hoạt tính kháng u in vivo trên các mô hình động vật thực nghiệm đối với các dẫn xuất tiềm năng nhất (53H, 5MM, IPM, BPM).
• Tiếp tục biến đổi các nhóm thế trên khung phân tử nhằm nâng cao độ chọn lọc giữa tế bào ung thư và tế bào lành.

---

Giá trị tham khảo

• Đối với nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược: Luận án cung cấp hệ thống quy trình tổng hợp chi tiết, điều kiện phản ứng đóng vòng ngưng tụ và phản ứng đa hợp phần Mannich đạt hiệu suất cao. Dữ liệu phổ phân tích đầy đủ (1D-NMR, 2D-NMR, FTIR, HRMS) của 78 dẫn xuất (bao gồm 21 hợp chất mới) là tài liệu tham khảo trong việc xác định cấu trúc các dị vòng hữu cơ.
• Đối với các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực Sinh học thực nghiệm và Dược lý học: Cung cấp bộ dữ liệu sàng lọc in vitro về độc tính tế bào trên ba dòng ung thư phổ biến (A549, MDA-MB-231, PC3) và tế bào lành HEK 293, phục vụ cho việc nghiên cứu mối quan hệ SAR của các khung dị vòng chứa nitơ.
• Đối với lĩnh vực thiết kế thuốc hỗ trợ bằng máy tính (CADD): Quy trình chuẩn bị dữ liệu, tái docking kiểm chứng RMSD và các phân tích tương tác phối tử - protein trên phức hợp TopI-DNA (1T8I) bằng FlexX cung cấp tài liệu tham khảo cho việc mô phỏng cơ chế tác động của các phân tử nhỏ chèn DNA.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án đã tổng hợp được bao nhiêu hợp chất mới chưa từng được công bố trên thế giới?
Theo kết quả tra cứu trên hệ thống cơ sở dữ liệu SciFinder tính đến tháng 11 năm 2021, luận án đã tổng hợp được tổng cộng 21 hợp chất hoàn toàn mới, bao gồm 16 dẫn xuất benzimidazole và 5 dẫn xuất indole (trên tổng số 64 dẫn xuất benzimidazole và 14 dẫn xuất indole được tổng hợp thành công).

2. Các dẫn xuất tổng hợp được đánh giá hoạt tính sinh học in vitro trên những dòng tế bào nào?
Hoạt tính sinh học in vitro được đánh giá trên 3 dòng tế bào ung thư ở người gồm: A549 (ung thư phổi), MDA-MB-231 (ung thư vú) và PC3 (ung thư tuyến tiền liệt). Bốn dẫn xuất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt nhất (gồm 2 dẫn xuất benzimidazole 53H, 5MM và 2 dẫn xuất indole IPM, BPM) được thử nghiệm bổ sung trên dòng tế bào thường HEK 293 (tế bào thận gốc phôi người).

3. Cơ chế ức chế tế bào ung thư được luận án mô phỏng trên mục tiêu sinh học nào và bằng công cụ gì?
Cơ chế ức chế tế bào ung thư được mô phỏng trên đối tượng phức hợp enzyme Topoisomerase I và chuỗi xoắn kép DNA người (TopI-DNA) mang mã định danh PDB ID: 1T8I từ Ngân hàng Dữ liệu Protein, sử dụng công cụ FlexX trong bộ phần mềm LeadIT 2.8, so sánh đối chứng với phối tử camptothecin (CPT).

4. Những dẫn xuất nào thể hiện hoạt tính gây độc tế bào và tương tác docking tốt nhất trong luận án?
Trong nhóm benzimidazole, ba dẫn xuất thể hiện hoạt tính và kết quả docking tốt nhất là 5MM, 53H và 3BO. Trong nhóm indole, ba dẫn xuất thể hiện hoạt tính và kết quả docking tốt nhất là BPM, IPM và PPM.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Huỳnh Thị Kim Chi đã hoàn thành việc tổng hợp 64 dẫn xuất benzimidazole và 14 dẫn xuất indole, trong đó xác định cấu trúc của 21 hợp chất mới bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại. Đề tài đã xây dựng cơ sở dữ liệu thực nghiệm về hoạt tính gây độc tế bào in vitro của toàn bộ các hợp chất trên ba dòng tế bào ung thư A549, MDA-MB-231, PC3 và dòng tế bào thường HEK 293, làm rõ mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học. Đồng thời, nghiên cứu đã ứng dụng mô hình docking phân tử FlexX trên phức hợp TopI-DNA (1T8I) để giải thích cơ chế gắn kết của các dẫn xuất tiềm năng (5MM, 53H, BPM, IPM), đóng góp cơ sở dữ liệu hóa dược phục vụ việc tìm kiếm các tác nhân kháng ung thư mới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về ung thư 1. Giới thiệu chung Ung thư là một danh từ chung để mô tả một nhóm các bệnh có sự thay đổi về sự sinh sản, tăng trưởng và chức năng của tế bào. Cơ thể liên tục sản xuất ra các tế bào mới để thay thế những tế bào đã chết, hoặc hàn gắn lại những tế bào bị tổn hại sau bệnh hay chấn thương, giúp cơ thể chúng ta phát triển.

Vì các nguyên nhân khách quan hoặc chủ quan, các tế bào bình thường trở nên bất thường (đột biến) và tăng sinh một cách không kiểm soát, xâm lấn các mô ở gần (xâm lấn cục bộ) hay ở xa (di căn) qua hệ thống bạch huyết hay mạch máu. Chính vì vậy ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Có thể phân loại ung thư thành các dạng chính như sau [11]: (i) ung thư biểu mô (Carcinoma): là ung thư bắt nguồn trong da hoặc trong các mô lót hay phủ các cơ quan bên trong. Nhóm này bao gồm nhiều loại ung thư phổ biến nhất, ví dụ như ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư hậu môn, ung thư thực quản, ung thư gan, ung thư thanh quản, ung thư thận, ung thư dạ dày, ung thư tinh hoàn và ung thư tuyến giáp; (ii) ung thư mô liên kết (Sarcoma): bắt nguồn từ các mô liên kết, trong xương, sụn, mỡ, thần kinh; phát triển từ các tế bào có nguồn gốc từ tế bào trung mô ở bên ngoài tủy xương; (iii) ung thư bạch huyết (Lymphoma) và bệnh bạch cầu, máu trắng (Leukemia): bắt nguồn từ các tế bào tạo máu rời khỏi tủy xương, sản xuất ra một số lượng lớn các tế bào máu bất thường tiến vào dòng máu; (iv) ung thư tế bào mầm (Seminoma và Dysgerminoma): là ung thư bắt nguồn từ các tế bào mầm, thường gặp nhiều nhất ở tinh hoàn hoặc buồng trứng; (v): ung thư nguyên bào (Blastoma): có nguồn gốc từ các tế bào tiền thân chưa trưởng thành hoặc từ mô phôi.

Trong số các ca mắc ung thư mới theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ báo cáo năm 2020, dẫn đầu ở nam giới là ung thư tuyến tiền liệt (21%), ung thư phổi và phế quản (13%), ở nữ giới là ung thư vú (30%), ung thư phổi và phế quản (12%) [12]. Ba loại ung thư này cũng là mục tiêu để đánh giá khả năng ức chế của các dẫn xuất tổng hợp (Luan.indole TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 4 được trong nghiên cứu này, với các dòng tế bào ung thư A549 (ung thư phổi), MDA- MB-231 (ung thư vú) và PC3 (ung thư tuyến tiền liệt). Phương pháp điều trị Để điều trị ung thư, cần phải loại bỏ tất cả các tế bào ung thư. Có nhiều yếu tố để nâng cao tỉ lệ thành công trong việc chữa trị ung thư, trong đó phát hiện sớm tế bào ung thư và sử dụng phương pháp điều trị thích hợp là những yếu tố quan trọng nhất.

Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay bao gồm: 1. Phẫu thuật Trong một thời gian dài, phẫu thuật được xem là phương pháp duy nhất để điều trị ung thư và đến nay nó vẫn được sử dụng phổ biến trong việc điều trị rất nhiều loại ung thư. Phương pháp này có các ưu điểm như: có khả năng loại bỏ khối u nguyên phát, xâm lấn tại chỗ và không phát sinh ung thư; đánh giá được mức độ xâm lấn cũng như xác định đặc tính mô học của khối u, làm cơ sở cho xếp loại và chỉ định điều trị.