Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Đánh Giá Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Của Các Dẫn Xuất Benzimidazole Và Indole

Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole và indole, mở ra hướng đi mới trong y học.

• Tác giả: Huỳnh Thị Kim Chi
• Người hướng dẫn: PGS. Hoàng Thị Kim Dung
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Đánh Giá Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Của Các Dẫn Xuất Benzimidazole Và Indole
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Benzimidazole

Nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất là một lĩnh vực quan trọng trong phát triển dược phẩm, đặc biệt là trong điều trị ung thư. Các dẫn xuất benzimidazole đã chứng minh tiềm năng lớn trong việc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Tuy nhiên, cần phải nghiên cứu sâu hơn để hiểu rõ cơ chế tác động và tối ưu hóa cấu trúc để tăng cường hiệu quả và giảm tác dụng phụ. Luận án này tập trung vào tổng hợp hữu cơ và đánh giá độc tính của các dẫn xuất benzimidazole mới. Việc tìm kiếm các hợp chất có khả năng gây độc tế bào chọn lọc đối với tế bào ung thư là một mục tiêu quan trọng. Từ đó góp phần vào việc phát triển các phương pháp điều trị ung thư hiệu quả và an toàn hơn. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các cấu trúc benzimidazole có thể tương tác với nhiều mục tiêu sinh học khác nhau, bao gồm các enzyme và protein liên quan đến sự tăng sinh tế bào.

1.1. Đặc điểm cấu trúc hóa học của benzimidazole

Benzimidazole là một hợp chất dị vòng thơm, bao gồm một vòng benzene hợp nhất với một vòng imidazole. Sự kết hợp này tạo ra một cấu trúc ổn định và linh hoạt, cho phép nó tương tác với nhiều mục tiêu sinh học khác nhau. Cấu trúc benzimidazole dễ dàng được biến đổi thông qua các phản ứng hóa học, cho phép tạo ra một loạt các dẫn xuất với các đặc tính khác nhau. Tính linh hoạt này làm cho benzimidazole trở thành một khung cấu trúc hấp dẫn trong phát triển dược phẩm. Các nhóm thế khác nhau có thể được thêm vào vòng benzimidazole để điều chỉnh tính chất hóa học và sinh học của hợp chất.

1.2. Vai trò của benzimidazole trong dược phẩm

Nhiều loại thuốc đã được phát triển dựa trên khung benzimidazole, nhờ vào khả năng tương tác của nó với các mục tiêu sinh học khác nhau. Một số thuốc benzimidazole được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng, ký sinh trùng và ung thư. Nghiên cứu về tác dụng dược lý của các dẫn xuất benzimidazole tiếp tục được tiến hành, với mục tiêu tìm ra các phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn. Sự phát triển của các thuốc benzimidazole đã đóng góp quan trọng vào việc cải thiện sức khỏe cộng đồng.

II. Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Các Dẫn Xuất Indole

Tương tự như benzimidazole, các dẫn xuất indole cũng thể hiện tiềm năng lớn trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt là trong điều trị ung thư. Cấu trúc indole là một khung dị vòng phổ biến trong nhiều hợp chất tự nhiên và thuốc. Nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất indole đang được tiến hành rộng rãi, với mục tiêu phát triển các thuốc chống ung thư mới. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất dị vòng này có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Việc tối ưu hóa cấu trúc của các dẫn xuất indole có thể dẫn đến việc phát triển các thuốc có hiệu quả cao và ít tác dụng phụ hơn. Tổng hợp indole cũng là một lĩnh vực nghiên cứu năng động, với nhiều phương pháp mới được phát triển để tạo ra các dẫn xuất indole đa dạng.

2.1. Đặc điểm cấu trúc và tính chất của Indole

Indole là một hợp chất dị vòng thơm bao gồm một vòng benzene hợp nhất với một vòng pyrrole. Cấu trúc này tạo ra một hệ thống pi điện tử mở rộng, cho phép indole tương tác với các phân tử sinh học thông qua các tương tác pi-pi stacking và van der Waals. Cấu trúc indole có thể được biến đổi dễ dàng thông qua các phản ứng hóa học, cho phép tạo ra một loạt các dẫn xuất với các tính chất khác nhau. Các nhóm thế khác nhau có thể được thêm vào vòng indole để điều chỉnh tính chất hóa học và sinh học của hợp chất.

2.2. Ứng dụng của indole trong điều trị ung thư

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất indole có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm ức chế enzyme, gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và ức chế sự hình thành mạch máu. Một số dẫn xuất indole đã được phát triển thành thuốc chống ung thư tiềm năng. Nghiên cứu về ứng dụng dược phẩm của các dẫn xuất indole tiếp tục được tiến hành, với mục tiêu tìm ra các phương pháp điều trị ung thư mới và hiệu quả hơn. Việc phát triển các thuốc indole có thể giúp cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư.

2.3. Các phương pháp tổng hợp indole hiệu quả

Các phương pháp tổng hợp indole hiện đại bao gồm các phản ứng đóng vòng xúc tác kim loại chuyển tiếp, các phản ứng đa hợp phần và các phản ứng sử dụng các chất phản ứng thân thiện với môi trường. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp indole hiệu quả và chọn lọc là rất quan trọng để đáp ứng nhu cầu sản xuất các dẫn xuất indole cho nghiên cứu và phát triển dược phẩm. Các phương pháp tổng hợp mới đang được nghiên cứu để tạo ra các dẫn xuất indole phức tạp với độ tinh khiết cao và hiệu suất tốt.

III. Phương Pháp Đánh Giá Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào In Vitro

Để đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole, các thử nghiệm in vitro được sử dụng rộng rãi. Phương pháp MTT assay là một trong những phương pháp phổ biến nhất để xác định độc tính tế bào. Phương pháp này dựa trên việc đo lường khả năng của tế bào sống để khử muối tetrazolium thành formazan màu xanh. Lượng formazan được tạo ra tỉ lệ thuận với số lượng tế bào sống. Giá trị IC50 (nồng độ ức chế 50%) được xác định để đánh giá khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các tế bào ung thư khác nhau (ví dụ: A549, MDA-MB-231, PC3) được sử dụng để đánh giá tính chọn lọc của các hợp chất.

3.1. Nguyên tắc của phương pháp MTT assay

Trong phương pháp MTT assay, các tế bào được ủ với các hợp chất cần thử nghiệm trong một khoảng thời gian nhất định. Sau đó, muối tetrazolium (MTT) được thêm vào các giếng. Các tế bào sống sẽ khử MTT thành formazan, một sản phẩm màu xanh. Lượng formazan được tạo ra được đo bằng máy quang phổ. Giá trị IC50 được xác định bằng cách vẽ đồ thị nồng độ hợp chất so với phần trăm tế bào sống.

3.2. Các dòng tế bào ung thư sử dụng trong nghiên cứu

Trong nghiên cứu này, các dòng tế bào ung thư A549 (ung thư phổi), MDA-MB-231 (ung thư vú) và PC3 (ung thư tuyến tiền liệt) được sử dụng. Mỗi dòng tế bào này đại diện cho một loại ung thư khác nhau, cho phép đánh giá tính chọn lọc của các hợp chất. Dòng tế bào HEK 293 (tế bào thận gốc phôi ở người) được sử dụng để đánh giá độc tính tế bào đối với tế bào thường.

IV. Mô Hình Hóa Phân Tử Docking Phân Tử Đánh Giá Tác Động

Để hiểu rõ hơn về cơ chế tác động của các dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole, mô hình hóa phân tử docking được sử dụng. Docking phân tử là một phương pháp tính toán cho phép dự đoán cách một phân tử nhỏ (ligand) liên kết với một protein (receptor). Trong nghiên cứu này, phức hợp topoisomerase I - DNA (TopI-DNA) được sử dụng làm mục tiêu để đánh giá khả năng tương tác của các hợp chất. Docking có thể cung cấp thông tin về năng lượng liên kết, vị trí liên kết và các tương tác quan trọng giữa ligand và receptor. Thông tin này có thể giúp giải thích cơ chế tác dụng của các hợp chất và định hướng cho việc thiết kế các hợp chất mới có hiệu quả cao hơn.

4.1. Chuẩn bị cơ sở dữ liệu và docking lặp lại

Quá trình docking phân tử bắt đầu bằng việc chuẩn bị cơ sở dữ liệu các cấu trúc ba chiều của protein và ligand. Cấu trúc của phức hợp TopI-DNA được lấy từ Ngân hàng Dữ liệu Protein (PDB). Sau đó, các ligand được chuẩn bị bằng cách tối ưu hóa hình học và gán điện tích. Docking lặp lại (re-docking) được thực hiện để kiểm tra độ tin cậy của phương pháp docking.

4.2. Đánh giá kết quả docking và cơ chế tác động

Kết quả docking được đánh giá dựa trên năng lượng liên kết, vị trí liên kết và các tương tác quan trọng giữa ligand và receptor. Các tương tác như liên kết hydro, tương tác hydrophobic và tương tác pi-pi stacking được phân tích. Thông tin này giúp giải thích cơ chế tác dụng của các hợp chất và định hướng cho việc thiết kế các hợp chất mới có hiệu quả cao hơn trong việc điều trị ung thư.

V. Tổng Hợp và Xác Định Cấu Trúc Các Dẫn Xuất Benzimidazole

Luận án trình bày quá trình tổng hợp benzimidazole và tổng hợp indole. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ được sử dụng để tạo ra một loạt các dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole với các cấu trúc khác nhau. Cấu trúc của các hợp chất được xác định bằng các phương pháp phân tích hiện đại, bao gồm phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng phân giải cao (HRMS) và phổ hồng ngoại (FTIR). Hiệu suất của các phản ứng tổng hợp benzimidazole và tổng hợp indole được tối ưu hóa để đạt được hiệu quả cao nhất.

5.1. Phản ứng ngưng tụ ortho phenylenediamine và benzaldehyde

Phản ứng ngưng tụ giữa ortho-phenylenediamine và benzaldehyde là một phương pháp phổ biến để tổng hợp benzimidazole. Phản ứng này tạo ra một vòng benzimidazole từ hai chất phản ứng đơn giản. Các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và độ tinh khiết sản phẩm tốt. Các nhóm thế khác nhau trên vòng benzaldehyde có thể được sử dụng để tạo ra các dẫn xuất benzimidazole khác nhau.

5.2. Xác định cấu trúc bằng phổ NMR HRMS và FTIR

Cấu trúc của các dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole được xác định bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại. Phổ NMR cung cấp thông tin về cấu trúc và kết nối của các nguyên tử trong phân tử. Phổ HRMS xác định khối lượng phân tử chính xác, giúp xác nhận công thức phân tử. Phổ FTIR cung cấp thông tin về các nhóm chức có trong phân tử.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào

Nghiên cứu này đã đóng góp vào việc tìm kiếm các tác nhân chống ung thư mới dựa trên khung benzimidazole và indole. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển các thuốc chống ung thư tiềm năng. Hướng nghiên cứu trong tương lai tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất có hoạt tính tốt nhất, nghiên cứu in vivo, và khám phá các cơ chế tác động mới. Các nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính gây độc tế bào có thể dẫn đến việc phát triển các phương pháp điều trị ung thư hiệu quả và an toàn hơn.

6.1. Tóm tắt các kết quả nghiên cứu chính

Nghiên cứu đã tổng hợp benzimidazole và tổng hợp indole thành công nhiều dẫn xuất benzimidazole và dẫn xuất indole. Đã xác định được hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất trên các dòng tế bào ung thư khác nhau. Đã sử dụng docking phân tử để giải thích cơ chế tác động của các hợp chất có hoạt tính tốt nhất. Các kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển các thuốc chống ung thư tiềm năng.

6.2. Hướng nghiên cứu và phát triển trong tương lai

Hướng nghiên cứu trong tương lai tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất có hoạt tính tốt nhất, nghiên cứu in vivo, và khám phá các cơ chế tác động mới. Các nghiên cứu về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (SAR) có thể giúp xác định các nhóm chức quan trọng cho hoạt tính. Các nghiên cứu in vivo có thể đánh giá hiệu quả và độc tính của các hợp chất trong cơ thể sống. Khám phá các cơ chế tác động mới có thể dẫn đến việc phát triển các phương pháp điều trị ung thư sáng tạo.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về ung thư 1. Giới thiệu chung Ung thư là một danh từ chung để mô tả một nhóm các bệnh có sự thay đổi về sự sinh sản, tăng trưởng và chức năng của tế bào. Cơ thể liên tục sản xuất ra các tế bào mới để thay thế những tế bào đã chết, hoặc hàn gắn lại những tế bào bị tổn hại sau bệnh hay chấn thương, giúp cơ thể chúng ta phát triển.

Vì các nguyên nhân khách quan hoặc chủ quan, các tế bào bình thường trở nên bất thường (đột biến) và tăng sinh một cách không kiểm soát, xâm lấn các mô ở gần (xâm lấn cục bộ) hay ở xa (di căn) qua hệ thống bạch huyết hay mạch máu. Chính vì vậy ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Có thể phân loại ung thư thành các dạng chính như sau [11]: (i) ung thư biểu mô (Carcinoma): là ung thư bắt nguồn trong da hoặc trong các mô lót hay phủ các cơ quan bên trong. Nhóm này bao gồm nhiều loại ung thư phổ biến nhất, ví dụ như ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư hậu môn, ung thư thực quản, ung thư gan, ung thư thanh quản, ung thư thận, ung thư dạ dày, ung thư tinh hoàn và ung thư tuyến giáp; (ii) ung thư mô liên kết (Sarcoma): bắt nguồn từ các mô liên kết, trong xương, sụn, mỡ, thần kinh; phát triển từ các tế bào có nguồn gốc từ tế bào trung mô ở bên ngoài tủy xương; (iii) ung thư bạch huyết (Lymphoma) và bệnh bạch cầu, máu trắng (Leukemia): bắt nguồn từ các tế bào tạo máu rời khỏi tủy xương, sản xuất ra một số lượng lớn các tế bào máu bất thường tiến vào dòng máu; (iv) ung thư tế bào mầm (Seminoma và Dysgerminoma): là ung thư bắt nguồn từ các tế bào mầm, thường gặp nhiều nhất ở tinh hoàn hoặc buồng trứng; (v): ung thư nguyên bào (Blastoma): có nguồn gốc từ các tế bào tiền thân chưa trưởng thành hoặc từ mô phôi.

Trong số các ca mắc ung thư mới theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ báo cáo năm 2020, dẫn đầu ở nam giới là ung thư tuyến tiền liệt (21%), ung thư phổi và phế quản (13%), ở nữ giới là ung thư vú (30%), ung thư phổi và phế quản (12%) [12]. Ba loại ung thư này cũng là mục tiêu để đánh giá khả năng ức chế của các dẫn xuất tổng hợp (Luan.indole TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 4 được trong nghiên cứu này, với các dòng tế bào ung thư A549 (ung thư phổi), MDA- MB-231 (ung thư vú) và PC3 (ung thư tuyến tiền liệt). Phương pháp điều trị Để điều trị ung thư, cần phải loại bỏ tất cả các tế bào ung thư. Có nhiều yếu tố để nâng cao tỉ lệ thành công trong việc chữa trị ung thư, trong đó phát hiện sớm tế bào ung thư và sử dụng phương pháp điều trị thích hợp là những yếu tố quan trọng nhất.

Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay bao gồm: 1. Phẫu thuật Trong một thời gian dài, phẫu thuật được xem là phương pháp duy nhất để điều trị ung thư và đến nay nó vẫn được sử dụng phổ biến trong việc điều trị rất nhiều loại ung thư. Phương pháp này có các ưu điểm như: có khả năng loại bỏ khối u nguyên phát, xâm lấn tại chỗ và không phát sinh ung thư; đánh giá được mức độ xâm lấn cũng như xác định đặc tính mô học của khối u, làm cơ sở cho xếp loại và chỉ định điều trị. Bên cạnh đó, phương pháp này có một số nhược điểm: có thể có các biến chứng đe dọa đến tính mạng bệnh nhân như chảy máu, hình thành cục máu đông, nhiễm trùng hoặc làm suy giảm chức năng sinh lý một số cơ quan [13, 14].

Xạ trị Xạ trị là phương pháp sử dụng tia bức xạ ion hóa để điều trị ung thư. Đây là phương pháp điều trị ung thư phổ biến thứ 2 sau phẫu thuật, đã được áp dụng hơn 100 năm nay. Có 2 loại điều trị tia xạ [13, 14]: (i) tia xạ ngoài: nguồn phóng xạ nằm ngoài cơ thể gồm các máy điều trị tia xạ như cobalt, máy gia tốc. Sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật với các thiết bị máy móc tối tân hiện đại và các kiến thức sâu rộng về vật lý phóng xạ, sinh học phóng xạ đã làm cho phương pháp xạ trị trở nên chính xác hơn, hiệu quả điều trị được tăng lên đáng kể, góp phần chữa khỏi hơn 50% số ca ung thư mới được chuẩn đoán.

Nhược điểm: không áp dụng được khi tế bào ung thư đã di căn ra nhiều bộ phận, gây ra một số tác dụng phụ khá nghiêm trọng cho cơ thể và ảnh hưởng lâu dài đến sức khỏe của bệnh nhân 1. Hóa trị Từ khi bắt đầu tiến triển, ung thư đã có thể di căn, do đó các phương pháp điều trị tại chỗ và tại vùng như phẫu thuật và xạ trị thường không mang lại hiệu quả. Hóa trị là phương pháp sử dụng các thuốc điều trị ung thư đặc biệt có thể ngăn chặn được ung thư tiến triển. Các thuốc điều trị ung thư đều là những chất gây độc tế bào, dựa (Luan.indole TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 5 trên sự khác biệt về đặc trưng tăng trưởng, chức năng, khả năng đáp ứng với tế bào khác giữa tế bào ung thư và tế bào lành.

Hóa trị ung thư bao gồm các loại sau : hóa trị gây đáp ứng (Induction chemotherapy), hóa trị hỗ trợ (Adjuvant chemotherapy), hóa trị tiền hỗ trợ (Neoadjuvant chemotherapy), hóa trị tại chỗ. Nhược điểm: hóa trị sẽ gây ra nhiều tác dụng phụ cho người bệnh như bị suy tủy, viêm niêm mạc, chán ăn, mệt mỏi, rụng tóc, khó ăn, sức đề kháng kém. Điều trị ung thư hướng đích Phương pháp này sử dụng các biện pháp ngăn chặn sự phát triển và lan rộng của tế bào ung thư bằng cách ức chế các phân tử đặc hiệu liên quan đến quá trình sinh ung thư và sự phát triển của khối u. Do đó các phân tử này được gọi là các phân tử mục tiêu (Molecular targets), các phương pháp điều trị ngăn cản chúng gọi là điều trị hướng phân tử mục tiêu (Molecular targeted therapies).

Điều trị ung thư hướng đích được chia làm các loại [15]: a. Thuốc hướng đích phân tử nhỏ [16] Các thuốc này hướng tới các đối tượng kinase, protein điều hòa biểu sinh (epigenetic regulatory proteins), các enzyme sửa chữa tổn thương DNA, và proteasome. Kháng thể đơn dòng [19] Đây là một hình thức của điều trị bằng miễn dịch, sử dụng các kháng thể đơn dòng được đưa từ bên ngoài vào cơ thể để gắn kết đặc hiệu, duy nhất với các loại tế bào, protein cụ thể, làm gián đoạn tương tác giữa các thụ thể và các ligand theo cơ chế trực tiếp hoặc gián tiếp. Liệu pháp liên hợp thuốc – kháng thể là một phương pháp điều trị được phát triển từ kỹ thuật kháng thể đơn dòng, trong đó thuốc điều trị ung thư phân tử nhỏ được liên kết với một loại kháng thể đơn dòng, giúp thuốc gắn kết vào các tế bào ung thư đã được nhắm mục tiêu, được nhận diện bằng kháng thể đơn dòng.

Sau đó thuốc được giải phóng ra và tiêu diệt tế bào ung thư [20]. Vaccine điều trị ung thư [21] (Luan.indole TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 6 Phương pháp này nhắm vào việc đáp ứng kháng khối u qua trung gian miễn dịch của cơ thể, được chia làm hai loại: đặc hiệu và không đặc hiệu cho bệnh nhân. Vaccine đặc hiệu cho bệnh nhân được tạo ra từ chính các tế bào khối u của bệnh nhân đó, trong khi vaccine không đặc hiệu tạo ra các phản ứng miễn dịch tổng quát có thể có tác dụng kháng khối u ở một số bệnh nhân khác nhau. Liệu pháp gene [22] Phương pháp này hướng tới việc đưa các vật liệu di truyền như DNA hoặc RNA vào tế bào ung thư để tiêu diệt hoặc ức chế sự phát triển của chúng.

Liệu pháp gene có thể được thực hiện bằng cách thay thế các gene bị đột biến trong khối u bằng gene bình thường để phục hồi chức năng của tế bào. Các phương pháp phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, và sử dụng các thuốc phân tử nhỏ là các phương pháp điều trị ung thư phổ biến nhất hiện nay. Các phương pháp nêu trên có thể được sử dụng kết hợp lẫn nhau để tăng khả năng điều trị ung thư cho bệnh nhân khi sử dụng riêng rẽ các phương pháp điều trị mà không mang lại hiệu quả. Tuy nhiên, các phương pháp này thường gây ra những tác dụng phụ như rụng tóc, tiêu chảy, suy giảm hệ miễn dịch cũng như làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống.

Do đó, việc tìm ra các tác nhân mới chống ung thư, có tác dụng chuyên biệt hơn, hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn luôn là mối quan tâm hàng đầu. Giới thiệu về benzimidazole 1. Đặc điểm chung Benzimidazole là hợp chất hữu cơ dị vòng thơm, được cấu tạo từ vòng benzene và vòng imidazole gắn với nhau tại vị trí 4, 5 của vòng imidazole. Nó là một cấu trúc nổi trội có hoạt tính sinh học đa dạng trong ngành hóa dược [23].

Quy tắc đánh số của vòng benzimidazole như sau: 1 1 H 7 H N 6 8 N 5 2 2 5 N 9 N 4 3 4 3 Vòng imidazole Vòng benzimidazole Nhân benzimidazole xuất hiện trong nhiều hợp chất tự nhiên và các dẫn xuất của chúng được đánh giá có nhiều tiềm năng trong lĩnh vực y học. Sự có mặt của khung benzimidazole trong các hợp chất sinh học, chẳng hạn như purine - nền của DNA và sự xuất hiện của khung này trong vitamin B12 đã nhận được sự quan tâm (Luan.indole TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 7 lớn đối với ngành dược phẩm [24]. Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra N-ribosyl-dimethylbenzimidazole, hoạt động như một trục nối phân tử với cobalt trong vitamin B12 (hình 1. Cấu trúc vitamin B12 Benzimidazole chứa 1 nguyên tử hydro gắn vào nitơ ở vị trí 1 hoặc 3 tạo ra cặp đồng phân hỗ biến, đó là hiện tượng tautomer hóa (hình 1.

Do đó, 5- methylbenzimidazole là đồng phân hỗ biến của 6-methylbenzimidazole, cả hai cấu trúc đều mô tả cùng một chất [25]. Sự hỗ biến của dẫn xuất 5(6)-methylbenzimidazole Do các dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học rất đa dạng nên việc nghiên cứu, phát triển của nhân benzimidazole luôn được các nhà khoa học quan tâm và được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực. Các dẫn xuất của nó được đánh giá có nhiều tiềm năng trong lĩnh vực y học.