Chương 1 TỔNG QUAN 1. Khái niệm hen phế quản Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng. Hàng năm, chương trình phòng chống hen toàn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trong HPQ cũng như phác đồ điều trị. GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường thở.
Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian và cường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra dao động [11]. Biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay đổi ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính không đồng nhất của bệnh và gây khó khăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc biệt ở trẻ em. Dịch tễ học hen phế quản Tần suất mắc hen khác nhau ở mỗi nước trên thế giới, có thể thay đổi từ 2% ở Tartu (Estonia) đến 11,9% ở Melboume (Australia) [12]. Theo báo cáo của GINA, trên toàn thế giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen vào năm 2004, ước tính sẽ có khoảng 400 triệu bệnh nhân hen vào năm 2025, với tỷ lệ khoảng 1 bệnh nhân tử vong do hen trong tổng số 250 người chết mỗi năm [13].
Hen được xem là bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em. Trong những năm gần đây bệnh có xu hướng gia tăng ở lứa tuổi trẻ em và thanh thiếu niên, đặc biệt ở những nước có thu nhập trung bình-thấp. Hen là một trong những nguyên nhân chính gây tình trạng nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi [14]. Có mối liên quan mật thiết giữa cơ địa dị ứng và bệnh hen, khoảng 60% trẻ học đường mắc bệnh hen có dị ứng với mạt nhà, lông các vật nuôi trong nhà.
Các dị nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây khởi phát cơn hen 4 nặng [15]. Trẻ có cơ địa dị ứng biểu hiện trước 5 tuổi tăng nguy cơ hen dai dẳng ở lứa tuổi thanh thiếu niên [16]. Tại Việt Nam, khảo sát tỷ lệ mắc hen trên cả nước thấy độ lưu hành HPQ là 3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3%. Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1.
Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%). Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20 năm qua, từ 2,5% năm 1981 đến 5% vào năm 2011 [17]. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em. Sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường tác động lên quá trình đáp ứng miễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trò then chốt trong sự phát triển của hen ở trẻ em.
+ Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14 tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ, với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [18]. Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi 6-7 tuổi, trẻ có tiền sử khò khè, trẻ đang khò khè và trẻ được chẩn đoán hen phế quản đều gặp tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng trẻ nữ thường có các triệu chứng của đường hô hấp nặng hơn so với trẻ nam [19]. + Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các chủng tộc khác. Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu Mỹ La Tinh (3,9%) với p<0,001 [20].
+ Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của bệnh hen. Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu với các tác nhân gây dị ứng [21]. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, ngày nay các nhà khoa học đã giải thích được cơ chế sinh bệnh học phức tạp của HPQ. Hen là bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc đường thở, tăng phản ứng đường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu thông khí.
Viêm đường thở Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ở tất cả các mức độ của hen [22]. Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau không? Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phế quản. Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một số loại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính. Các nghiên cứu về mô bệnh học đã chia ra có ít nhất hai loại viêm đường thở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen tăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen không tăng bạch cầu ái toan) [23].
Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma) Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở của HPQ. Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và các chất trung gian có vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm. Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động với tính chất giống enzyme, các chemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chính trong cơ chế sinh bệnh học của hen và các tình trạng viêm dị ứng [24]. 6 Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông khí.
Các nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ. Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt cấp của trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạng hen dị ứng ở trẻ em [23]. Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của hen.
Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát hen. Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma) Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tại đường thở. Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen có tình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. NEA có thể gặp trong tất cả các mức độ của hen [25].
Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai dẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung tính và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [26]. Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một nửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. Ở người lớn, NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên quan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò quan trọng 7 trong sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở.
Bệnh nhân hen nặng thường có tăng cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong mẫu sinh thiết phế quản. Sự tập trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa phế quản ở bệnh nhân hen nặng cao hơn so với bệnh nhân hen mức độ nhẹ hoặc trung bình [27]. Khoảng một phần ba trẻ em mắc hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12 tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế quản, là dấu hiệu phản ánh tình trạng nặng. Những trẻ lớn hen mức độ nặng, đáp ứng kém với điều trị bằng corticosteroid có liên quan với tình trạng NEA, không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.
Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen không tăng bạch cầu ái toan. Tăng phản ứng đường thở (AHR-Airway hyperresponsiveness) Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế quản. AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả bệnh nhân có AHR đều mắc hen.
Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học đường từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với histamin, có 6,7% trẻ có AHR mà không có triệu chứng hoặc được chẩn đoán hen trước đó. AHR có thể biểu hiện ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì. Có khoảng 5,6% trẻ em được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [28]. Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triển AHR ở trẻ em.
Cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặc không có tiền sử khò khè hay hen phế quản. Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [29]. 8 Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua có thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở, dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.