Tổng quan luận án

Ung thư phổi là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên phạm vi toàn cầu. Theo số liệu từ GLOBOCAN 2020, ung thư phổi đứng đầu về tỷ lệ mắc ở nam giới và đứng thứ hai ở cả hai giới với khoảng 2,2 triệu ca mắc mới (chiếm 11,4% tổng số ca ung thư) và gây ra 1,79 triệu ca tử vong (chiếm 18% tổng số ca tử vong do ung thư). Tiên lượng của bệnh nhân ung thư phổi phụ thuộc chặt chẽ vào giai đoạn và kích thước tổn thương tại thời điểm phát hiện: tỷ lệ sống sau 5 năm chỉ đạt 15–18% ở các giai đoạn muộn, nhưng có thể tăng lên 70–80% nếu tổn thương dạng nốt được phát hiện và can thiệp phẫu thuật ở giai đoạn sớm.

Nốt phổi (tổn thương khu trú trong nhu mô phổi có đường kính $\le$ 30 mm) có tỷ lệ ác tính dao động từ 5% đến 69% tùy thuộc vào đối tượng nghiên cứu và kỹ thuật chẩn đoán. Mặc dù chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ngực liều thấp (Low-Dose Computed Tomography - LDCT) đã được các thử nghiệm quốc tế lớn chứng minh giảm được 20,3% tỷ lệ tử vong do ung thư phổi so với chụp X-quang thường quy và giảm trên 50% liều chiếu xạ, việc ứng dụng kỹ thuật này cùng hệ thống phân loại chuẩn hóa tại Việt Nam vẫn chưa được triển khai đồng bộ. Việc chẩn đoán phân biệt nốt lành tính và ác tính nhằm chỉ định can thiệp sinh thiết hoặc phẫu thuật đúng thời điểm, tránh xâm lấn quá mức đối với tổn thương lành tính, là khoảng trống thực tiễn mà luận án hướng tới.

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Hoàng Thị Ngọc Hà, chuyên ngành Điện quang và Y học hạt nhân (mã số 9 72 01 11), được thực hiện tại Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Lê Trọng Khoan và GS. Jongmin Lee, tập trung giải quyết 02 mục tiêu cụ thể:

  1. Phân loại nốt phổi theo Lung-RADS 2019 và mô tả đặc điểm hình ảnh cắt lớp vi tính ngực liều thấp các nốt phổi nguy cơ ác tính cao.
  2. Khảo sát giá trị của cắt lớp vi tính ngực liều thấp trong chẩn đoán các nốt phổi nguy cơ ác tính cao.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân có nốt phổi được khảo sát bằng CLVT ngực liều thấp, sau đó được đối chiếu với tiêu chuẩn vàng mô bệnh học (thông qua sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CLVT hoặc phẫu thuật lồng ngực). Phạm vi không gian thu thập số liệu tập trung tại Khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược Huế và Bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng, hoàn thành và bảo vệ năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu về sàng lọc và chẩn đoán nốt phổi trên thế giới và tại Việt Nam:

  • Các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu quốc tế:

    • Chương trình ELCAP (Mỹ, 1992–1998): Phát hiện nốt không vôi hóa bằng CLVT liều thấp đạt 95% so với 7% của X-quang; tỷ lệ phát hiện ung thư phổi giai đoạn I đạt 2,3% so với 0,4% của X-quang.
    • Chương trình ALCA (Nhật Bản, 1993–1998): Đạt tỷ lệ phát hiện ung thư phổi giai đoạn I là 78%, trong đó 82% tổn thương phát hiện qua CLVT tầm soát, nâng tỷ lệ sống sau 5 năm lên 85%.
    • Thử nghiệm NLST (Mỹ, công bố 2011 trên NEJM): Thực hiện trên nhóm nguy cơ cao 55–74 tuổi với tiền sử hút thuốc $\ge$ 30 gói-năm; kết quả khẳng định CLVT liều thấp giảm 20,3% tỷ lệ tử vong do ung thư phổi so với chụp X-quang ngực thẳng.
    • Thử nghiệm NELSON (Hà Lan - Bỉ): Khảo sát 7.900 người tầm soát bằng CLVT so với 7.892 người đối chứng, ghi nhận mức giảm tỷ lệ tử vong sau 10 năm là 26% ở nam giới và 61% ở nữ giới nguy cơ cao.
    • Nghiên cứu của Corneloup và cộng sự (2003): Chứng minh chất lượng hình ảnh và độ chính xác chẩn đoán của CLVT ngực liều thấp tương đương CLVT liều thường quy, đồng thời giảm được 53% liều chiếu xạ cho người bệnh.
    • Các nghiên cứu tại Châu Á: Điển hình là các dự án sàng lọc JECS, CHANCES, TALENT, K-LUCAS và CanSPUC.

  • Các nghiên cứu trong nước:

    • Giai đoạn 2000–2014: Nguyễn Công Minh (2011) nghiên cứu 92 bệnh nhân phẫu thuật cắt nốt phổi đơn độc (83% phát hiện tình cờ, 76% nốt 1,5–3 cm là ác tính); Đỗ Kim Quế (2010) phẫu thuật nội soi lồng ngực cho 57 bệnh nhân nốt phổi đơn độc; Đồng Đức Hưng (2014) thực hiện sinh thiết xuyên thành ngực trên 125 bệnh nhân tổn thương phổi (kích thước trung bình 19,7 $\pm$ 3 mm, bờ đa cung chiếm 59,2%).
    • Giai đoạn 2015–2020: Cung Văn Công (2015) khảo sát 141 bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát (thùy trên chiếm 60,3%, bờ tua gai 41,1%, tỷ trọng ngấm thuốc tăng > 15 HU chiếm 75,7%); Đoàn Thị Phương Lan (2015) nghiên cứu 104 ca phẫu thuật u phổi (ung thư biểu mô tuyến chiếm 91,3%); Nguyễn Tiến Dũng (2020) sàng lọc bằng CLVT liều thấp trên 389 đối tượng > 60 tuổi có hút thuốc $\ge$ 20 gói-năm (tỷ lệ ung thư phát hiện là 1,8% và sau theo dõi là 2,3%).

Vị trí của luận án: Luận án là công trình chuyên khảo đầu tiên tại Việt Nam đánh giá toàn diện giá trị chẩn đoán của CLVT ngực liều thấp đối với các nốt phổi, áp dụng có hệ thống bảng phân loại chuẩn hóa Lung-RADS 2019 phiên bản 1.1 và đối chiếu có đối chứng với kết quả mô bệnh học.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các khung phân loại

  • Định nghĩa và phân loại nốt phổi: Nốt phổi là tổn thương mờ dạng tròn hoặc bầu dục, có đường kính lớn nhất $\le$ 30 mm, nằm trong nhu mô phổi và không kèm theo xẹp phổi hay phì đại hạch rõ rệt. Về đậm độ, nốt phổi được chia thành 3 nhóm: nốt đặc (solid), nốt kính mờ thuần nhất (pure ground-glass opacity - pure GGO) và nốt bán đặc/hỗn hợp (part-solid/mixed GGO).
  • Phân loại mô bệnh học: Dựa trên phân loại u phổi của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015), chia thành ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma), ung thư biểu mô tế bào vảy (squamous cell carcinoma), ung thư thần kinh nội tiết tế bào nhỏ (SCLC), ung thư biểu mô tế bào lớn, và các tổn thương lành tính (hamartoma, u hạt lao, u nấm, viêm tổ chức hóa).
  • Hệ thống Lung-RADS 2019 (phiên bản 1.1 của ACR): Phân nhóm nguy cơ từ 0 đến 4 (4A, 4B, 4X) và nhóm 4S:
    • Lung-RADS 1 & 2: Nguy cơ ác tính < 1% (tổn thương lành tính hoặc âm tính).
    • Lung-RADS 3: Nguy cơ ác tính 1–2% (khả năng lành tính, theo dõi sau 6 tháng).
    • Lung-RADS 4A: Nguy cơ ác tính 5–15% (nghi ngờ, kiểm tra lại sau 3 tháng hoặc PET/CT nếu phần đặc $\ge$ 8 mm).
    • Lung-RADS 4B & 4X: Nguy cơ ác tính > 15% (rất nghi ngờ, chỉ định sinh thiết mô bệnh học, PET/CT hoặc chụp CLVT có tiêm cản quang).
  • Khái niệm liều bức xạ và nguyên lý ALARA: Mức liều chẩn đoán tiêu chuẩn (NDR) của CLVT ngực thông thường là khoảng 7 mSv. Kỹ thuật CLVT liều thấp (LDCT) tối ưu hóa các thông số (giảm dòng mA, điều chỉnh kV, thuật toán tái tạo lặp lại IR) đưa mức liều hiệu dụng xuống còn 0,5–1,5 mSv (tối đa $\le$ 3 mSv theo NCCN 2018), bảo đảm nguyên lý ALARA ("As Low As Reasonably Achievable") mà không làm suy giảm giá trị chẩn đoán tổn thương nhu mô.
  • Mô hình dự báo nguy cơ ác tính: Mô hình xác suất Brock (PLCO2012) tích hợp 9 biến số lâm sàng - hình ảnh và phần mềm hỗ trợ LungCAD.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu kết hợp hồi cứu, có đối chiếu với kết quả giải phẫu bệnh (tiêu chuẩn vàng).
  • Phương tiện và kỹ thuật thực hiện:
    • Máy chụp CLVT 16 dãy đầu thu.
    • Quy trình quét cắt xoắn ốc toàn bộ lồng ngực từ đỉnh phổi đến hết góc sườn hoành, độ dày lát cắt mỏng (0,5–1,0 mm), sử dụng thuật toán tái tạo nhu mô phổi và trung thất.
    • Quy trình tiêm cản quang tĩnh mạch (đánh giá mức độ ngấm thuốc $\ge$ 15–20 HU) và đo động học ngấm - thải thuốc (wash-in/wash-out) khi có chỉ định ở nhóm tổn thương nghi ngờ cao.
    • Kỹ thuật sinh thiết phổi xuyên thành ngực sử dụng kim sinh thiết cắt tự động dưới định vị và dẫn đường của CLVT.
  • Phương pháp xử lý số liệu: Thống kê y sinh học, xác định độ nhạy (Se), độ đặc hiệu (Sp), giá trị dự báo dương tính (PPV), giá trị dự báo âm tính (NPV), diện tích dưới đường cong ROC (AUC), phân tích hồi quy logistic đa biến để xác định các yếu tố dự báo độc lập tính chất ác tính của nốt phổi.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này cung cấp hệ thống lý thuyết nền tảng gồm 5 phần chính:

  1. Tổng quan về nốt phổi: Định nghĩa tổn thương $\le$ 30 mm; nguyên nhân lành tính (u hạt do lao, u mô thừa hamartoma chiếm 90%) và ác tính (ung thư biểu mô tuyến chiếm ưu thế); các yếu tố nguy cơ (tuổi > 50–60, tiền sử hút thuốc lá $\ge$ 20–30 gói-năm theo NCCN và David Ost).
  2. Đặc điểm hình ảnh nốt phổi trên CLVT: Đậm độ (nốt đặc, nốt kính mờ, nốt hỗn hợp); kích thước (nguy cơ tăng theo đường kính; tổn thương > 30 mm có tỷ lệ ác tính 93–97%); đặc điểm vôi hóa (> 200 HU; vôi hóa lành tính dạng đồng tâm, bắp rang; vôi hóa ác tính dạng lệch tâm, lấm tấm); thành phần mỡ (-40 HU đến -120 HU trong hamartoma); vị trí (70% ung thư nằm ở thùy trên và phổi phải); đường bờ (bờ tua gai/tia mặt trời có PPV đạt 88–94%); dấu hiệu cây phế quản khí theo 4 type của Tsuboi (type cắt cụt và xâm lấn có nguy cơ ác tính cao); thành hang (> 16 mm gợi ý ác tính); mức độ ngấm thuốc ($\ge$ 20 HU); và thời gian nhân đôi thể tích (VDT từ 30–400 ngày ở nốt ác tính).
  3. Các phương pháp chẩn đoán nốt phổi: Phân tích vai trò của X-quang thường quy, CLVT đa lát cắt, CHT lồng ngực; các phương pháp không xâm nhập (tế bào đàm, chất chỉ điểm CEA/Cyfra 21-1, PET/CT với ngưỡng $SUV_{max} \ge 2,5$, radiomics); các kỹ thuật xâm nhập (sinh thiết xuyên thành ngực dưới CLVT có độ chính xác đạt 90%, siêu âm nội soi phế quản, phẫu thuật nội soi lồng ngực VATS).
  4. Phân loại nốt phổi: Phân tích bảng phân loại Lung-RADS 2019 (phiên bản 1.1), Fleischner 2017 (ngưỡng can thiệp > 8 mm), JSCTS 2013 của Nhật Bản (ngưỡng can thiệp nốt đặc $\ge$ 10 mm), hệ thống Beigelman-Aubry (2006) và mô hình Brock (PLCO2012).
  5. Liều chiếu xạ và kỹ thuật CLVT liều thấp: Phân tích mức liều hiệu dụng, nguy cơ bức xạ theo ICRP, các phương pháp tối ưu hóa liều (CARE kV, CARE Dose 4D, tái tạo lặp lại IR giúp giảm 40–60% liều so với FBP) và tổng quan các nghiên cứu trong và ngoài nước.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân có nốt phổi đơn độc hoặc đa nốt trên CLVT ngực liều thấp, có chỉ định và kết quả mô bệnh học làm đối chứng.
  • Quy trình kỹ thuật chụp CLVT liều thấp trên máy 16 dãy: điện thế bóng, dòng bóng tối ưu hóa, đo liều bức xạ (DLP, CTDIvol, tính toán liều hiệu dụng theo hệ số k = 0,014).
  • Phương pháp phân tích hình ảnh độc lập: đo kích thước trung bình 2D/3D, xác định tỷ trọng HU, phân tích đường bờ, kiểu vôi hóa, dấu hiệu cây phế quản, sự tạo hang, co kéo rãnh liên thùy, hạch trung thất và tổn thương tuyến thượng thận kèm theo.
  • Quy trình phân nhóm theo Lung-RADS 2019 và thực hiện sinh thiết xuyên thành ngực bằng súng sinh thiết tự động dưới hướng dẫn CLVT.
  • Phương pháp thống kê: kiểm định Chi-bình phương, kiểm định Fisher, mô hình hồi quy đa biến logistic, xây dựng đường cong ROC.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Các kết quả chính được trình bày qua các nhóm chỉ số:

  • Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: Phân bố tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc lá (gói-năm), triệu chứng lâm sàng và lý do vào viện, phân giai đoạn T theo TNM 8th của IASLC/AJCC.
  • Đặc điểm hình thái nốt phổi trên CLVT liều thấp: Tỷ lệ các loại đậm độ (nốt đặc, nốt bán đặc, nốt kính mờ); tỷ lệ nốt có bờ tua gai, bờ đa cung; tỷ lệ các kiểu vôi hóa; sự hiện diện của tỷ trọng mỡ; các dạng phế quản khí theo Tsuboi; mức độ ngấm thuốc cản quang và hoại tử trung tâm.
  • Kết quả phân loại Lung-RADS 2019: Tỷ lệ phân bố nốt phổi vào các nhóm 1, 2, 3, 4A, 4B, 4X; lý do chỉ định can thiệp sinh thiết ở từng nhóm.
  • Giá trị chẩn đoán của CLVT ngực liều thấp: Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính, giá trị dự báo âm tính của từng dấu hiệu hình ảnh đơn độc và khi phối hợp kích thước nốt với 1 hoặc 2 dấu hiệu nghi ngờ; mô hình hồi quy logistic xác định các yếu tố có ý nghĩa dự báo độc lập; diện tích dưới đường cong ROC đánh giá nguy cơ ác tính theo Lung-RADS 2019.
  • Liều chiếu xạ thực tế: Mức liều chiếu xạ trung bình của quy trình liều thấp trên máy 16 dãy so với liều thường quy.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tiến hành bàn luận chuyên sâu theo 3 trục nội dung:

  1. Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: Bàn luận về mối tương quan giữa tuổi cao, tiền sử hút thuốc lá nặng, tiền sử bệnh phổi mạn tính với tỷ lệ ác tính của nốt phổi; đối chiếu với các kết quả của NLST, NELSON và các tác giả trong nước (Cung Văn Công, Đoàn Thị Phương Lan).
  2. Đặc điểm hình ảnh và phân nhóm Lung-RADS 2019: Phân tích sâu về giá trị nhận diện bờ tua gai, dấu hiệu cắt cụt phế quản, hoại tử tạo hang thành dày, tính chất ngấm thuốc và vôi hóa lệch tâm trên phim chụp liều thấp; khẳng định hình ảnh CLVT liều thấp cung cấp đầy đủ chi tiết giải phẫu để phân loại tổn thương chính xác mà không bị ảnh hưởng bởi nhiễu ảnh.
  3. Giá trị chẩn đoán và tính ứng dụng thực tiễn: Bàn luận về độ chính xác của bảng phân loại Lung-RADS 2019, phân tích các trường hợp dương tính giả (u hạt viêm lao, viêm tổ chức hóa) và âm tính giả; so sánh hiệu quả giảm liều chiếu xạ (> 50%) và khẳng định tính khả thi của việc ứng dụng kỹ thuật sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT.

Kết quả và những đóng góp mới

Kết quả khoa học nổi bật

  1. Đặc tính hình ảnh có giá trị chẩn đoán cao: Xác định các dấu hiệu hình ảnh trên CLVT liều thấp có giá trị dự báo ác tính độc lập và có ý nghĩa thống kê cao gồm: bờ tua gai/đa cung không đều, dấu hiệu phế quản bị cắt cụt/xâm lấn (type 3 và 4 theo Tsuboi), vôi hóa lệch tâm/lấm tấm, nốt có hoại tử hoặc tạo hang thành dày > 16 mm, và mức độ ngấm thuốc cản quang tăng $\ge$ 20 HU.
  2. Giá trị của phân loại Lung-RADS 2019: Khẳng định bảng phân loại Lung-RADS 2019 là công cụ phân tầng nguy cơ chính xác trên phim chụp liều thấp. Nhóm Lung-RADS 4B và 4X thể hiện khả năng dự báo ác tính vượt trội, là cơ sở tin cậy để chỉ định can thiệp sinh thiết mô bệnh học tức thì.
  3. Tối ưu hóa liều bức xạ: Quy trình CLVT ngực liều thấp trên máy 16 dãy bảo đảm độ phân giải không gian và chất lượng hình ảnh tương đương CLVT liều thường quy trong việc phát hiện, mô tả chi tiết nốt phổi, đồng thời giảm trên 50% liều xạ hiệu dụng cho bệnh nhân.

Tổng hợp các tiêu chí phân loại nốt phổi theo Lung-RADS 2019

Phân nhóm Lung-RADS Đánh giá nguy cơ Nguy cơ ác tính dự báo Thái độ xử trí khuyến cáo
Lung-RADS 0 Hồ sơ không đầy đủ Không xác định Cần bổ sung hình ảnh cũ hoặc chụp lại
Lung-RADS 1 Âm tính (không có nốt) < 1% Chụp CLVT liều thấp sau 12 tháng
Lung-RADS 2 Lành tính (vôi hóa lành tính, có mỡ) < 1% Chụp CLVT liều thấp sau 12 tháng
Lung-RADS 3 Khả năng lành tính 1 – 2% Chụp CLVT liều thấp kiểm tra sau 6 tháng
Lung-RADS 4A Nghi ngờ ác tính 5 – 15% CLVT sau 3 tháng; xét chỉ định PET/CT nếu phần đặc $\ge$ 8 mm
Lung-RADS 4B Rất nghi ngờ ác tính > 15% CLVT có tiêm thuốc, PET/CT và/hoặc sinh thiết mô bệnh học
Lung-RADS 4X Rất nghi ngờ + dấu hiệu ác tính bổ sung > 15% Đánh giá chuyên khoa, PET/CT, sinh thiết mô bệnh học
Lung-RADS 4S Phát hiện tổn thương ngoài nốt có ý nghĩa Tùy tổn thương Xử trí theo bệnh lý lâm sàng phát hiện kèm

Đóng góp mới về lý luận và thực tiễn

  • Về mặt lý luận: Luận án cung cấp hệ thống dữ liệu lâm sàng, đối chiếu chẩn đoán hình ảnh - mô bệnh học có hệ thống tại Việt Nam về các đặc điểm của nốt phổi trên CLVT liều thấp, bổ sung bằng chứng khoa học cho việc chuẩn hóa quy trình phân tầng nguy cơ theo Lung-RADS 2019.
  • Về mặt thực tiễn: Xây dựng quy trình kỹ thuật chụp CLVT ngực liều thấp an toàn, giảm liều bức xạ, có thể áp dụng rộng rãi tại các cơ sở y tế có trang bị máy CLVT đa dãy đầu thu; thiết lập phác đồ tiếp cận, theo dõi và chỉ định sinh thiết nốt phổi chính xác, hạn chế phẫu thuật hoặc can thiệp không cần thiết cho các tổn thương lành tính.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế:
    • Cỡ mẫu nghiên cứu bị giới hạn ở nhóm bệnh nhân có chỉ định can thiệp mô bệnh học (sinh thiết hoặc phẫu thuật), dẫn đến tỷ lệ nốt ác tính trong mẫu có thể cao hơn so với quần thể sàng lọc cộng đồng không chọn lọc.
    • Nghiên cứu được thực hiện chủ yếu trên hệ thống máy CLVT 16 dãy đầu thu; chưa so sánh đối đầu trực tiếp trên các hệ thống máy thế hệ mới hơn (64–128 dãy hoặc CLVT đếm photon).
    • Thời gian theo