Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu mối liên quan giữa đột biến gen il36rn và card14 với một số biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân vảy nến thể mủ toàn thân

Luận án tiến sĩ y học khám phá mối liên quan giữa đột biến gen IL36RN và CARD14 với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến thể mủ toàn thân.

• Tác giả: Nguyễn Ngọc Trai
• Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Hữu Doanh
• Trường học: Viện Nghiên Cứu Khoa Học Y Dược Lâm Sàng 108
• Chuyên ngành: Nội khoa - Da liễu
• Đề tài: Nghiên cứu mối liên quan giữa đột biến gen IL36RN và CARD14 với một số biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân vảy nến thể mủ toàn thân
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về bệnh vảy nến thể mủ toàn thân

Bệnh vảy nến thể mủ toàn thân (VNTMTT) là một bệnh lý da liễu nghiêm trọng, đặc trưng bởi sự xuất hiện của các mụn mủ lan rộng trên da, kèm theo các triệu chứng hệ thống như sốt cao, phù nề, và giảm albumin máu. Bệnh có thể dẫn đến các biến chứng nguy hiểm, đe dọa tính mạng bệnh nhân. Cơ chế bệnh sinh của VNTMTT vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra sự liên quan mật thiết giữa các đột biến gen và sự phát triển của bệnh. Đặc biệt, các đột biến gen IL36RN và CARD14 đã được xác định là có vai trò quan trọng trong con đường sinh bệnh học của VNTMTT.

1.1. Sinh bệnh học

Sinh bệnh học của VNTMTT liên quan đến sự rối loạn trong hệ thống miễn dịch, đặc biệt là sự hoạt hóa quá mức của các cytokine như IL-1 và IL-36. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, sự thiếu hụt hoặc đột biến của IL36RN dẫn đến sự mất cân bằng trong điều hòa các cytokine này, gây ra tình trạng viêm da nghiêm trọng. Ngoài ra, đột biến gen CARD14 cũng được chứng minh là có liên quan đến sự kích hoạt con đường tín hiệu NF-κB, một yếu tố quan trọng trong quá trình viêm và tăng sinh tế bào da.

1.2. Cận lâm sàng

Các xét nghiệm cận lâm sàng trong VNTMTT bao gồm việc đo lường các chỉ số như CRP, bạch cầu, và albumin máu. Những chỉ số này thường tăng cao trong giai đoạn cấp tính của bệnh, phản ánh mức độ viêm và tổn thương hệ thống. Ngoài ra, việc xác định các đột biến gen IL36RN và CARD14 thông qua các kỹ thuật di truyền học cũng là một phần quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh.

II. Vai trò của đột biến gen IL36RN và CARD14

Đột biến gen IL36RN và CARD14 đã được chứng minh là có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VNTMTT. IL36RN mã hóa cho protein IL-36Ra, một chất đối vận thụ thể IL-36, giúp điều hòa phản ứng viêm. Sự đột biến của gen này dẫn đến sự mất cân bằng trong hệ thống cytokine, gây ra tình trạng viêm da nghiêm trọng. Trong khi đó, đột biến gen CARD14 làm tăng hoạt động của con đường tín hiệu NF-κB, dẫn đến sự tăng sinh tế bào da và viêm mãn tính.

2.1. Đột biến gen IL36RN

Đột biến gen IL36RN đã được nghiên cứu rộng rãi trong các bệnh nhân VNTMTT. Các nghiên cứu cho thấy, sự đột biến này dẫn đến sự thiếu hụt hoặc giảm chức năng của protein IL-36Ra, gây ra sự hoạt hóa quá mức của các cytokine IL-36. Điều này dẫn đến tình trạng viêm da nghiêm trọng và sự hình thành các mụn mủ. Ngoài ra, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, bệnh nhân mang đột biến gen IL36RN thường có tiên lượng nặng hơn và đáp ứng kém hơn với các phương pháp điều trị thông thường.

2.2. Đột biến gen CARD14

Đột biến gen CARD14 là một yếu tố di truyền quan trọng khác trong VNTMTT. Đột biến này làm tăng hoạt động của con đường tín hiệu NF-κB, dẫn đến sự tăng sinh tế bào da và viêm mãn tính. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, bệnh nhân mang đột biến gen CARD14 thường có biểu hiện lâm sàng nặng hơn và có nguy cơ cao hơn trong việc phát triển các biến chứng hệ thống. Ngoài ra, sự kết hợp giữa đột biến gen IL36RN và CARD14 cũng được chứng minh là có liên quan đến mức độ nặng của bệnh.

III. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Nghiên cứu này được thực hiện trên 64 bệnh nhân VNTMTT, với mục tiêu xác định tỷ lệ và kiểu đột biến gen IL36RN và CARD14, cũng như mối liên quan của chúng với các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng. Các phương pháp nghiên cứu bao gồm việc thu thập mẫu máu, tách chiết DNA, và sử dụng các kỹ thuật di truyền học để xác định các đột biến gen. Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ đột biến gen IL36RN là 25%, trong khi tỷ lệ đột biến gen CARD14 là 15%. Ngoài ra, các bệnh nhân mang cả hai đột biến gen này thường có biểu hiện lâm sàng nặng hơn và có nguy cơ cao hơn trong việc phát triển các biến chứng hệ thống.

3.1. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp hồi cứu, với việc thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án và các mẫu máu của bệnh nhân. Các kỹ thuật di truyền học bao gồm PCR và giải trình tự gen được sử dụng để xác định các đột biến gen IL36RN và CARD14. Ngoài ra, các chỉ số cận lâm sàng như CRP, bạch cầu, và albumin máu cũng được đo lường để đánh giá mức độ viêm và tổn thương hệ thống.

3.2. Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ đột biến gen IL36RN là 25%, trong khi tỷ lệ đột biến gen CARD14 là 15%. Các bệnh nhân mang cả hai đột biến gen này thường có biểu hiện lâm sàng nặng hơn, với các triệu chứng như sốt cao, phù nề, và giảm albumin máu. Ngoài ra, các bệnh nhân này cũng có nguy cơ cao hơn trong việc phát triển các biến chứng hệ thống, đặc biệt là các biến chứng về thân nhiệt và điện giải.

IV. Kết luận và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu này đã làm sáng tỏ vai trò của đột biến gen IL36RN và CARD14 trong cơ chế bệnh sinh của VNTMTT. Kết quả nghiên cứu cho thấy, các đột biến này có liên quan mật thiết đến mức độ nặng của bệnh và các biến chứng hệ thống. Điều này mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp điều trị đặc hiệu, đặc biệt là các thuốc sinh học nhắm vào các con đường tín hiệu liên quan đến IL-36 và NF-κB. Ngoài ra, nghiên cứu cũng cung cấp cơ sở khoa học cho việc chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân VNTMTT.

4.1. Kết luận

Nghiên cứu đã xác định được tỷ lệ và kiểu đột biến gen IL36RN và CARD14 trong bệnh nhân VNTMTT, cũng như mối liên quan của chúng với các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng. Kết quả nghiên cứu cho thấy, các đột biến này có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VNTMTT, và có liên quan đến mức độ nặng của bệnh cũng như các biến chứng hệ thống.

4.2. Ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các phương pháp điều trị đặc hiệu cho VNTMTT, đặc biệt là các thuốc sinh học nhắm vào các con đường tín hiệu liên quan đến IL-36 và NF-κB. Ngoài ra, nghiên cứu cũng cung cấp cơ sở khoa học cho việc chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân VNTMTT.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về bệnh vảy nến thể mủ toàn thân 1.1 Dịch tễ Trong một số nghiên cứu tiến hành tại bệnh viện Da Liễu TP.HCM ghi nhận tỷ lệ bệnh vảy nến thể mủ toàn thân (VNTMTT) so với tổng số bệnh nhân vảy nến chiếm khoảng 7% [15]. Tỷ lệ bệnh VNTMTT trên thế giới thì chưa có thống kê rõ ràng, tuy nhiên một số nghiên cứu ở châu Âu cho thấy tỷ lệ bệnh ước tính khoảng 9,1/100. Bệnh xuất hiện ở tất cả các chủng tộc và không có sự khác biệt nhiều về tỷ lệ bệnh giữa 2 giới nam và nữ [17]. Nhiều trường hợp bệnh nhân biểu hiện vảy nến thể mủ toàn thân nguyên phát, nhưng cũng có những trường hợp vảy nến thể mủ được ghi nhận có tiền sử mắc một dạng bệnh vẩy nến khác trước đó, mặc dù tỷ lệ này trong các nghiên cứu còn khá khác nhau.

Trong một nghiên cứu ở Malaysia, 78% bệnh nhân vảy nến thể mủ toàn thân có tiền sử vảy nến trước đó, với hầu hết trong số đó là vảy nến thể mảng [18]. Một nghiên cứu khác trên 208 bệnh nhân vảy nến thể mủ toàn thân ở Nhật Bản thì chỉ ghi nhận có 31% là có tiền sử vảy nến thể mảng [19]. Đỉnh tuổi khởi phát của bệnh thường là khoảng từ 40-59 tuổi, tuy nhiên nhiều trường hợp cũng được ghi nhận xuất hiện ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ. Tuổi khởi phát bệnh có khuynh hướng thấp hơn ở nhóm bệnh nhân chỉ có VNTMTT nguyên phát[18].2 Sinh bệnh học Mặc dù cơ chế bệnh sinh của vảy nến thể mủ toàn thân chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng những phát hiện về vai trò của các yếu tố khởi phát, interleukin-36 (IL- 36), interleukin-36 receptor antagonist (IL-36Ra), cùng các đột biến gen IL36RN và CARD14 đã phần nào cho thấy rõ hơn con đường sinh bệnh học của vảy nến thể mủ 4 1.1 Các yếu tố khởi phát Những yếu tố thúc đẩy VNTMTT vào đợt cấp thường gặp là: sử dụng corticosteroid đường toàn thân (thường gặp nhất), nhiễm trùng đường hô hấp, thai kỳ, stress tâm lý, hạ Ca máu [18].

Corticosteroid đường toàn thân là thuốc gây khởi phát VNTMTT thường gặp nhất. Việc sử dụng corticosteroid không kiểm soát hoặc ngưng corticosteroid đột ngột là một trong những yếu tố gây phát ban VNTMTT đã được đề cập trong nhiều y văn [20],[21],[22]. Nhiễm trùng đường hô hấp trên hoặc nhiễm vi trùng, siêu vi cũng là một yếu tố nguy cơ thường gặp, bệnh nhân mắc bệnh lí tuyến cận giáp gây hạ Canxi máu cũng là một yếu tố khởi phát bệnh có thể gặp[23].2 Vai trò của các cytokine IL-36 là cytokine thuộc họ IL-1, có khả năng hoạt hóa con đường gây viêm như MAPK và NF-κB khi gắn vào thụ thể IL-36R của nó trên bề mặt tế bào, từ đó kích thích sản xuất ra các yếu tố tiền viêm và gây ra bệnh vảy nến thể mủ [5]. Còn IL- 36Ra là chất đối vận thụ thể của IL-36.

Khi IL36-Ra gắn vào thụ thể IL-36R sẽ khóa thụ thể này lại, khiến cho IL-36 không thể gắn vào thụ thể này để kích hoạt con đường phản ứng viêm được nữa [24],[25],[26]. Do đó mà ở những đột biến của gen IL36RN làm giảm số lượng và/hoặc chức năng của IL-36Ra, các IL-36 không còn chất đối vận nữa và sẽ hoạt động mạnh hơn rất nhiều, từ đó dẫn đến khuếch đại phản ứng viêm ở da và sinh ra sang thương của vảy nến thể mủ [27]. Nếu như ở vảy nến thể mảng thông thường, các yếu tố đóng vai trò quan trọng và có nồng độ cao gồm: IL-17[4], IL-23[28], IFN-γ[29], TNF-α [30]. thì ở vảy nến thể mủ, các cytokine và chemokine này lại có nồng độ thấp hơn [5].

Trong khi đó, IL-36 ở bệnh nhân vảy nến thể mủ lại có nồng độ cao hơn vảy nến thể mảng thông thường, điều đó cho thấy IL-36 có vai trò quan trọng hơn trong sinh bệnh học của vảy nến thể mủ, và đây là điểm khác biệt rất lớn so với vảy nến thể mảng thông thường [5]. Nếu như trước đây nhiều ý kiến vẫn cho rằng vảy nến thể mủ là một thể đặc biệt của vảy nến thể mảng thông thường, thì hiện nay nhiều tác giả thông qua các bằng chứng về 5 IL-36, IL-36Ra, môt số tác giả cho rằng vảy nến thể mủ là một thể bệnh riêng, với con đường sinh bệnh học khác biệt so với vảy nến thể mảng thông thường [5] 1.3 Vai trò của các yếu tố di truyền Các gen IL36RN và CARD14 thuộc nhóm gen phiên mã cho ra các RNA thông tin (mRNA), từ các mRNA trải qua quá trình dịch mã tạo ra các acid amin và tổng hợp nên các protein tương ứng. Gen IL36RN là gen mã hóa tạo ra chất đối kháng thụ thể của IL-36 hay còn gọi là IL-36Ra (IL-36 receptor antagonist). Gen này ban đầu được đặt tên là IL1HY1 khi nghiên cứu trên loài chuột, vị trí nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 2, tại vùng 2q14, rất gần với vị trí locus của gen mã hóa IL-1Ra [31].

IL-36Ra có vai trò ngăn chặn không cho IL-36 gắn vào thụ thể của nó, do đó ngăn chặn sự hoạt hóa con đường viêm quá mức ở tế bào thượng bì, ngăn sự xuất hiện của vảy nến thể mủ [27]. Các đột biến ở gen IL36RN làm giảm số lượng, chức năng và hoạt động của IL-36Ra khiến cho IL-36 tăng hoạt động quá mức và dẫn đến quá trình viêm và sự xuất hiện của vảy nến thể mủ [27],[32] Còn CARD14 là gen nằm trên nhiễm sắc thể số 17 có nhiệm vụ mã hóa tạo ra thành phần số 14 thuộc họ caspase recruitment domain (CARD). CARD là một loại phân tử gắn vào protein và điều hòa các protein gắn CARD này đi vào con đường chết tế bào theo chu trình (apoptosis) hoặc kích hoạt con đường tín hiệu NF-κB. Các đột biến gen CARD14 làm tăng hoạt động của protein CARD, khiến cho các tế bào thượng bì kích hoạt con đường tín hiệu NF-κB, từ đó gây ra các bệnh lý da viêm, trong đó có vảy nến thể mủ [14] Trong 1 nghiên cứu trên 102 người châu Á bị VNTMTT, tỷ lệ có tiền sử gia đình bị vảy nến thể mảng là 29% và vảy nến thể mủ là 11%, từ đó cho thấy rằng bệnh lí này có thể liên quan yếu tố di truyền lặn trên nhiễm sắc thể (NST) thường [18].

Những nghiên cứu sau đó đã củng cố thêm cho luận điểm này khi đột biến gen IL36RN được tìm thấy ở các thành viên trong gia đình có tiền sử VNTMTT, các nghiên cứu được thực hiện rải rác ở các nước Anh, Đức, Tunisia, Malaysia, Trung Quốc, Nhật Bản… 6 điều đó cho thấy đột biến gen này không chỉ giới hạn ở một dân số nhất định nào đó [33]. Sự hiểu biết về các gen khác đóng góp vai trò vào bệnh lí VNTMTT ngày càng nhiều hơn. Gần đây, một số báo cáo tìm thấy đột biến gen CARD14 trên các bệnh nhân VNTMTT, đặc biệt là những bệnh nhân có kèm theo vảy nến thể mảng [2]. Do đó, việc xác định các đột biến gen đặc hiệu cho các thể bệnh có thể giúp ích rất nhiều cho liệu pháp điều trị nhắm trúng đích [34],[35] 1.3 Lâm sàng Có nhiều dạng lâm sàng của VNTMTT được mô tả trong các y văn thế giới.

Theo Rook’s textbook of Dermatology 2016, VNTMTT có các dạng lâm sàng chính sau: 1.1 VNTMTT thể Von Zumbusch Đây là dạng lâm sàng cấp tính, nặng nề nhất. Được đặt tên theo bác sĩ Leo von Zumbusch, người đầu tiên mô tả hình ảnh lâm sàng hồng ban mụn mủ cấp tính của 2 anh em, tái phát trong nhiều năm, đôi lúc khởi phát sau ngưng điều trị thuốc thoa. Có thể có tiền triệu trước phát ban bằng cảm giác nóng rát ở da, da trở nên khô, rát và nhạy cảm. Tiếp đó bệnh nhân sẽ có triệu chứng sốt cao từng cơn và cảm giác mệt mỏi, kiệt sức.

Trên da bắt đầu xuất hiện các mụn mủ li ti như đầu đinh ghim trên nền hồng ban. Các hồng ban và mụn mủ này nhanh chóng lan tỏa đến các vị trí khác của cơ thể. Khi đã lan tỏa, hình thái của các hồng ban mụn mủ có thể thay đổi và rất đa dạng: mụn mủ đơn độc, các mụn mủ hợp lưu thành “hồ mủ”, các mụn mủ phân bố dạng viền quanh mảng hồng ban, phân bố dạng lá dương xỉ…và nặng nhất có thể diễn tiến thành đỏ da toàn thân. Các mụn mủ có thể diễn tiến thành những đợt nối tiếp nhau, khi xuất hiện mụn mủ mới, các mụn mủ cũ khô dần để lại các mảng đỏ da và vảy mài khô dễ tróc trên diện rộng.

Ở móng hình thành các mụn mủ hay hồ mủ dưới nền móng gây nên hiện tượng ly tách móng, dày móng và có thể phá hủy toàn bộ bề mặt móng. Niêm mạc miệng bị tổn thương tạo nên dạng lưỡi bản đồ hoặc lưỡi dạng bìu [36],[37],[38] 7 Hình 1.1: Hồng ban lan rộng, mụn mủ, hồ mủ trên da bệnh nhân VNTMTT [39]  VNTMTT dạng vành khuyên (hay dạng vòng) Sang thương mụn mủ ban đầu rời rạc, sau đó nhô lên và tiến triển ly tâm tạo thành dạng vòng quanh rìa tổn thương như hồng ban vòng ly tâm. Các mụn mủ ở rìa sang thương khô dần, bong vảy tạo hình ảnh khăn choàng cổ. Bệnh đôi khi đi kèm triệu chứng toàn thân như sốt, mệt mỏi… Dạng sang thương này cũng có thể gặp ở thể von Zumbusch, nhưng có vẻ đặc hiệu hơn cho thể bán cấp và mạn tính của vảy nến thể mủ [18],[40] Hình 1.2: Vảy nến thể mủ dạng vành khuyên (hay dạng vòng) [39] 8 Sang thương là những mảng viêm đỏ với bờ hoạt động gồm nhiều mụn mủ mọc ở rìa sang thương, mụn mủ vỡ đóng mài hoặc tróc vảy.

Khi các tổn thương lớn dần, ở vùng trung tâm sẽ sạch các mụn mủ chỉ còn lại hồng ban 1.2 VNTMTT thai kỳ (Impetigo herpetiformis) Những nghiên cứu về di truyền học và sinh học phân tử gần đây cho thấy VNM thai kỳ là biểu hiện lâm sàng của VNTMTT có yếu tố thúc đẩy hoặc xảy ra trong thai kỳ [41],[42]. Bệnh thường khởi phát vào 3 tháng cuối của thai kỳ, thường kéo dài cho đến sau khi sinh, ảnh hưởng nhiều đến tổng trạng của thai phụ và đôi khi gây ra những biến chứng có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân [43],[44],[45],[46] 1.3 VNTMTT ở trẻ nhũ nhi và thiếu niên Các dạng lâm sàng VNM đều hiếm gặp ở trẻ em và thiếu niên. VNTMTT có thể xảy ra ở bất kì độ tuổi nào, đỉnh khởi phát được ghi nhận trong khoảng 2-10 tuổi, nhưng khoảng 25% các trường hợp khởi phát trong năm đầu tiên. Bệnh có thể bắt đầu vài tuần sau sinh, thậm chí đã có báo cáo 2 trường hợp VNTMTT bẩm sinh được ghi nhận [47].