ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia là một hội chứng bệnh hemoglobin di truyền, do thiếu hụt tổng hợp một hay nhiều mạch polypeptid trong globin của hemoglobin. Tùy theo sự thiếu hụt tổng hợp ở mạch alpha, beta, hay vừa ở mạch delta và beta mà gọi là alpha-thalassemia, beta-thalassemmia hay delta-beta-thalassemia [28]. Bệnh thalassemia phổ biến trên thế giới cũng như khu vực châu Á. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới, năm 1981 có khoảng 241 triệu người trên thế giới mang gen bệnh, trong đó beta-thalassemia khoảng 67 triệu người, riêng châu Á là trên 60 triệu người [36], [39], [49].
Ở Việt Nam có khoảng 1,17-1,6 triệu người mang gen β-thalassemia [8]. Bệnh thường khởi phát từ những năm đầu đời phần lớn tử vong trước 15 tuổi, bệnh được nghiên cứu nhiều trong Nhi khoa. Tuy nhiên, rất nhiều bệnh nhân đến bệnh viện lần đầu ở tuổi trưởng thành. Các đặc điểm của những bệnh nhân mới được chẩn đoán và những biến chứng của các bệnh nhân thalassemia được chẩn đoán khi còn nhỏ sống qua tuổi trưởng thành, đã tạo ra sự đa dạng với các đặc điểm lâm sàng khác nhau.
Hậu quả thiếu máu và nhiễm sắt đã gây ra nhiều biến chứng như suy tim, xơ gan, đái tháo đường, chậm phát triển thể chất. Tuổi thọ của bệnh nhân giảm đi rất nhiều [17], [33]. Từ trước đến nay có rất nhiều phương pháp điều trị được áp dụng với bệnh nhân thalassemia như cắt lách, ghép tế bào gốc tạo máu, liệu pháp gen, Hydroxyura nhưng truyền máu, thải sắt sớm và định kỳ vẫn là những phương pháp điều trị hiệu quả đã cải thiện được chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [35], [36], [56]. Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về thalassemia chủ yếu tập trung trong lĩnh vực nhi khoa, những nghiên cứu về bệnh ở người trưởng thành chưa nhiều.
Để góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân thalassemia chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: 3 “Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh Thalassemia người trưởng thành tại viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với mục tiêu sau. - Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại thalassemia ở ngƣời trƣởng thành. - Nghiên cứu kết quả điều trị truyền máu và thải sắt trên bệnh nhân thalassemia ngƣời trƣởng thành. 4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Cấu trúc hemoglobin Hemoglobin (Hb) là một chromoproteid. Phân tử Hb bình thường (HbA) gồm 2 phần: phần protein gồm 4 chuỗi globulin 2 chuỗi α và 2 chuỗi β. Phần Nhóm ngoại gồm 4 nhân Hem mỗi nhân gắn với 1 chuỗi globulin [9], [29], [49]. - HEM: là hợp chất của nhân porphyrin IX gắn với 1 nguyên tử Fe (Fe++).
Nhân porphyrin IX gồm 4 nhân pyrol, liên kết với nhau bởi 4 cầu metylen (- CH = ). Fe++chiếm 4% trọng lượng Hb. - Globin gồm 4 chuỗi polypeptid liên kết với nhau bởi những tương tác không đồng hóa trị. Mỗi chuỗi liên kết với một hem.
Phân tích cấu trúc golobulin của các hemoglobin cho ta các chuỗi polypeptid khác nhau: chuỗi alpha (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ). Các chuỗi ε, ξ chỉ có trong thời kỳ bào thai, còn các chuỗi α, β, γ, δ tồn tại trong suốt quá trình sống từ bào thai đến sau khi ra khỏi tử cung, tỷ lệ các chuỗi khác nhau tùy từng thời kỳ. Chuỗi α gồm 141 acid amin, chuỗi β, γ, δ gồm 146 acid amin. Các acid amin trong chuỗi gologulin được sắp xếp theo một trình tự nhất định, khi một acid amin trong chuỗi bị thay đổi sẽ tạo ra một hemoglolin bệnh lý.
Các loại hemoglobin Trong quá trình phát triển của cá thể người, số lượng các globulin thay đổi theo từng giai đoạn của cuộc sống. Ở giai đoạn trưởng thành có hai loại HbA là HbA1 (α2, β2) và HbA2 (α2, δ2 ). Hb A1 chiếm 97- 99%; còn HbA2 chiếm 3- 1%. - Hb A1 α2/β2 là Hb chủ yếu của người trưởng thành.
- Hb A2 α2/δ2 chiếm tỷ lệ 2-3%. 5 - Hb F α2/γ2 Hb bào thai. - Một số Hb ở thời kỳ phôi và thời kỳ đầu của bào thai như Hb Gower I ξ2/ε2; Hb Gower II α2/ε2; Hb Porland ξ2/γ2. Chức năng hemoglobin Hemoglobin ở trong hồng cầu, nhờ chứa Fe++ có thể oxy hoá do vậy có vai trò vận chuyển oxy từ phổi đến tổ chức và vận chuyển CO 2 từ tổ chức đến phổi.
Ngoài ra hemoglobin còn có vai trò làm đệm để trung hoà các H+ do tổ chức giải phóng ra [53], [65]. Tổng hợp hemoglobin - Tổng hợp globin: Globin là một protein đơn, là sản phẩm của một gen. Gen globin có hai họ: họ gen α và không α. + Họ gen α: gồm gen α và gen ξ nằm trên NST 16.
+ Họ gen không α: gồm các gen β, gen δ, gen Aγ, gen Gγ và các gen ε, các gen này nằm trên NST 11. + Bình thường một tế bào nguyên hồng cầu có 2 gen β nhưng lại có tới 4 gen α. Lượng ARNm α được tổng hợp nhiều hơn ARNm β nhưng quá trình giả mã của ARNm β nhanh hơn lên chuỗi α và β gần tương đương [59]. - Tổng hợp HEM: là quá trình hình thành các vòng porphyrin, quá trình gắn Fe++ vào vòng porphyrin ở ty lạp thể nhờ các men glutation khử.
Lịch sử và phân loại thalassemia: Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền, do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin [9], [28]. Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha(α), beta(β), hay cả ở chuỗi delta (δ) và beta mà có tên gọi là α thalassemia, β thalassemia, hay δβthalassemia [28]. Lịch sử và dịch tễ - Bệnh thalassemia được phát hiện đầu tiên năm 1925 bởi Cooley và Lee [11]. Hai ông đã mô tả năm trẻ bị thiếu máu, gan và lách to gọi là thiếu máu Cooley.
Năm 1963 Whipple và Bradford mô tả nhiều trường hợp thiếu máu vùng Địa Trung Hải giống như thiếu máu Cooley và lần đầu tiên thalassemia được đặt tên cho loại bệnh này. Năm 1944 Valentin và Neel cho rằng thalassemia là loại bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường [9], [40], [56]. Năm 1949 Pauling đã dùng kỹ thuật điện di của Teselius để nghiên cứu Hb của hồng cầu hình liềm, đã phát hiện ra Hb bất thường về sau gọi là HbS. Từ đó đến nay bệnh Hb trong đó có thalassemia được phát hiện ở nhiều nước trên thế giới, không chỉ gặp ở trẻ em mà gặp cả ở tuổi trưởng thành và đã được nghiên cứu sâu hơn.
Người ta biết được những bất thường về Hb do thay đổi các gen kiểm soát sự tổng hợp Hb. Những hậu quả do bệnh Hb gây ra đã được tìm hiểu rõ. Nhóm bệnh thalassemia là do sự thiếu hụt tổng hợp mạch alpha, beta mà gọi là bệnh α thalassemia hay β thalassemia [79]. - Thalassemia là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất thế giới, bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu song có tính địa dư rõ rệt, bệnh thường gặp ở vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung Đông, Đông Nam Á và Bắc Phi.
Số người mang gen bệnh thalassemia trên thế giới rất lớn, theo số liệu thống kê của WHO - 1998, ước tính có khoảng 4,83% dân số 269 triệu người mang gen bệnh, trong đó 1,67% dân số thế giới là bệnh nhân α thalassemia và β thalassemia [8], [11], [41], [52]. Các số liệu nghiên cứu cho thấy tần số mang gen bệnh ở một số nước khá cao: mang gen β thal ở Cyprus là 15-17% dân số, ở Hy Lạp khoảng 6- 19%, ở Thái Lan 3-9%. Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giả Nguyễn Công Khanh và CS tần số mang gen β-thal ở cộng đồng người Kinh khoảng 1,5-2%, tần số này cao hơn ở dân tộc ít người [8], [11], [55], [70]. 7 Ở Việt Nam và các nước Đông Nam Á khác nơi lưu hành đồng thời bệnh β-thal và HbE (Thái Lan 10-53%; Lào và Campuchia khoảng 30-40%; Việt Nam 1-50%), nên β thalassemia/HbE là rối loạn Hb phổ biến nhất gây thiếu máu [10], [55], [70].
Phân loại thể bệnh Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và β. Quá trình tổng hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý. Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi α, β hay ở chuỗi δ và β mà gọi là α thalassemia, β thalassemia hay δβ thalassemia. Đến nay có nhiều thể bệnh được biết đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thể bệnh α thalassemia và β thalassemia, do giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin α, β [8], [29].
α thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α. Các gen α nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng hợp được chuỗi α 0 (α1 thal), nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi α số lượng ít được gọi là α+( α2thal) [29], [39], [61], [66]. Các loại tổn thương [49], [51], [58]. - Do mất đoạn NST.
- Không phải do mất đoạn NST. Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm hoặc mất một vài base nitơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi α. Do đó có các kiểu tổ hợp sau [29]. - Đồng hợp tử: α0/ α0 thal - Đồng hợp tử α+/ α+ thal - Dị hợp tử α0/ α thal - Dị hợp tử α+/ α thal - Dị hợp tử α0/ α+ thal 1.
β thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β 8 Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trên cánh ngắn NST 11 cùng các gen gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε). Nếu NST tổn thương mất hoàn toàn khả năng chỉ đạo tổn hợp chuỗi β gọi là β0. Nếu gen β tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi là β+ [12], [49], [61]. Có nhiều khuyết tật ở gen β gây β thal.
Đến nay phát hiện được khoảng 200 đột biến của gen tổng hợp chuỗi β globin [10]. - Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép gây β+. - Đột biến ở một số bộ ba mã hóa làm thành mã chấm hết không tạo mARN đầy đủ gây β0 thal. - Các đột biến ở đoạn đầu hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình sao chép mARN gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gây β+ - Các đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của mARN gây β+ thal Chuỗi β giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng hợp chuỗi khác để bù: - Tổng hợp chuỗi δ tạo tạo α2/δ2 đó là HbA2.
- Tổng hợp chuỗi γ tạo α2 /γ2 đó là HbF Các chuỗi α thừa lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và gây các bệnh lý khác như tủy sinh máu không hiệu quả hồng cầu rễ vỡ [12].