ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng tăng đông máu là nguyên nhân dẫn đến một số bệnh tim mạch như: nhồi máu cơ tim, đột quỵ, xơ vữa động mạch, các bệnh van tim. Những bệnh này chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu ở các nước phát triển và xu hướng này ngày càng tăng. Do đó, các thuốc chống đông được sử dụng ngày càng rộng rãi. Trong gần 70 năm, heparin (heparin không phân đoạn và heparin trọng lượng phân tử thấp) và thuốc kháng vitamin K đã là những lựa chọn hàng đầu để dự phòng và điều trị rối loạn huyết khối [1].
Tuy nhiên, thuốc chống đông là một nhóm thuốc được nhiều cơ quan chuyên môn trên thế giới xếp vào nhóm thuốc nguy cơ cao do có phạm vi điều trị hẹp và tiềm ẩn các nguy cơ cho bệnh nhân nếu có những sai sót trong quá trình sử dụng thuốc này [2], [3]. Ước tính thuốc chống đông gây ra gần 6000 ca tử vong, 17300 ca nhập viện có thể phòng tránh được mỗi năm và cũng là nguyên nhân 1ang đầu gây nhập viện do phản ứng có hại của thuốc (ADR) (12,3%) [4]. Trong đó, phản ứng có hại đáng lo ngại nhất khi dùng warfarin là xuất huyết nội sọ, xảy ra trên 4/1000 người bệnh mỗi năm, với tỷ lệ tử vong khoảng 50% [5], [6]. Những hạn chế này của các thuốc chống đông truyền thống đã thúc đẩy việc tìm kiếm các thuốc mới trong 15 năm qua, các loại thuốc chống đông mới nhắm đích vào yếu tố Xa và yếu tố thrombin đã được nghiên cứu phát triển và hiện đã được áp dụng trong thực hành lâm sàng.
Đây là những thuốc chống đông đường uống (DOAC) được Hiệp hội Quốc tế về Đông máu và Cầm máu (ISTH) chấp thuận nhằm khắc phục các hạn chế của thuốc chống đông kháng vitamin K [7]. Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân rung nhĩ (AF) sử dụng DOAC hoặc warfarin cho thấy DOAC làm giảm đáng kể tỷ lệ xuất huyết nội sọ và tỷ lệ tử vong, nhưng tăng tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa [8]. Hiện nay, các bằng chứng về rối loạn đông máu (RLĐM) liên quan đến nhóm thuốc chống đông và nhiều khía cạnh an toàn của thuốc này chưa được giải đáp. Bên cạnh đó, dữ liệu về sự an toàn của thuốc chống đông tại Việt Nam vẫn còn hạn chế.
Để đảm bảo việc sử dụng thuốc chống đông an toàn, hợp lý và hiệu quả cần có nhiều thông tin về các phản ứng có hại của thuốc (ADR) ghi nhận từ thực tế điều trị. Tại 1 Việt Nam, Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI &ADR Quốc gia) là đơn vị đầu mối được giao nhiệm vụ thu thập, phân tích, thẩm định, tổng hợp và phản hồi các vấn đề an toàn trong sử dụng thuốc cho các cơ quan quản lý Y tế, các cơ sở khám chữa bệnh, nhân viên y tế và cộng đồng. Đến thời điểm hiện tại, vẫn chưa có nghiên cứu nào được tiến hành tại Trung tâm DI&ADR về phân tích tín hiệu an toàn của thuốc chống đông – biến cố rối loạn đông máu cũng như đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR này liên quan đến thuốc chống đông. Với mong muốn đẩy mạnh hoạt động phát hiện tín hiệu về biến cố rối loạn đông máu của thuốc chống đông, đặc biệt là các phản ứng có khả năng phòng tránh được, từ đó có thể đưa ra các khuyến cáo kịp thời nhằm cải thiện chất lượng thực hành khi sử dụng thuốc chống đông cho người bệnh, chúng tôi đã thực hiện đề tài “Phân tích sự hình thành tín hiệu và khả năng phòng tránh được của biến cố rối loạn đông máu liên quan đến thuốc chống đông từ dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam” với 2 mục tiêu: 1.
Mô tả đặc điểm báo cáo ADR của thuốc chống đông trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Trung tâm DI&ADR Quốc gia giai đoạn 2017 – 2021. Phân tích sự hình thành tín hiệu và khả năng phòng tránh được của biến cố rối loạn đông máu liên quan đến một số thuốc chống đông đáng chú ý trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện trong giai đoạn này. Tổng quan về biến cố rối loạn đông máu liên quan đến thuốc chống đông 1. Định nghĩa thuốc chống đông Thuốc chống đông là thuốc giúp làm giảm quá trình hình thành các cục máu đông (huyết khối) trong hệ tuần hoàn [9].
Trong một số bệnh lý, cơ thể dễ tạo ra các cục máu đông không cần thiết. Các cục máu đông này có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng tại chỗ và có thể di chuyển đến các phần khác nhau của cơ thể, ví dụ di chuyển đến não có thể làm liệt nửa người, hôn mê. Các thuốc chống đông được sử dụng để phòng ngừa sự hình thành của các cục máu đông ở tim và trong các mạch máu, nhất là trong các trường hợp: tim to, suy tim nhiều; loạn nhịp hoàn toàn (rung nhĩ), có hiện tượng tăng đông trong các buồng tim, suy tĩnh mạch hoặc huyết khối tĩnh mạch, được thay van tim nhân tạo. Phân loại thuốc chống đông Dựa theo cơ chế tác dụng của thuốc, các thuốc chống đông hiện nay được sử dụng trong lâm sàng có thể được chia thành 2 nhóm lớn: nhóm tác dụng theo cơ chế gián tiếp và nhóm tác dụng theo cơ chế trực tiếp.
Các thuốc chống đông tác dụng theo cơ chế gián tiếp điển hình là nhóm thuốc kháng vitamin K sẽ làm giảm sự tổng hợp của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (các yếu tố II, VII, IX, X) thông qua việc ức chế enzym vitamin K epoxid reductase, thuốc ức chế gián tiếp các yếu tố đông máu (chủ yếu Xa và thrombin) qua antithrombin như heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), thuốc ức chế gián tiếp yếu tố đông máu Xa qua antithrombin như fondoparinux. Trong khi đó, các thuốc chống đông tác dụng theo cơ chế trực tiếp sẽ gắn trực tiếp với các yếu tố đông máu, cụ thể như yếu tố Xa và yếu tố IIa (thrombin), từ đó ngăn chặn sự hoạt hóa các yếu tố đông máu này [9], [10]. Dựa trên đường dùng của thuốc, các thuốc chống đông có thể phân loại theo đường tiêm và đường uống như sau: - Các thuốc chống đông đường tiêm: 3 + Heparin và các chất dẫn xuất: UFH, enoxaparin, dalteparin. + Thuốc ức chế trực tiếp thrombin (argatroban, bivalirubin), các pentasccharid (fondaparinux).
- Thuốc chống đông đường uống: + Thuốc kháng vitamin K (AVK): warfarin, acenocoumarol. + Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC): • Thuốc ức chế trực tiếp thrombin: dabigatran. • Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa: rivaroxaban, apixaban, edoxaban. Phản ứng có hại của thuốc chống đông Thuốc chống đông là một trong những loại thuốc dễ gây ra phản ứng có hại.
Một nghiên cứu trên 5482 bệnh nhân được theo dõi trong vòng 270 ngày có 6,23% số bệnh nhân gặp ADR, trong đó 8,77% liên quan đến thuốc chống đông [12]. Tác dụng phụ hay gặp nhất khi sử dụng thuốc chống đông là rối loạn đông máu, đặc biệt là xuất huyết [9], [13]. Warfarin có tỷ lệ gây xuất huyết ước tính khoảng 15-20% mỗi năm và tỷ lệ xuất huyết đe dọa tính mạng là 1-3% mỗi năm [14]. Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp thế hệ mới dường như ít xảy ra xuất huyết đe dọa tính mạng hơn so với warfarin [8].
Đôi khi rối loạn đông máu được biểu hiện bằng một hội chứng xuất huyết nặng. Trường hợp này gặp nhiều trong điều trị bằng thuốc kháng vitamin K. Các dấu hiệu lâm sàng thường bao gồm xuất huyết nội tạng kèm theo xuất huyết mũi, các nốt xuất huyết và bầm tím khắp nơi [15]. Cũng có thể xuất huyết khu trú nhưng không kém phần nguy hiểm như: - Xuất huyết não – màng não - Xuất huyết tiêu hóa, tiết niệu, xuất huyết trong ổ bụng - Xuất huyết bao hoạt dịch, xuất huyết trong cơ, tụ máu quanh thận, tụ máu trong ruột gây hội chứng tắc hay bán tắc ruột.
- Xuất huyết nhãn cầu [16], [17]. Các phản ứng có hại khác, không phải là phản ứng xuất huyết khi sử dụng thuốc chống đông ít gặp hơn nhưng vẫn cần được theo dõi chặt chẽ [18]. Các ADR 4 khác của warfarin bao gồm hoại tử da, hoại tử chi và hội chứng tím ngón chân [19]. Hoại tử da và hoại tử chi thường được quan sát thấy nhiều nhất vào ngày thứ ba đến thứ tám của liệu pháp chống đông [20].
Hội chứng ngón chân tím thường xuất hiện ba đến tám tuần sau khi bắt đầu điều trị bằng warfarin [21]. Tăng nguy cơ vôi hóa động mạch và van tim, đặc biệt nếu thừa vitamin D hoặc những bất thường trong quá trình phát triển xương của thai nhi ở những phụ nữ khi sử dụng warfarin trong thai kỳ [22], [23]. Ngoài ra, sử dụng warfarin và heparin lâu dài cũng có liên quan đến chứng loãng xương [24]. Một biến chứng nghiêm trọng tiềm ẩn khác liên quan đến việc sử dụng heparin được gọi là giảm tiểu cầu do heparin (HIT) [25].
Biến cố rối loạn đông máu liên quan đến thuốc chống đông 1. Tiêu chuẩn xác định rối loạn đông máu Không có tiêu chuẩn vàng để xác định được các tình trạng rối loạn đông máu mà chủ yếu dựa vào các triệu chứng trên lâm sàng và cận lâm sàng. Rối loạn đông máu khi sử dụng các thuốc chống đông biểu hiện rõ nhất là phản ứng xuất huyết với mức độ từ nhẹ đến nặng tùy từng thể. Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu đã đưa ra một thang điểm để đánh giá tình trạng xuất huyết (Bleeding Assessment Tool – BAT) cụ thể như sau [26], [27]: - Xuất huyết mũi: xuất huyết kéo dài trên 10 phút hoặc tần suất lớn hơn 5 lần/ năm.
- Xuất huyết dưới da: khi xuất hiện trên 5 lần/năm, kích thước lớn hơn 1 cm tại vị trí tiếp xúc. - Xuất huyết vết thương: khi phải yêu cầu thay băng thường xuyên, xuất huyết kéo dài trên 10 phút hoặc tần suất lớn hơn 5 lần/năm. - Xuất huyết khoang miệng: Xuất huyết chân răng kéo dài trên 10 phút; xuất huyết sau gẫy răng khi có sự hỗ trợ hoặc giám sát của bác sĩ, hoặc kéo dài ít nhất 10 phút; xuất huyết sau khi nhổ răng yêu cầu chăm sóc y tế hoặc xuất huyết kéo dài khi nhổ răng; xuất huyết xảy ra sau khi cắn môi, má và lưỡi kéo dài ít nhất 10 phút hoặc gây ra sưng lưỡi hoặc miệng. - Xuất huyết tiêu hóa: xuất huyết tiêu hóa trên, xuất huyết tiêu hóa dưới.