Nghiên cứu Điều Chế Viên Nén Phối Hợp Liều Cố Định Chứa Olmesartan 20mg và Amlodipin 5mg

Nghiên cứu điều chế viên nén phối hợp olmesartan 20mg và amlodipin 5mg. Đánh giá công thức, quy trình sản xuất, độ ổn định, đảm bảo chất lượng thuốc.

• Tác giả: Phan Anh Tú
• Người hướng dẫn: TS. Lê Văn Nhã Phương
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg)
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. MỞ ĐẦU
• 2. TỔNG QUAN VỀ OLMESARTAN VÀ AMLODIPIN
• 2.1. Công thức cấu tạo
• 2.2. Tính chất lý hóa
• 2.3. Tính ổn định
• 2.4. Định tính Dược điển Mỹ 2021
• 3. TỔNG QUAN VỀ ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN
• 4. TỔNG QUAN VỀ HỆ PHÂN TÁN RẮN
• 5. TỔNG QUAN VỀ VIÊN PHỐI HỢP OLMESARTAN VÀ AMLODIPIN
• 6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU
• 7. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 7.1. Đối tượng nghiên cứu
• 7.2. Phương pháp nghiên cứu
• 7.3. Thẩm định quy trình định lượng
• 7.4. Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn chứa olmesartan medoxomil cải thiện độ hòa tan bằng phương pháp SDa
• 7.5. Điều chế viên nén phối hợp liều cố định
• 7.6. Đánh giá tương đương hòa tan in vitro giữa viên nghiên cứu so với viên đối chiếu
• 7.7. Thẩm định quy trình định lượng
• 7.8. Cải thiện độ hòa tan của olmesartan medoxomil
• 7.9. Xây dựng công thức và quy trình điều chế
• 7.10. Đánh giá tương đương in vitro giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu
• 8. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• 2. DANH MỤC BẢNG
• 3. DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Điều Chế Viên Nén Olmesartan Amlodipin

Tăng huyết áp là một bệnh lý phổ biến, đặc biệt ở người lớn tuổi. Bệnh gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm như đột quỵ, suy tim, và bệnh thận. Việc kiểm soát huyết áp hiệu quả là vô cùng quan trọng. Đơn trị liệu thường là lựa chọn đầu tiên, nhưng nhiều bệnh nhân cần phối hợp thuốc để đạt được mục tiêu điều trị. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Tăng huyết áp Châu Âu, phối hợp thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (ARB) và thuốc chẹn kênh Canxi (CCB) được ưu tiên. Amlodipin besilat là một CCB, còn Olmesartan là một ARB. Nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của việc phối hợp hai loại thuốc này. Việc điều chế viên nén phối hợp liều cố định giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn. Nghiên cứu này tập trung vào việc điều chế viên nén chứa Olmesartan 20mg và Amlodipin 5mg, đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng và tương đương với sản phẩm đối chiếu.

1.1. Tầm quan trọng của viên nén phối hợp Olmesartan Amlodipin

Việc phối hợp Olmesartan và Amlodipin mang lại hiệu quả hạ huyết áp vượt trội so với đơn trị liệu. Đồng thời, giảm thiểu nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ không mong muốn. Dạng bào chế viên nén phối hợp liều cố định (FDC) giúp đơn giản hóa quá trình sử dụng thuốc, nâng cao sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Điều này đặc biệt quan trọng đối với những người cao tuổi hoặc những bệnh nhân phải sử dụng nhiều loại thuốc khác nhau.

1.2. Mục tiêu của nghiên cứu điều chế viên nén liều cố định

Nghiên cứu này đặt ra các mục tiêu cụ thể, bao gồm thẩm định quy trình định lượng, cải thiện độ hòa tan của Olmesartan, xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén phối hợp, và đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với chế phẩm đối chiếu. Việc đạt được các mục tiêu này sẽ tạo ra một sản phẩm chất lượng, hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân tăng huyết áp.

1.3. Tổng quan về Olmesartan và Amlodipin trong điều trị

Olmesartan là một thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (ARB), giúp giãn mạch máu và giảm huyết áp. Amlodipin là một thuốc chẹn kênh Canxi (CCB), cũng có tác dụng tương tự. Cả hai thuốc này đều được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp. Tuy nhiên, Olmesartan medoxomil có độ tan kém, gây khó khăn cho việc hấp thu. Do đó, nghiên cứu này tập trung vào việc cải thiện độ tan của dược chất này.

II. Thách Thức Độ Tan Của Olmesartan ảnh Hưởng Đến Sinh Khả Dụng

Olmesartan medoxomil thuộc nhóm II theo Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), nghĩa là có độ tan kém và tính thấm tốt. Độ tan kém này là một thách thức lớn trong việc bào chế các dạng thuốc uống, vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng hấp thu và sinh khả dụng của thuốc. Do đó, cần có các biện pháp để cải thiện độ hòa tan của Olmesartan, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Một trong những phương pháp phổ biến là tạo hệ phân tán rắn (HPTR).

2.1. Giải thích độ tan kém của Olmesartan Medoxomil

Cấu trúc hóa học của Olmesartan medoxomil có các phần kỵ nước, làm cho nó khó hòa tan trong môi trường nước. Điều này dẫn đến việc thuốc khó tan trong đường tiêu hóa và khó hấp thu vào máu. Các nhà nghiên cứu cần tìm cách phá vỡ cấu trúc tinh thể của Olmesartan hoặc làm cho nó dễ dàng tiếp xúc với nước hơn.

2.2. Tác động của độ tan kém đến hiệu quả điều trị tăng huyết áp

Khi Olmesartan không được hấp thu hoàn toàn, nồng độ thuốc trong máu sẽ không đủ để kiểm soát huyết áp hiệu quả. Điều này có thể dẫn đến việc bệnh nhân không đạt được mục tiêu điều trị và tăng nguy cơ gặp phải các biến chứng tim mạch. Vì vậy, việc cải thiện độ tan của Olmesartan là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị.

2.3. Tổng quan về các phương pháp cải thiện độ tan của dược chất

Có nhiều phương pháp khác nhau để cải thiện độ tan của các dược chất kém tan, bao gồm tạo hệ phân tán rắn (HPTR), sử dụng tá dược có khả năng hòa tan, micron hóa, nano hóa, và sử dụng các kỹ thuật bào chế đặc biệt. Mỗi phương pháp có những ưu và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào đặc tính của dược chất và yêu cầu của sản phẩm.

III. Giải Pháp Điều Chế Hệ Phân Tán Rắn HPTR Cải Thiện Độ Tan

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp tạo hệ phân tán rắn (HPTR) để cải thiện độ tan của Olmesartan medoxomil. HPTR là một hệ thống trong đó dược chất được phân tán ở dạng phân tử hoặc tinh thể rất nhỏ trong một chất mang trơ. Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, dược chất sẽ được giải phóng nhanh chóng từ chất mang, giúp tăng độ hòa tan và sinh khả dụng. Nghiên cứu này sử dụng phương pháp bay hơi dung môi kết hợp chất hấp phụ bề mặt (SDa) để điều chế HPTR.

3.1. Cơ chế hoạt động của hệ phân tán rắn trong cải thiện độ tan

Hệ phân tán rắn (HPTR) hoạt động bằng cách giảm kích thước tinh thể của dược chất, tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan, và làm giảm năng lượng mạng lưới tinh thể. Điều này giúp dược chất dễ dàng hòa tan hơn. Chất mang trong HPTR cũng có thể giúp tăng cường sự hòa tan của dược chất.

3.2. Lựa chọn chất mang Poloxamer 407 và Lactose Monohydrat

Nghiên cứu này sử dụng Poloxamer 407 và Lactose monohydrat làm chất mang trong HPTR. Poloxamer 407 là một polymer có tính chất diện hoạt, giúp tăng cường sự hòa tan của dược chất. Lactose monohydrat là một chất hấp phụ bề mặt, giúp ngăn ngừa sự kết tụ của các hạt dược chất.

3.3. Quy trình điều chế HPTR bằng phương pháp bay hơi dung môi SDa

Phương pháp bay hơi dung môi (SDa) bao gồm việc hòa tan dược chất và chất mang trong một dung môi chung, sau đó loại bỏ dung môi bằng cách bay hơi. Quá trình này tạo ra một HPTR trong đó dược chất được phân tán trong chất mang. Chất hấp phụ bề mặt được thêm vào để ngăn ngừa sự kết tụ của các hạt dược chất.

IV. Phương Pháp Xây Dựng Công Thức Viên Nén Phối Hợp Liều Cố Định

Sau khi điều chế thành công HPTR của Olmesartan medoxomil, nghiên cứu tiến hành xây dựng công thức viên nén phối hợp liều cố định chứa Olmesartan 20mg và Amlodipin 5mg. Công thức viên nén bao gồm các thành phần như dược chất (Olmesartan HPTR và Amlodipin besilat), tá dược độn, tá dược dính, tá dược rã, tá dược trơn. Quy trình điều chế viên nén bao gồm các bước: trộn bột, tạo hạt, sấy hạt, trộn hạt, dập viên, và bao phim.

4.1. Lựa chọn tá dược phù hợp cho viên nén

Việc lựa chọn tá dược phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo chất lượng của viên nén. Các tá dược cần có tính tương thích với dược chất, khả năng trộn đều, khả năng dập viên tốt, và khả năng giải phóng dược chất nhanh chóng. Nghiên cứu này đã lựa chọn các tá dược phù hợp dựa trên các tiêu chí này.

4.2. Quy trình sản xuất viên nén từ HPTR và Amlodipin

Quy trình sản xuất viên nén bao gồm các bước: trộn bột, tạo hạt (ướt hoặc khô), sấy hạt, trộn hạt với tá dược trơn và tá dược rã, dập viên, và bao phim (nếu cần thiết). Các thông số của quy trình cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo chất lượng của viên nén.

4.3. Đảm bảo độ đồng đều hàm lượng dược chất trong viên

Độ đồng đều hàm lượng dược chất là một chỉ tiêu quan trọng của viên nén. Điều này đảm bảo rằng mỗi viên nén chứa một lượng dược chất chính xác, giúp bệnh nhân nhận được liều lượng thuốc đúng theo chỉ định. Việc trộn đều bột và kiểm soát quá trình dập viên là rất quan trọng để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng.

V. Kết Quả Viên Nén Đạt Tiêu Chuẩn Chất Lượng và Tương Đương

Nghiên cứu đã điều chế thành công viên nén phối hợp liều cố định chứa Olmesartan 20mg và Amlodipin 5mg đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng theo Dược điển Việt Nam và tương đương với viên đối chiếu Azoren®. Các chỉ tiêu chất lượng được đánh giá bao gồm: độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ rã, độ hòa tan, và độ đồng đều hàm lượng. Kết quả cho thấy HPTR đã cải thiện độ hòa tan của Olmesartan medoxomil, giúp viên nén giải phóng dược chất nhanh chóng.

5.1. Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của viên nén thành phẩm

Các chỉ tiêu chất lượng của viên nén thành phẩm bao gồm: độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ rã, độ hòa tan, và độ đồng đều hàm lượng. Các chỉ tiêu này được đánh giá theo các phương pháp quy định trong Dược điển Việt Nam.

5.2. So sánh độ hòa tan của viên nghiên cứu và viên đối chiếu

Độ hòa tan của viên nghiên cứu được so sánh với độ hòa tan của viên đối chiếu Azoren® trong các môi trường pH khác nhau. Kết quả cho thấy viên nghiên cứu có độ hòa tan tương đương với viên đối chiếu, chứng tỏ rằng HPTR đã cải thiện độ hòa tan của Olmesartan medoxomil.

5.3. Kết luận về tính tương đương sinh học in vitro

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén phối hợp liều cố định chứa Olmesartan 20mg và Amlodipin 5mg do nghiên cứu điều chế có tính tương đương sinh học in vitro với viên đối chiếu Azoren®. Điều này cho thấy viên nén có khả năng giải phóng dược chất tương tự như viên đối chiếu, và có thể mang lại hiệu quả điều trị tương đương.

VI. Kết Luận HPTR Mở Ra Hướng Đi Mới Cho Viên Nén Olmesartan

Nghiên cứu đã thành công trong việc cải thiện độ tan của Olmesartan medoxomil thông qua việc điều chế hệ phân tán rắn (HPTR). HPTR đã được sử dụng để xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứa Olmesartan 20mg và Amlodipin 5mg đạt các tiêu chuẩn chất lượng và tương đương với thuốc đối chiếu. Kết quả này mở ra một hướng đi mới trong việc bào chế các dạng thuốc uống chứa Olmesartan, giúp cải thiện sinh khả dụng và hiệu quả điều trị.

6.1. Tóm tắt các kết quả chính của nghiên cứu

Nghiên cứu đã chứng minh rằng việc sử dụng HPTR có thể cải thiện đáng kể độ tan của Olmesartan medoxomil. Viên nén phối hợp liều cố định chứa Olmesartan 20mg và Amlodipin 5mg do nghiên cứu điều chế đã đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng và tương đương với thuốc đối chiếu.

6.2. Hướng phát triển tiếp theo cho nghiên cứu

Hướng phát triển tiếp theo có thể tập trung vào việc đánh giá sinh khả dụng của viên nén trên động vật hoặc người tình nguyện, tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất, và nghiên cứu độ ổn định của viên nén trong điều kiện bảo quản khác nhau.

6.3. Ứng dụng thực tiễn của kết quả nghiên cứu trong ngành dược phẩm

Kết quả nghiên cứu có thể được ứng dụng để sản xuất các sản phẩm viên nén chứa Olmesartan có sinh khả dụng cao hơn, giúp cải thiện hiệu quả điều trị tăng huyết áp. Ngoài ra, phương pháp điều chế HPTR có thể được áp dụng cho các dược chất kém tan khác.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Tăng huyết áp là một bệnh lý phổ biến, ảnh hưởng đến khoảng 30% dân số trưởng thành toàn cầu và có xu hướng gia tăng theo tuổi tác. Bệnh không chỉ gây tử vong mà còn để lại nhiều di chứng nghiêm trọng như đột quỵ, suy tim, và bệnh thận mãn tính, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống. Trong điều trị tăng huyết áp, phối hợp thuốc được xem là chiến lược hiệu quả nhằm kiểm soát huyết áp tốt hơn so với đơn trị liệu. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Tăng huyết áp Châu Âu (ESH) và Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC), hầu hết bệnh nhân cần ít nhất hai thuốc để đạt mục tiêu điều trị.

Olmesartan medoxomil (OM) và amlodipin là hai hoạt chất được phối hợp phổ biến trong phác đồ điều trị tăng huyết áp. Tuy nhiên, OM thuộc nhóm II theo phân loại sinh dược học (BCS), có độ tan kém trong nước (khoảng 0,007 mg/mL), làm giảm sinh khả dụng khi dùng đường uống. Do đó, việc cải thiện độ tan và độ hòa tan của OM là vấn đề cấp thiết để nâng cao hiệu quả điều trị. Phương pháp tạo hệ phân tán rắn (HPTR) kết hợp chất hấp phụ bề mặt được lựa chọn nhằm tăng độ tan của OM, từ đó phát triển viên nén phối hợp liều cố định chứa OM (20 mg) và amlodipin (5 mg) đạt tiêu chuẩn Dược điển và tương đương với viên đối chiếu.

Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn 2021-2023 tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, tập trung vào việc thẩm định quy trình định lượng, cải thiện độ hòa tan của OM qua hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ (SDa), xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén phối hợp, đồng thời đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với chế phẩm đối chiếu Azoren®. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển thuốc phối hợp liều cố định hiệu quả, góp phần nâng cao chất lượng điều trị tăng huyết áp tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Phân loại sinh dược học (BCS): Phân loại dược chất dựa trên độ tan và tính thấm, trong đó OM thuộc nhóm II (tan kém, thấm tốt), amlodipin thuộc nhóm I (tan tốt, thấm tốt). Việc cải thiện độ tan của OM là then chốt để nâng cao sinh khả dụng.
• Hệ phân tán rắn (HPTR): Là hệ phân tán dược chất trong chất mang trơ về mặt dược lý, giúp tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất kém tan. HPTR có thể được điều chế bằng các phương pháp như đun chảy, bay hơi dung môi, hoặc kết hợp với chất hấp phụ bề mặt (SDa).
• Thuật ngữ chuyên ngành chính:
  • SDa (Solid dispersion with absorbent): Hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ bề mặt.
  • Poloxamer 407: Chất mang polymer dùng trong HPTR.
  • Lactose monohydrat: Chất hấp phụ bề mặt dạng bột.
  • Độ tan và độ hòa tan: Độ tan là lượng dung môi cần thiết để hòa tan dược chất, độ hòa tan là tốc độ và mức độ dược chất được giải phóng trong môi trường lỏng.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu OM và amlodipin chuẩn USP41 nhập khẩu, các tá dược và hóa chất đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam và quốc tế.
• Phương pháp điều chế:
  • Điều chế hệ phân tán rắn chứa OM bằng phương pháp bay hơi dung môi kết hợp chất hấp phụ bề mặt (SDa) sử dụng poloxamer 407 làm chất mang và lactose monohydrat làm chất hấp phụ.
  • Xây dựng công thức viên nén phối hợp liều cố định OM (20 mg) và amlodipin (5 mg) bằng phương pháp làm cốm từng thành phần rồi phối hợp và dập viên một lớp.
• Phân tích và đánh giá:
  • Đánh giá tính chất vật lý, hóa học của hệ phân tán rắn qua các kỹ thuật DSC, FT-IR, XRD, SEM.
  • Thẩm định quy trình định lượng OM và amlodipin bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với điều kiện sắc ký chuẩn hóa.
  • Đánh giá độ tan và độ hòa tan in vitro của viên nén trong các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8, so sánh với viên đối chiếu Azoren®.
  • Khảo sát tương đương hòa tan in vitro giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu.
• Cỡ mẫu và timeline:
  • Cỡ mẫu nghiên cứu gồm các lô viên nén quy mô 1000 viên cho đánh giá chất lượng và thử nghiệm hòa tan.
  • Thời gian nghiên cứu kéo dài 24 tháng (2021-2023), bao gồm giai đoạn điều chế, đánh giá và tối ưu công thức.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Cải thiện độ tan của OM qua hệ phân tán rắn SDa:

   • Hệ phân tán rắn OM-poloxamer 407-lactose monohydrat được điều chế thành công bằng phương pháp bay hơi dung môi kết hợp chất hấp phụ.
   • Độ tan của OM trong hệ phân tán rắn tăng lên khoảng 0,52 mg/mL so với 0,007 mg/mL của OM nguyên liệu, tương đương tăng hơn 70 lần.
   • Độ hòa tan in vitro trong đệm phosphat pH 6,8 sau 90 phút đạt 99,1% so với 38,6% của OM tinh khiết.

2. Xây dựng công thức viên nén phối hợp liều cố định OM (20 mg) và amlodipin (5 mg):

   • Công thức viên nén sử dụng hệ phân tán rắn OM kết hợp với amlodipin bột nguyên liệu, các tá dược MCC, HPMC, crospovidon, magnesi stearat, talc.
   • Viên nén đạt các chỉ tiêu về độ cứng (khoảng 8-10 kp), độ rã (dưới 15 phút), độ đồng đều hàm lượng (RSD < 2%), và độ mài mòn phù hợp.

3. Đánh giá tương đương hòa tan in vitro:

   • Viên phối hợp nghiên cứu có độ hòa tan amlodipin và OM tương đương với viên đối chiếu Azoren® ở các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8.
   • Phần trăm giải phóng OM và amlodipin sau 60 phút đạt trên 85%, tương đương với viên đối chiếu (p > 0,05).

4. Tính ổn định và đặc tính vật lý của hệ phân tán rắn và viên nén:

   • Phổ DSC và XRD cho thấy OM ở dạng vô định hình trong hệ phân tán rắn, giúp tăng độ tan.
   • Hình ảnh SEM minh họa sự phân tán đồng đều của OM trên bề mặt chất mang và chất hấp phụ.
   • Viên nén có độ trơn chảy tốt, phù hợp cho quy trình dập viên quy mô công nghiệp.

Thảo luận kết quả

Việc sử dụng hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ bề mặt (SDa) đã chứng minh hiệu quả vượt trội trong việc cải thiện độ tan và độ hòa tan của OM, một dược chất kém tan thuộc nhóm BCS II. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy poloxamer 407 và lactose monohydrat là các tá dược hiệu quả trong việc tăng độ tan của dược chất kém tan. Đặc biệt, phương pháp bay hơi dung môi giúp bảo toàn tính chất dược chất, tránh phân hủy nhiệt.

Công thức viên nén phối hợp liều cố định OM (20 mg) và amlodipin (5 mg) được xây dựng dựa trên hệ phân tán rắn OM và bột amlodipin nguyên liệu, đảm bảo sự đồng nhất hàm lượng và các chỉ tiêu chất lượng theo Dược điển Việt Nam. Độ hòa tan in vitro tương đương với viên đối chiếu Azoren® chứng tỏ tính khả thi của công thức trong việc thay thế sản phẩm nhập khẩu.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ giải phóng dược chất theo thời gian ở các môi trường pH khác nhau, minh họa sự tương đương về độ hòa tan giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu. Bảng so sánh các chỉ tiêu chất lượng viên nén cũng giúp làm rõ sự phù hợp của sản phẩm.

Kết quả nghiên cứu góp phần giải quyết vấn đề sinh khả dụng thấp của OM, đồng thời mở ra hướng phát triển viên phối hợp liều cố định hiệu quả, tiện lợi cho bệnh nhân tăng huyết áp, nâng cao tuân thủ điều trị và giảm biến cố tim mạch.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Triển khai sản xuất quy mô công nghiệp viên phối hợp liều cố định OM (20 mg) và amlodipin (5 mg)

   • Áp dụng công thức và quy trình điều chế đã tối ưu trong nghiên cứu.
   • Mục tiêu: sản xuất ổn định, đạt tiêu chuẩn chất lượng Dược điển.
   • Thời gian: 12-18 tháng.
   • Chủ thể thực hiện: Nhà máy sản xuất dược phẩm, phối hợp với viện nghiên cứu.

2. Nghiên cứu sâu về độ ổn định dài hạn của hệ phân tán rắn và viên nén

   • Thực hiện thử nghiệm ổn định theo điều kiện ICH (25°C/60% RH và 40°C/75% RH).
   • Mục tiêu: đảm bảo độ tan và hàm lượng dược chất ổn định trong vòng 24 tháng.
   • Chủ thể: Trung tâm kiểm nghiệm và nghiên cứu phát triển dược phẩm.

3. Phát triển phương pháp định lượng đồng thời OM và amlodipin trong viên phối hợp

   • Tối ưu hóa và thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
   • Mục tiêu: đảm bảo độ chính xác, độ lặp lại và độ nhạy cao.
   • Chủ thể: Phòng phân tích chất lượng dược phẩm.

4. Thực hiện nghiên cứu dược động học và lâm sàng đánh giá hiệu quả, an toàn của viên phối hợp

   • So sánh với viên đối chiếu trên nhóm bệnh nhân tăng huyết áp.
   • Mục tiêu: chứng minh tương đương sinh học và hiệu quả điều trị.
   • Thời gian: 12 tháng.
   • Chủ thể: Các bệnh viện chuyên khoa tim mạch, trung tâm nghiên cứu lâm sàng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu và phát triển dược phẩm

   • Lợi ích: Áp dụng phương pháp điều chế hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ để cải thiện độ tan dược chất kém tan.
   • Use case: Phát triển công thức thuốc phối hợp liều cố định mới.

2. Chuyên gia công nghệ bào chế thuốc

   • Lợi ích: Hiểu rõ quy trình điều chế viên nén phối hợp liều cố định, kỹ thuật làm cốm từng thành phần và dập viên một lớp.
   • Use case: Tối ưu hóa quy trình sản xuất và kiểm soát chất lượng viên nén.

3. Dược sĩ kiểm nghiệm và quản lý chất lượng

   • Lợi ích: Nắm vững phương pháp thẩm định định lượng OM và amlodipin, đánh giá độ hòa tan và tương đương in vitro.
   • Use case: Kiểm soát chất lượng sản phẩm thuốc phối hợp liều cố định.

4. Bác sĩ và chuyên gia y tế điều trị tăng huyết áp

   • Lợi ích: Hiểu cơ sở khoa học và hiệu quả của phối hợp OM và amlodipin trong điều trị tăng huyết áp.
   • Use case: Lựa chọn thuốc phối hợp liều cố định phù hợp cho bệnh nhân, nâng cao tuân thủ điều trị.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao cần cải thiện độ tan của olmesartan medoxomil?
   Olmesartan medoxomil có độ tan rất thấp (khoảng 0,007 mg/mL), làm giảm sinh khả dụng khi dùng đường uống. Cải thiện độ tan giúp tăng hấp thu, nâng cao hiệu quả điều trị tăng huyết áp.

2. Phương pháp hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ (SDa) là gì?
   SDa là kỹ thuật phân tán dược chất trong chất mang polymer kết hợp với chất hấp phụ bề mặt để tăng độ tan và cải thiện tính chất bột, giúp dễ dàng điều chế viên nén.

3. Viên phối hợp liều cố định OM và amlodipin có ưu điểm gì?
   Viên phối hợp giúp tăng hiệu quả hạ huyết áp, giảm tác dụng phụ, cải thiện tuân thủ điều trị do giảm số lượng viên thuốc, đồng thời giảm chi phí và đơn giản hóa phác đồ điều trị.

4. Làm thế nào đánh giá tương đương hòa tan in vitro giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu?
   Đánh giá bằng thử nghiệm hòa tan trong các môi trường pH khác nhau, so sánh phần trăm giải phóng dược chất theo thời gian. Tương đương khi các chỉ số hòa tan không khác biệt có ý nghĩa thống kê.

5. Có thể áp dụng công thức này cho quy mô sản xuất lớn không?
   Có, công thức và quy trình đã được tối ưu phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm và có tiềm năng mở rộng quy mô công nghiệp, tuy nhiên cần nghiên cứu thêm về độ ổn định và quy trình sản xuất quy mô lớn.

Kết luận

• Đã thành công trong việc cải thiện độ tan và độ hòa tan của olmesartan medoxomil thông qua hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ bề mặt (SDa) sử dụng poloxamer 407 và lactose monohydrat.
• Xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg) đạt các chỉ tiêu chất lượng theo Dược điển Việt Nam.
• Viên nén phối hợp nghiên cứu có độ hòa tan in vitro tương đương với viên đối chiếu Azoren®, đảm bảo hiệu quả điều trị và tính ổn định.
• Nghiên cứu mở ra hướng phát triển thuốc phối hợp liều cố định trong điều trị tăng huyết áp tại Việt Nam, góp phần nâng cao tuân thủ và hiệu quả điều trị.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu ổn định dài hạn, dược động học và lâm sàng để hoàn thiện hồ sơ đăng ký sản phẩm và triển khai sản xuất quy mô công nghiệp.

Call-to-action: Các nhà sản xuất dược phẩm và viện nghiên cứu nên phối hợp triển khai các bước tiếp theo nhằm đưa sản phẩm viên phối hợp liều cố định olmesartan và amlodipin ra thị trường, đáp ứng nhu cầu điều trị tăng huyết áp hiệu quả và an toàn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Bệnh tăng huyết áp là bệnh lý thường gặp trong cộng đồng và gia tăng theo tuổi. Bệnh dễ gây tử vong và để lại di chứng nặng nề như liệt nửa người, hôn mê với đời sống thực vật, đồng thời có thể thúc đẩy bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mãn tính làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống.1Trong điều trị tăng huyết áp, đơn trị liệu là điều trị chuẩn ban đầu để kiểm soát huyết áp ở hầu hết các bệnh nhân. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy việc phối hợp thuốc là cần thiết để kiểm soát huyết áp.1,2 Theo Hiệp hội tăng huyết áp Châu Âu (ESH) và Hiệp hội tim mạch Châu Âu (ESC) 2013, hầu hết bệnh nhân cần ít nhất hai thuốc để đạt mục tiêu, điều trị có thể bắt đầu bằng đơn trị liệu hay phối hợp hai thuốc ở liều thấp.3 Lợi điểm của việc phối hợp thuốc là giúp tăng hiệu quả hạ huyết áp, giảm tác dụng phụ, có thể cải thiện độ dung nạp của bệnh nhân, giảm biến cố tim mạch, trong đó, phối hợp thuốc chẹn thụ thể angiotensin II và thuốc chẹn kênh calci được lựa chọn hàng đầu trong điều trị bệnh tăng huyết áp kèm suy tim, bệnh mạch vành và sử dụng trong điều trị khi bệnh nhân sử dụng đơn trị với thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hay thuốc chẹn kênh calci không đủ hiệu quả. Amlodipin besilat là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dehydropyridin, có tác dụng ngăn ngừa các cơn đau thắt ngực; olmesartan là thuốc thuộc nhóm thuốc chẹn thụ thể angiotensin II.

Có nhiều nghiên cứu lâm sàng chứng minh hiệu quả hạ huyết áp mạnh mẽ của phối hợp olmesartan và amlodipin như nghiên cứu của Rohatagi S và cộng sự (2008)4, Derosa G và cộng sự (2014)5. Phối hợp thuốc ngay từ đầu trong điều trị tăng huyết áp rất cần thiết để kiểm soát được huyết áp và làm giảm biến cố tim mạch. Phối hợp thuốc chẹn thụ thể angiotensin II và chẹn kênh calci đã được chứng minh hiệu quả hạ áp cũng như giảm biến cố tim mạch và đã được đưa vào khuyến cáo điều trị. Trong công nghệ điều chế viên phối hợp liều cố định, có nhiều phương pháp thực hiện như là trộn hai dược chất trong cùng một cốm và dập viên một lớp hoặc tạo cốm riêng biệt từng dược chất và trộn hai loại cốm với nhau và dập viên một lớp hoặc tạo cốm riêng biệt từng dược chất và dập viên hai lớp.

Với mỗi phương pháp có nhiều. 2 ưu nhược điểm riêng, đề tài lựa chọn phương pháp làm cốm từng thành phần rồi phối hợp hai loại cốm với nhau và dập viên một lớp dựa vào điều kiện thực tế của quy mô phòng thí nghiệm cũng như những tiềm năng để nâng quy mô công nghiệp. Trong công thức viên nghiên cứu, olmesartan medoxomil là dược chất thuộc thuốc nhóm II theo phân loại sinh dược học, là dược chất có tính tan kém và tính thấm tốt, vì nghiên cứu là dạng viên phóng thích tức thời, cần có sự phóng thích nhanh dược chất để đạt tác dụng trị liệu, nên tính tan kém của olmesartan medoxomil là vấn đề chính cần được cải thiện trong quá trình nghiên cứu. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg)” được thực hiện với các mục tiêu cụ thể: - Thẩm định quy trình định lượng được dùng trong quá trình nghiên cứu.

- Cải thiện độ hòa tan của olmesartan medoxomil bằng cách điều chế hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ (SDa). - Xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg). - Đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với chế phẩm đối chiếu Azoren®. TỔNG QUAN VỀ OLMESARTAN VÀ AMLODIPIN 1.

Công thức cấu tạo - Olmesartan medoxomil (OM) có tên khoa học: 2,3-dihydroxy-2-butenyl 4-(1- hydroxy-1- methylethyl)-2-propyl-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl] imidazol- 5 - carboxylat, cyclic 2,3-carbonat. - Công thức phân tử: C29H30N6O6. - Khối lượng phân tử: 558,59 g/mol.6,7,8 - Cấu trúc hóa học của OM (Hình 1.1) cho thấy các thành phần chủ yếu có thể ảnh hưởng đến độ tan: N N HN N N N O HO O O O O Hình 1. Công thức cấu tạo của OM6 + Nhân benzen: Nhân benzen trong cấu trúc OM có thể ảnh hưởng đến độ tan bằng cách tương tác với các yếu tố trong môi trường hòa tan.

Sự phức tạp của cấu trúc benzen có thể làm cho phân tử trở nên khó hòa tan trong môi trường nước. + Các nhóm ether, ester hay ceton: Các nhóm ether, ester hay ceton cũng có thể góp phần vào tính chất hóa học và độ tan của OM trong môi trường nước. Các nhóm này có thể tương tác với nước và ảnh hưởng đến tính chất hòa tan. Tuy nhiên, độ tan của một chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau như kích thước hạt, tương tác với các chất khác trong môi trường, pH, nhiệt độ, và các yếu tố.

Do đó, việc đánh giá độ tan của OM đòi hỏi sự nghiên cứu và thử nghiệm kỹ thuật cụ thể để hiểu rõ các yếu tố ảnh hưởng và cải thiện tính hòa tan của OM. Tính chất lý hóa - OM có dạng bột hoặc bột tinh thể màu vàng hoặc vàng nhạt. - Phân loại theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS): OM được xếp vào phân loại II (tan kém, thấm tốt).9 OM không tan trong nước (thực tế tan khoảng 0,007 mg/mL) và tan kém trong metanol, không tan trong heptan. OM tan được tối đa 100 mMol trong 1 lít dung môi DMSO (Dimethyl sulfoxyd).

- Nhiệt độ nóng chảy: 185,5 oC.6,7,8 Tính ổn định Murakami và cộng sự đã tiến hành các nghiên cứu về các sản phẩm phân hủy của OM. Kết quả cho thấy các sản phẩm phân hủy tăng lên đến 0,72% sau 06 tháng trong viên nén OM nếu bảo quản ở điều kiện 40 oC và độ ẩm tương đối 75%. Nghiên cứu xác định được cấu trúc sản phẩm phân hủy là một dimer được ester hóa của OM. Định tính Dược điển Mỹ 202110 A.

Kiểm tra quang phổ hồng ngoại. Phổ hấp thu hồng ngoại của OM11 B. Trong phần định lượng, tỷ lệ giữa thời gian lưu pic chính so với thời gian lưu chất chuẩn nội trong dung dịch thử tương ứng với thời gian lưu của dung dịch chuẩn. Định lượng Dược điển Mỹ 202110 đã đề cập việc định lượng OM được thực hiện theo phương pháp sắc ký lỏng: * Chuẩn bị: Dung dịch chuẩn và dung dịch thử ổn định trong 24 giờ ở 5 oC.

Acid phosphoric loãng: acid phosphoric 0,2%. Dung dịch đệm: KH2PO4 0,015 M, điều chỉnh bằng acid phosphoric đến pH 3,4. Pha động: Acetonitril - đệm (17 : 33, tt/tt). Dung môi pha loãng 1: Acetonitril - nước (4 : 1, tt/tt).

Dung môi pha loãng 2: Acetonitril - nước (2 : 3, tt/tt). Dung dịch chuẩn nội: 0,5 mg/mL ester isobutyl acid 4-hydroxybenzoic trong dung dịch pha loãng 2 (dung dịch này ổn định trong 1 tháng ở nhiệt độ phòng). Dung dịch chuẩn gốc: pha 1 mg/mL OM chuẩn Dược điển Mỹ trong môi pha loãng 1. Dung dịch chuẩn: pha 0,05 mg/mL OM chuẩn Dược điển Mỹ từ dung dịch chuẩn gốc và 0,025 mg/mL ester isobutyl acid phydroxybenzoic từ dung dịch chuẩn nội trong dung dịch pha loãng 2.

Dung dịch thử gốc: 1 mg/mL OM trong dung dịch pha loãng 1. Dung dịch thử: 0,05 mg/mL OM từ dung dịch mẫu gốc và 0,025 mg/mL ester isobutyl acid p-hydroxybenzoic từ dung dịch chuẩn nội /chất pha loãng 2. * Điều kiện sắc ký: Phương pháp sắc ký lỏng. Đầu dò: UV 250 nm.

Cột sắc ký: 4,6 mm × 15 cm; cột được nhồi pha tĩnh octadecyl silyl silica 5 μm. Nhiệt độ cột: 40 oC. Tốc độ dòng: 1 mL/phút. Thể tích tiêm mẫu: 10 µL.

* Tương thích hệ thống: Mẫu tiến hành: Dung dịch chuẩn. 6 Yêu cầu: Độ phân giải: giữa OM và ester isobutyl acid p-hydroxybenzoic ≥ 4. Độ lệch chuẩn tương đối: đối với tỷ lệ đỉnh của OM và chất chuẩn nội ≤ 0,5%. * Cách tiến hành: Mẫu tiến hành: Dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính toán kết quả: Tính hàm lượng % của OM so với hàm lượng được ghi trên nhãn trong phần viên nén đã dùng: Ru Cs Kết quả = × × 100 Rs Cu Trong đó : Ru: tỷ lệ diện tích pic của OM và ester isobutyl acid p-hydroxybenzoic trong dung dịch thử. Rs: tỷ lệ diện tích pic của OM và ester isobutyl acid p-hydroxybenzoic trong dung dịch chuẩn. Cs: Nồng độ OM trong dung dịch chuẩn (mg/mL). Cu: Nồng độ OM trong dung dịch thử theo lý thuyết (mg/mL).

Tiêu chuẩn chấp nhận: 98,0-102,0%. Tác dụng dược lý OM là một dẫn xuất của imidazol tổng hợp có đặc tính hạ huyết áp. Sau khi thủy phân, OM được chuyển thành olmesartan.12 Olmesartan ngăn chặn tác dụng co mạch của angiotensin II bằng cách ngăn chặn có chọn lọc sự gắn kết của angiotensin II với thụ thể AT1 trong cơ trơn mạch máu và tuyến thượng thận. Do đó, hoạt động của nó độc lập với các con đường tổng hợp angiotensin II.

Điều này ngăn cản sự co mạch do angiotensin II gây ra và giảm sản xuất aldosteron, do đó ngăn chặn việc giữ natri và bài tiết kali do kích thích aldosteron,12 dẫn đến giảm huyết áp, giảm nồng độ aldosteron, giảm hoạt động của tim và tăng bài tiết kali.13 Song song với tác dụng hạ áp, olmesartan cũng giúp giảm tình trạng tái cấu trúc mạch máu và cơ tim (dày thất trái), do đó có thể dùng cho bệnh nhân sau nhồi máu. 7 cơ tim và bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm. Ngoài ra còn có hiệu quả làm chậm tiến triển suy thận ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có hay không có đái tháo đường kèm theo. Đặc tính dược động học * Hấp thu OM là một tiền dược, nhanh chóng được chuyển hóa thành chất có tác dụng là olmesartan thông qua enzym esterase của hệ tiêu hóa.

Sinh khả dụng (SKD) tuyệt đối trung bình của olmesartan khi được hấp thu bằng đường uống (dạng viên nén) khoảng 25,6%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của olmesartan đạt được khoảng 2 giờ sau khi uống olmesartan và nồng độ trong huyết tương tăng lên gần như tuyến tính khi tăng liều đơn đường uống cho đến 80 mg/ngày. Thức ăn ảnh hưởng rất ít tới hiệu quả của olmesartan khi đánh giá về SKD.15 * Phân bố Thể tích phân bố trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch olmesartan là khoảng 16 – 29 lít. olmesartan gắn kết mạnh với protein huyết tương (99,7%), nhưng hiệu quả không bị ảnh hưởng nhiều bởi các loại thuốc gắn kết trên huyết tương khác (có báo cáo về tương tác của olmesartan với warfarin khi gắn kết trên huyết tương làm giảm hiệu quả của olmesartan).

Sự kết hợp của olmesartan với các tế bào máu là không đáng kể.