Tổng quan nghiên cứu

Tăng huyết áp là một bệnh lý phổ biến, ảnh hưởng đến khoảng 30% dân số trưởng thành toàn cầu và có xu hướng gia tăng theo tuổi tác. Bệnh không chỉ gây tử vong mà còn để lại nhiều di chứng nghiêm trọng như đột quỵ, suy tim, và bệnh thận mãn tính, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống. Trong điều trị tăng huyết áp, phối hợp thuốc được xem là chiến lược hiệu quả nhằm kiểm soát huyết áp tốt hơn so với đơn trị liệu. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Tăng huyết áp Châu Âu (ESH) và Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC), hầu hết bệnh nhân cần ít nhất hai thuốc để đạt mục tiêu điều trị.

Olmesartan medoxomil (OM) và amlodipin là hai hoạt chất được phối hợp phổ biến trong phác đồ điều trị tăng huyết áp. Tuy nhiên, OM thuộc nhóm II theo phân loại sinh dược học (BCS), có độ tan kém trong nước (khoảng 0,007 mg/mL), làm giảm sinh khả dụng khi dùng đường uống. Do đó, việc cải thiện độ tan và độ hòa tan của OM là vấn đề cấp thiết để nâng cao hiệu quả điều trị. Phương pháp tạo hệ phân tán rắn (HPTR) kết hợp chất hấp phụ bề mặt được lựa chọn nhằm tăng độ tan của OM, từ đó phát triển viên nén phối hợp liều cố định chứa OM (20 mg) và amlodipin (5 mg) đạt tiêu chuẩn Dược điển và tương đương với viên đối chiếu.

Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn 2021-2023 tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, tập trung vào việc thẩm định quy trình định lượng, cải thiện độ hòa tan của OM qua hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ (SDa), xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén phối hợp, đồng thời đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với chế phẩm đối chiếu Azoren®. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển thuốc phối hợp liều cố định hiệu quả, góp phần nâng cao chất lượng điều trị tăng huyết áp tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Phân loại sinh dược học (BCS): Phân loại dược chất dựa trên độ tan và tính thấm, trong đó OM thuộc nhóm II (tan kém, thấm tốt), amlodipin thuộc nhóm I (tan tốt, thấm tốt). Việc cải thiện độ tan của OM là then chốt để nâng cao sinh khả dụng.
  • Hệ phân tán rắn (HPTR): Là hệ phân tán dược chất trong chất mang trơ về mặt dược lý, giúp tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất kém tan. HPTR có thể được điều chế bằng các phương pháp như đun chảy, bay hơi dung môi, hoặc kết hợp với chất hấp phụ bề mặt (SDa).
  • Thuật ngữ chuyên ngành chính:
    • SDa (Solid dispersion with absorbent): Hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ bề mặt.
    • Poloxamer 407: Chất mang polymer dùng trong HPTR.
    • Lactose monohydrat: Chất hấp phụ bề mặt dạng bột.
    • Độ tan và độ hòa tan: Độ tan là lượng dung môi cần thiết để hòa tan dược chất, độ hòa tan là tốc độ và mức độ dược chất được giải phóng trong môi trường lỏng.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu OM và amlodipin chuẩn USP41 nhập khẩu, các tá dược và hóa chất đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam và quốc tế.
  • Phương pháp điều chế:
    • Điều chế hệ phân tán rắn chứa OM bằng phương pháp bay hơi dung môi kết hợp chất hấp phụ bề mặt (SDa) sử dụng poloxamer 407 làm chất mang và lactose monohydrat làm chất hấp phụ.
    • Xây dựng công thức viên nén phối hợp liều cố định OM (20 mg) và amlodipin (5 mg) bằng phương pháp làm cốm từng thành phần rồi phối hợp và dập viên một lớp.
  • Phân tích và đánh giá:
    • Đánh giá tính chất vật lý, hóa học của hệ phân tán rắn qua các kỹ thuật DSC, FT-IR, XRD, SEM.
    • Thẩm định quy trình định lượng OM và amlodipin bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với điều kiện sắc ký chuẩn hóa.
    • Đánh giá độ tan và độ hòa tan in vitro của viên nén trong các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8, so sánh với viên đối chiếu Azoren®.
    • Khảo sát tương đương hòa tan in vitro giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu.
  • Cỡ mẫu và timeline:
    • Cỡ mẫu nghiên cứu gồm các lô viên nén quy mô 1000 viên cho đánh giá chất lượng và thử nghiệm hòa tan.
    • Thời gian nghiên cứu kéo dài 24 tháng (2021-2023), bao gồm giai đoạn điều chế, đánh giá và tối ưu công thức.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Cải thiện độ tan của OM qua hệ phân tán rắn SDa:

    • Hệ phân tán rắn OM-poloxamer 407-lactose monohydrat được điều chế thành công bằng phương pháp bay hơi dung môi kết hợp chất hấp phụ.
    • Độ tan của OM trong hệ phân tán rắn tăng lên khoảng 0,52 mg/mL so với 0,007 mg/mL của OM nguyên liệu, tương đương tăng hơn 70 lần.
    • Độ hòa tan in vitro trong đệm phosphat pH 6,8 sau 90 phút đạt 99,1% so với 38,6% của OM tinh khiết.

  2. Xây dựng công thức viên nén phối hợp liều cố định OM (20 mg) và amlodipin (5 mg):

    • Công thức viên nén sử dụng hệ phân tán rắn OM kết hợp với amlodipin bột nguyên liệu, các tá dược MCC, HPMC, crospovidon, magnesi stearat, talc.
    • Viên nén đạt các chỉ tiêu về độ cứng (khoảng 8-10 kp), độ rã (dưới 15 phút), độ đồng đều hàm lượng (RSD < 2%), và độ mài mòn phù hợp.

  3. Đánh giá tương đương hòa tan in vitro:

    • Viên phối hợp nghiên cứu có độ hòa tan amlodipin và OM tương đương với viên đối chiếu Azoren® ở các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8.
    • Phần trăm giải phóng OM và amlodipin sau 60 phút đạt trên 85%, tương đương với viên đối chiếu (p > 0,05).

  4. Tính ổn định và đặc tính vật lý của hệ phân tán rắn và viên nén:

    • Phổ DSC và XRD cho thấy OM ở dạng vô định hình trong hệ phân tán rắn, giúp tăng độ tan.
    • Hình ảnh SEM minh họa sự phân tán đồng đều của OM trên bề mặt chất mang và chất hấp phụ.
    • Viên nén có độ trơn chảy tốt, phù hợp cho quy trình dập viên quy mô công nghiệp.

Thảo luận kết quả

Việc sử dụng hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ bề mặt (SDa) đã chứng minh hiệu quả vượt trội trong việc cải thiện độ tan và độ hòa tan của OM, một dược chất kém tan thuộc nhóm BCS II. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy poloxamer 407 và lactose monohydrat là các tá dược hiệu quả trong việc tăng độ tan của dược chất kém tan. Đặc biệt, phương pháp bay hơi dung môi giúp bảo toàn tính chất dược chất, tránh phân hủy nhiệt.

Công thức viên nén phối hợp liều cố định OM (20 mg) và amlodipin (5 mg) được xây dựng dựa trên hệ phân tán rắn OM và bột amlodipin nguyên liệu, đảm bảo sự đồng nhất hàm lượng và các chỉ tiêu chất lượng theo Dược điển Việt Nam. Độ hòa tan in vitro tương đương với viên đối chiếu Azoren® chứng tỏ tính khả thi của công thức trong việc thay thế sản phẩm nhập khẩu.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ giải phóng dược chất theo thời gian ở các môi trường pH khác nhau, minh họa sự tương đương về độ hòa tan giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu. Bảng so sánh các chỉ tiêu chất lượng viên nén cũng giúp làm rõ sự phù hợp của sản phẩm.

Kết quả nghiên cứu góp phần giải quyết vấn đề sinh khả dụng thấp của OM, đồng thời mở ra hướng phát triển viên phối hợp liều cố định hiệu quả, tiện lợi cho bệnh nhân tăng huyết áp, nâng cao tuân thủ điều trị và giảm biến cố tim mạch.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Triển khai sản xuất quy mô công nghiệp viên phối hợp liều cố định OM (20 mg) và amlodipin (5 mg)

    • Áp dụng công thức và quy trình điều chế đã tối ưu trong nghiên cứu.
    • Mục tiêu: sản xuất ổn định, đạt tiêu chuẩn chất lượng Dược điển.
    • Thời gian: 12-18 tháng.
    • Chủ thể thực hiện: Nhà máy sản xuất dược phẩm, phối hợp với viện nghiên cứu.

  2. Nghiên cứu sâu về độ ổn định dài hạn của hệ phân tán rắn và viên nén

    • Thực hiện thử nghiệm ổn định theo điều kiện ICH (25°C/60% RH và 40°C/75% RH).
    • Mục tiêu: đảm bảo độ tan và hàm lượng dược chất ổn định trong vòng 24 tháng.
    • Chủ thể: Trung tâm kiểm nghiệm và nghiên cứu phát triển dược phẩm.

  3. Phát triển phương pháp định lượng đồng thời OM và amlodipin trong viên phối hợp

    • Tối ưu hóa và thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
    • Mục tiêu: đảm bảo độ chính xác, độ lặp lại và độ nhạy cao.
    • Chủ thể: Phòng phân tích chất lượng dược phẩm.

  4. Thực hiện nghiên cứu dược động học và lâm sàng đánh giá hiệu quả, an toàn của viên phối hợp

    • So sánh với viên đối chiếu trên nhóm bệnh nhân tăng huyết áp.
    • Mục tiêu: chứng minh tương đương sinh học và hiệu quả điều trị.
    • Thời gian: 12 tháng.
    • Chủ thể: Các bệnh viện chuyên khoa tim mạch, trung tâm nghiên cứu lâm sàng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu và phát triển dược phẩm

    • Lợi ích: Áp dụng phương pháp điều chế hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ để cải thiện độ tan dược chất kém tan.
    • Use case: Phát triển công thức thuốc phối hợp liều cố định mới.

  2. Chuyên gia công nghệ bào chế thuốc

    • Lợi ích: Hiểu rõ quy trình điều chế viên nén phối hợp liều cố định, kỹ thuật làm cốm từng thành phần và dập viên một lớp.
    • Use case: Tối ưu hóa quy trình sản xuất và kiểm soát chất lượng viên nén.

  3. Dược sĩ kiểm nghiệm và quản lý chất lượng

    • Lợi ích: Nắm vững phương pháp thẩm định định lượng OM và amlodipin, đánh giá độ hòa tan và tương đương in vitro.
    • Use case: Kiểm soát chất lượng sản phẩm thuốc phối hợp liều cố định.

  4. Bác sĩ và chuyên gia y tế điều trị tăng huyết áp

    • Lợi ích: Hiểu cơ sở khoa học và hiệu quả của phối hợp OM và amlodipin trong điều trị tăng huyết áp.
    • Use case: Lựa chọn thuốc phối hợp liều cố định phù hợp cho bệnh nhân, nâng cao tuân thủ điều trị.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao cần cải thiện độ tan của olmesartan medoxomil?
    Olmesartan medoxomil có độ tan rất thấp (khoảng 0,007 mg/mL), làm giảm sinh khả dụng khi dùng đường uống. Cải thiện độ tan giúp tăng hấp thu, nâng cao hiệu quả điều trị tăng huyết áp.

  2. Phương pháp hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ (SDa) là gì?
    SDa là kỹ thuật phân tán dược chất trong chất mang polymer kết hợp với chất hấp phụ bề mặt để tăng độ tan và cải thiện tính chất bột, giúp dễ dàng điều chế viên nén.

  3. Viên phối hợp liều cố định OM và amlodipin có ưu điểm gì?
    Viên phối hợp giúp tăng hiệu quả hạ huyết áp, giảm tác dụng phụ, cải thiện tuân thủ điều trị do giảm số lượng viên thuốc, đồng thời giảm chi phí và đơn giản hóa phác đồ điều trị.

  4. Làm thế nào đánh giá tương đương hòa tan in vitro giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu?
    Đánh giá bằng thử nghiệm hòa tan trong các môi trường pH khác nhau, so sánh phần trăm giải phóng dược chất theo thời gian. Tương đương khi các chỉ số hòa tan không khác biệt có ý nghĩa thống kê.

  5. Có thể áp dụng công thức này cho quy mô sản xuất lớn không?
    Có, công thức và quy trình đã được tối ưu phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm và có tiềm năng mở rộng quy mô công nghiệp, tuy nhiên cần nghiên cứu thêm về độ ổn định và quy trình sản xuất quy mô lớn.

Kết luận

  • Đã thành công trong việc cải thiện độ tan và độ hòa tan của olmesartan medoxomil thông qua hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ bề mặt (SDa) sử dụng poloxamer 407 và lactose monohydrat.
  • Xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén phối hợp liều cố định chứa olmesartan (20 mg) và amlodipin (5 mg) đạt các chỉ tiêu chất lượng theo Dược điển Việt Nam.
  • Viên nén phối hợp nghiên cứu có độ hòa tan in vitro tương đương với viên đối chiếu Azoren®, đảm bảo hiệu quả điều trị và tính ổn định.
  • Nghiên cứu mở ra hướng phát triển thuốc phối hợp liều cố định trong điều trị tăng huyết áp tại Việt Nam, góp phần nâng cao tuân thủ và hiệu quả điều trị.
  • Đề xuất tiếp tục nghiên cứu ổn định dài hạn, dược động học và lâm sàng để hoàn thiện hồ sơ đăng ký sản phẩm và triển khai sản xuất quy mô công nghiệp.

Call-to-action: Các nhà sản xuất dược phẩm và viện nghiên cứu nên phối hợp triển khai các bước tiếp theo nhằm đưa sản phẩm viên phối hợp liều cố định olmesartan và amlodipin ra thị trường, đáp ứng nhu cầu điều trị tăng huyết áp hiệu quả và an toàn.