Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. VIRUS RUBELLA VÀ BỆNH RUBELLA 1. Lịch sử bệnh rubella Rubella (Rötheln trong tiếng Đức) hay còn gọi là sởi Đức do virus Rubella gây ra. Năm 1740, Friedrich Hoffmann đã mô tả trường hợp lâm sàng rubella đầu tiên.
Sau đó được hai bác sỹ người Đức xác nhận là Bergen năm 1752 và Orlow năm 1758. Mặc dù có sự chính xác về bản chất của bệnh, nhưng cả hai tác giả này đều cho rằng rubella có nguồn gốc từ bệnh sởi. Chỉ đến năm 1814 George de Maton mới lần đầu tiên cho rằng rubella là một bệnh riêng [21]. Vào năm 1841, bác sỹ người Anh Henry Veale ghi nhận một dịch rubella ở một trường nam sinh tại Ấn Độ.
Trước khi dịch xảy ra, dù khi đó bệnh còn được biết đến là Rötheln, nhưng Heny Veale đã công bố sự phát hiện của mình dưới thuật ngữ rubella (gốc tiếng Latin là nốt đỏ nhỏ). Tuy nhiên, chỉ đến năm 1881, rubella mới chính thức được công nhận là một bệnh riêng [22]. Năm 1914, Hess lần đầu tiên cho rằng virus là nguyên nhân gây ra bệnh rubella. Vào năm 1938, Hiro và Tosaka khẳng định lại ý kiến của Hess bằng kết quả nghiên cứu của mình, khi cấy truyền RV cho trẻ em từ người bệnh.
Mặc dù vậy, đến năm 1962, Weller và Neva mới phân lập được virus gây bệnh rubella (RV) [21]. Cho đến 1941, rubella vẫn được xem như một bệnh nhẹ, có ít biến chứng và xuất hiện hầu hết là ở trẻ em. Tuy nhiên, trong cùng năm, một bác sỹ nhãn khoa người Úc là Gregg ghi nhận và thông báo là trẻ sơ sinh đục thuỷ tinh thể kèm bệnh tim bẩm sinh thường là con các bà mẹ có tiền sử nhiễm RV khi 4 mang thai giai đoạn đầu. Quan sát của Gregg sau đó đã được khẳng định từ các báo cáo độc lập của Pitt và Keir năm 1965 tại Úc [23], của Lundstorm năm 1962 tại Thuỵ Điển [24] và của Greenberg năm 1957 tại Mỹ [25].
Những nghiên cứu của các tác giả này đã nêu vai trò của RV trong bệnh đục thuỷ tinh thể bẩm sinh, bệnh tim bẩm sinh và điếc bẩm sinh ở trẻ sơ sinh. Hội chứng rubella bẩm sinh (CRS) được chấp nhận trong giới y học kể từ thời điểm này. Cấu trúc và bộ gen virus rubella Rubella virus là thành viên của nhóm Rubivirus, thuộc họ Togaviridae [13]. RV là dạng có vỏ bọc, bộ gen RNA chuỗi đơn dương, có độ dài 9,762 nucleotides (nt), chứa một mũ chụp 5’-methylated nucleotide, một đuôi 3’- polyadenylated và hai khung đọc mở (ORFs).
Sự hiện diện của mũ chụp 5’- methylated nucleotide và đuôi 3’-polyadenylated giống với chuỗi thông tin RNA của tế bào (mRNA) và cho phép emzyme tế bào vật chủ nhận dạng trực tiếp bộ gen RV. ORFs nằm gần đoạn 5’-methylated nucleotide này giải mã cho các proteins không có vai trò cấu trúc (gồm NSPs; P150 và P90) nhưng có chức năng trong việc nhân lên của RNA. Trong khi đó, ORFs gần đoạn 3’- polyadenylated giải mã cho các proteins có vai trò cấu trúc (gồm SPs, capsid protein, CP và 2 protein vỏ là E1 và E2) chúng có thể kết hợp cùng nhau tạo thành virion (Hình 1. Bộ gen RV còn chứa 3 vùng không đọc được (UTR’s), bao gồm đoạn dài 40nt, 5’ ở cuối bộ gen (5’UTR), ~118 nt giữa SP và NSP ORFs, và đoạn dài 59 nt 3’ ở cuối gen (UTR).
Bộ gen RV có hàm lượng GC cao nhất (~70%) trong tất cả RNA virus được biết đế [26], [27]. Bộ gen và sự mã hoá ở virus rubella (Nguồn Jia-Yee Leel và cộng sự [28]) Các virion của RV có đường kính 70 nm, bao gồm một vỏ lipid chứa 2 glycoproteins E1 và E2, một nucleocapsid, RNA và capsid protein. Lõi của nucleocapsid có đường kính từ 30-35nm với một T=4 khối 20 mặt đối xứng [27], [29], và disulphide-linked homodimer capsid protein [30]. Capsid protein này được gắn với màng virus bởi C-termini và giữ peptide tín hiệu giả định của glycoprotein E2.
N-termini ở vỏ virus, chứa phần lớn vùng liên kết 6 RNA (6596–6680 nucleotides). Khu vực này còn có vai trò điều hòa tổng hợp tiểu hệ gen RNA [27], [29]. Các lipid vùng vỏ virus có nguồn gốc từ tế bào vật chủ. Glycosyl hoá các glycoprotein E1 và E2 là các protein xuyên màng loại 1.
Chúng cùng tồn tại như cấu trúc dị dinmer (cấu trúc gồm 2 chuỗi khác nhau) hình thành các gai glycosyl hoá ở bề mặt virion [31]. Cấu trúc trong suốt của glycoprotein E1 của RV có sự khác biệt có ý nghĩa so với cấu trúc tương tự ở Alphavirus và Flavivirus và gợi ý rằng những sự khác biệt này có thể do kết quả của sự chèn cấu trúc này vào khu vực gen của RV [32]. Cấu trúc virion của virus rubella (Nguồn: Cloete (2014) [21]) 1. Lây truyền virus rubella và biểu hiện bệnh Virus rubella được lây truyền qua dịch tiết đường hô hấp người nhiễm RV.
Nhìn chung trẻ em mắc bệnh thường là do lây nhiễm từ cha mẹ, người xung quanh hoặc bạn cùng lớp. Lây nhiễm giữa người lớn với nhau hay gặp ở những tân binh và thủy thủ đoàn. Theo Ingalls và cộng sự (1967) thì thời gian giao tiếp đủ dài giữa các vật chủ là yếu tố cần thiết cho RV lây truyền giữa các cá nhân [33]. 7 Trẻ sơ sinh bị rubella bẩm sinh phát tán ra lượng lớn RV từ các dịch bài tiết cơ thể, có thể kéo dài tới 1 năm sau sinh, nên có thể lây truyền RV cho người lớn chăm sóc trẻ sơ sinh [34], hoặc những trẻ xung quanh.
Tại các nước phát triển, người ta đã nhận thấy từ một ca mắc rubella có thể lây truyền cho 3-8 trường hợp phụ nữ mang thai [35]. RV bám dính và nhân lên chủ yếu ở vòm họng, đường hô hấp trên và các hạch lympho vùng. Sau khoảng 5-7 ngày phơi nhiễm có thể xuất hiện triệu chứng điển hình. Cũng trong khoảng thời gian đó có thể có xuất hiện tình trạng nhiễm RV qua bào thai [35].
Trong tuần nhiễm rubella đầu tiên, có thể có những triệu chứng điển hình hoặc không có triệu chứng đặc biệt nào [36]. Nhiều bệnh khác có thể có các biểu hiện giống với nhiễm RV, làm việc chẩn đoán rubella khó chính xác. Trong một nghiên cứu tại Anh ở những trẻ dưới 5 tuổi có biểu hiện phát ban, chỉ có 3% số trường hợp là dương tính với rubella [37]. Ở những khu vực nhiệt đới khác nhau, Alphavirus và Flavivirus được ghi nhận là những nguyên nhân phổ biến gây các triệu chứng giống rubella [38].
Vì khó khăn trong việc phân biệt triệu chứng RV với các bệnh khác, chỉ phương pháp xét nghiệm mới đáng tin cậy. Phát hiện nhiễm RV cấp tính thông qua một trong 2 phương pháp đáng tin cậy sau: (a) Nuôi cấy virus, phát hiện RV bởi phản ứng chuỗi polymerase (polymerase chain reaction – PCR); (b) Xác định sự hiện diện của kháng thể IgM đặc hiệu kháng rubella, hoặc sự tăng lên có ý nghĩa của kháng thể IgG huyết thanh giữa giai đoạn cấp tính và giai đoạn lui bệnh [34]. 8 Nhiễm RV giai đoạn tiềm ẩn có thời gian tối đa để virus nhân lên là từ 24-48 giờ sau phơi nhiễm [36]; thời gian ủ bệnh trung bình là 14 ngày (dao động từ 12-21 ngày). Trong tuần thứ 2 sau phơi nhiễm, có thể có tiền triệu như sốt nhẹ (<39 oC), khó chịu, sổ mũi nhẹ, và viêm kết mạc nhẹ.
Các triệu chứng này chủ yếu gặp ở người trưởng thành. Sưng các hạch bạch huyết phía sau tai và sau cổ là đặc trưng và xuất hiện trước phát ban 5-10 ngày. Trẻ em thường ít có hoặc không có triệu chứng toàn thân. Đôi khi rubella có thể có biểu hiện lâm sàng rất giống sởi về các biểu hiện như sốt nặng và triệu trứng toàn thân, nhưng thường không có đốm Koplik [13].
Nhiễm virus huyết kết thúc khi có đáp ứng miễn dịch của cơ thể. Mặc dù vậy, RV có thể vẫn tồn tại ở vòm họng và nước tiểu cho tới 1-2 tuần [39]. Ở thời điểm cuối giai đoạn ủ bệnh, ban đỏ sần xuất hiện ở mặt và cổ. Ban rubella xuất hiện ở 50-80% số người nhiễm rubella và đôi khi bị xác định nhầm thành sởi hoặc bệnh tinh hồng nhiệt (sốt scarlet).
Ban sẩn đỏ của rubella bắt đầu ở mặt và cổ và tiến triển dần xuống thân. Các ban này có thể ngứa và thường kéo dài từ một đến ba ngày. Ban trong rubella thường nhạt hơn ban sởi và không hợp lại với nhau, nên có thể khó phát hiện, đặc biệt là ở vùng da tập trung sắc tố [13]. Bệnh rubella thường nhẹ, các hậu quả biến chứng nặng nề thường chỉ có ở các trường hợp nhiễm rubella bẩm sinh.
Triệu chứng tạm thời về khớp (viêm khớp, đau khớp) có thể có gặp tới 70% số người trưởng thành là phụ nữ mắc rubella, thường bắt đầu trong khoảng 1 tuần sau phát ban và thời gian điển hình kéo dài từ 3-10 ngày, nhưng đôi khi có thể kéo dài tới 1 tháng. Các biểu hiện khác bao gồm xuất huyết giảm tiểu cầu (1 trong 3000 ca mắc rubella) và viêm não (1 trong 6000 ca mắc). Qua các vụ dịch gần đây ở Tonga 9 (2002) và Samoa (2003), người ta thấy viêm não dường như ngày càng nhiều hơn, với ước tính khoảng từ 1/300 ca đến 1/1500 ca mắc [13] Ngày nay, một số virus (Enterovirus, Adenovirus, Parvovirus B19 và Arbovirus) cũng được biết là nguyên nhân gây phát ban và có hậu quả giống rubella. Nhiễm virus rubella (RV) thường nhầm lẫn với một số bệnh như sởi và sốt dengue nếu không dùng xét nghiệm chẩn đoán phân tử [40].
Vì chưa có khả năng phân biệt một cách hoàn toàn chính xác giữa rubella với các bệnh khác, nên việc xác định tỷ lệ mắc rubella và rubella bẩm sinh trước 1914 là không thể thực hiện được. Tuy vậy, nhiều vụ dịch rubella lớn đã được ghi nhận từ thập niên 1960, ở nhiều quốc gia trên thế giới [3], [41], [42], [43]. Kể từ khi có vắc xin RV, nhiễm virus rubella và mắc rubella hầu như được loại trừ ở những quốc gia phát triển [44], [45], [46]. Tuy nhiên, RV vẫn tiếp tục là nguyên nhân gây ra nhiều vụ dịch lớn ở nhiều nơi trên thế giới [47], [48], [49].
Đáp ứng miễn dịch và xét nghiệm nhiễm rubella 1. Đáp ứng miễn dịch Kháng thể ngưng kết hồng cầu (HI) và kháng thể trung hoà (NT) phát triển nhanh và có thể được tìm thấy khi ban vẫn còn tồn tại; kháng thể đặc hiệu IgG được tìm thấy bằng EIA (enzyme immunoassay) và SRH (single radial haemolysis) có thể thấy vài ngày sau đó.