Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, VIRUS VÀ CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VIRUS C MẠN 1. Dịch tễ học Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới năm 2019, có khoảng 71 triệu người trên thế giới nhiễm HCV, chiếm khoảng 1% dân số, số người mắc bệnh VGCM giảm, nhưng vẫn còn 1,75 triệu người nhiễm mới mỗi năm [204]. Đường lây nhiễm chính của HCV là tiêm chích ma túy và quan hệ đồng tính nam.
Viêm gan virus là nguyên nhân gây tử vong cho 1,34 triệu người, chủ yếu do xơ gan và UTBMTBG, trong đó 30% là do HCV [207]. Ở nước ta, tỷ lệ người nhiễm HCV được ghi nhận khoảng 1% – 4% [42]. Tại miền Nam Việt Nam, một nghiên cứu dịch tễ cho thấy tần suất nhiễm HCV tại An Giang (2005) là 4,1% [13]. Các nghiên cứu khác ghi nhận tỷ lệ nhiễm HCV tương tự, ở Bình Thuận năm 2014 là 3,3%, ở Bắc Giang năm 2010 là 2,7% [1],[60].
Tỷ lệ nhiễm HCV đặc biệt cao ở một số đối tượng tiêm chích ma túy, nhiễm HIV, lọc máu. Một nghiên cứu năm 2016 ghi nhận tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm tiêm chích ma túy là 62% [19]. Đồng nhiễm HIV và HCV rất phổ biến ở nhóm đối tượng này. Nghiên cứu ở 599 phụ nữ mại dâm ở Hà Nội ghi nhận tỷ lệ đồng nhiễm HCV/HIV là 7% [25].
Dunford L và cs (2012) nghiên cứu ở 575 bệnh nhân lọc máu ghi nhận tần suất nhiễm HCV là 26,6% và có liên quan chặt chẽ tới tiền sử truyền máu [64]. Hiện nay trên thế giới ghi nhận có 8 kiểu gen và nhiều phân típ với sự khác biệt 20-25% thứ tự các nucleotides giữa các kiểu gen [88]. Tại Việt Nam, chủ yếu lưu hành kiểu gen 1 và 6. Năm 2011, Phạm Hùng Vân tiến hành giải trình tự trên vùng NS5B ở 842 đối tượng VGCM ghi nhận tỷ lệ kiểu gen 6 chiếm 54,4%, kiểu gen 1 chiếm 30,4% [156].
Các nghiên cứu khác cũng ghi nhận tỷ lệ tương tự, Cao Minh Nga và cs (2014) cho kết quả kiểu gen 6: 52,7%, kiểu gen 1: 26,9% và kiểu 6 gen 2: 19,8% [10]; Phạm Bá Chung năm 2015 tại Trà Vinh cho thấy kiểu gen 6: 87,6%, kiểu gen 1: 6,7% [11]. Nghiên cứu của Wasitthankasem R (2015) cho thấy kiểu gen phổ biến nhất của người Việt Nam là kiểu gen 1 và 6. Trong khi tại các quốc gia Đông Nam Á khác kiểu gen 3 chiếm tỉ lệ rất lớn [201]. Phân bố kiểu gen virus HCV tại Đông Nam Á [201] Nguồn: Wasitthankasem R, PloS one, 2015, 10(5) 1.
Diễn tiến tự nhiên Tổn thương gan trong VGCM khá đa dạng từ viêm hoại tử tối thiểu đến xơ hóa rộng, xơ gan. Một phần ba bệnh nhân VGCM có men gan bình thường, phân nửa số bệnh nhân này có tình trạng viêm gan mạn trên sinh thiết gan, tiến triển xơ 7 hóa chậm và ổn định với mức độ tiến triển xơ gan vào khoảng 0,1-0,13 đơn vị xơ hóa/năm [157]. Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển của VGCM gồm lớn tuổi, thời gian nhiễm bệnh, mức độ xơ viêm, ứ đọng sắt ở gan, lạm dụng rượu, đồng mắc HBV, HIV, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và béo phì [101]. VGCM là tác nhân đứng hàng thứ 2 sau HBV đưa đến UTBMTBG.
Tác giả Trần Văn Huy và cs nghiên cứu trên 100 bệnh nhân UTBMTBG tại BV Trung Ương Huế ghi nhận 19% bệnh nhân có HCV RNA dương tính [16]. Diễn tiến tự nhiên của HCV [141] Nguồn: Mui UN và cs, J Clin Med, 2017 1. Cấu trúc phân tử của HCV HCV là một virus RNA mạch đơn, nhỏ, có vỏ bao, là thành viên của họ Flaviviridae. Đa số hạt virus có đường kính 56-65 nm trong đó phần lõi chứa RNA khoảng 45 nm và phần bao ngoài là một polyprotein gồm 3010 – 3033 acid amin gồm 3 protein cấu trúc và 7 protein không cấu trúc.
Gen của HCV nằm trong phần 8 lõi, là một chuỗi đơn RNA, xoắn ốc dài 9,4 kb, gồm 9.600 nucleotides chứa 2 vùng không dịch mã (UTR: untranslated regions frame) được bảo tồn cao là 5-UTR và 3- UTR cạnh 1 khung đọc mở (ORF: single open reading) [140]. Mô hình cấu trúc hạt virus HCV [140] Nguồn: Morozov VA & Lagaye S,. World J Hepatol, 2018, 10 (2) Các protein cấu trúc gồm: - Gen C mã hóa cho protein p22. - Gen E1 mã hóa cho glycoprotein bao ngoài p33.
- Gen E2 mã hóa cho protein bao ngoài gp70. Các protein không cấu trúc gồm: - Gen NS2 mã hóa cho protein gắn vào màng p23. - Gen NS3 mã hóa cho protease và helicase p72. - Gen NS4 được chia thành NS4A mã hóa thành protein p10 và NS4B mã hóa thành protein p27.
- Gen NS5 được chia thành NS5A mã hóa cho replicase và NS5B mã hóa cho RNA-polymerase phụ thuộc RNA. Phân tích bộ gen, polyprotein và bước đầu xâm lấn tế bào của HCV [140] Nguồn: Morozov VA & Lagaye S, World J Hepatol, 2018, 10 (2) 1. Chẩn đoán viêm gan virus C mạn 1. Định nghĩa Viêm gan virus C mạn được chẩn đoán khi có bằng chứng nhiễm HCV hơn 6 tháng, có hoặc không có biểu hiện lâm sàng, anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính có/không có XHG, xơ gan [9].
Lâm sàng Biểu hiện lâm sàng đa dạng, đa số bệnh nhân không có triệu chứng. Các triệu chứng phổ biến là biếng ăn, mệt mỏi, thỉnh thoảng sốt nhẹ và đau bụng không đặc hiệu [138]. VGCM có thể có các biểu hiện ngoài gan như mảng lichen, viêm mạch máu màng nhầy dưới da, cryoglobulin huyết, viêm cầu thận tăng sinh màng, lymphoma non-Hodgkin tế bào B. Cận lâm sàng • Xét nghiệm huyết học, sinh hóa - Hoạt độ AST, ALT: đánh giá tổn thương tế bào gan.
Tăng hoạt độ ALT kéo dài liên quan đến tăng nguy cơ XHG nặng và UTBMTBG [114]. Điều trị kháng virus làm giảm hoạt độ AST, ALT, giảm viêm và giảm XHG [95]. - Số lượng tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu được xem là một yếu tố dự đoán XHG trên bệnh nhân viêm gan mạn. Mức độ xơ hóa càng nặng càng làm tăng áp lực tĩnh mạch cửa dẫn đến tăng cô lập tiểu cầu và phá hủy tiểu cầu trong lách.
Gia tăng phá hủy tiểu cầu còn do cơ chế miễn dịch do tăng số lượng tiểu cầu gắn IgG trong viêm gan mạn. Ngoài ra, tiến triển của XHG liên quan đến giảm tổng hợp thrombopoetin ở gan dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu ở tủy xương [134]. - Nồng độ bilirubin huyết thanh: tăng trong các giai đoạn tiến triển của xơ gan. - Nồng độ albumin huyết thanh: gan là cơ quan duy nhất tổng hợp albumin huyết thanh.
Ở giai đoạn tiến triển của xơ gan do suy tế bào gan làm giảm tổng hợp albumin huyết thanh. - Tỷ số chuẩn hóa quốc tế (International Normalized Ratio-INR): Là một chỉ điểm phản ánh chức năng đông máu. Xơ gan sẽ làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu, mức độ suy gan càng nặng thời gian đông máu càng kéo dài [159]. - Đánh giá độ nặng xơ gan dựa vào thang điểm Child-Pugh như sau: Bảng 1.
Phân loại độ nặng xơ gan dựa theo thang điểm Child-Pugh [143] Điểm Tiêu chí 1 2 3 Báng bụng không Nhẹ Vừa-nặng Bilirrubin, mg/dL ≤2 2-3 >3 Albumin, g/dL >3,5 2,8-3,5 < 2,8 Prothrombin time * Kéo dài so với chứng (giây) 1-3 4-6 >6 * INR < 1,8 1,8-2,3 > 2,3 Bệnh não gan không Giai đoạn 1-2 Giai đoạn 3-4 11 • Xét nghiệm vi sinh Anti-HCV Xét nghiệm nhanh kháng thể HCV (Rapid HCV/Ab) được WHO chấp thuận và khuyến nghị sử dụng [208]. Nghiên cứu phân tích tổng hợp của Tang và cs (2017) cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp xét nghiệm nhanh kháng thể HCV là 98% và 100% so với xét nghiệm miễn dịch enzym (EIA) [185]. Xét nghiệm HCV RNA Xét nghiệm HCV RNA có 2 dạng định tính hoặc định lượng. Có nhiều kỹ thuật định lượng nhưng hiện nay thường sử dụng nhất là kỹ thuật real-time PCR vì có độ nhạy cao, tính chính xác và lặp lại cao.
HCV RNA được xem là tiêu chuẩn vàng để khẳng định chẩn đoán và theo dõi đáp ứng điều trị VGCM. Theo Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases), để đáp ứng được mục đích này thì “độ nhạy” của xét nghiệm định lượng HCV RNA là 15 IU/ml [30]. • Chẩn đoán hình ảnh Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh bao gồm các kỹ thuật dựa trên hình ảnh cắt ngang và đo độ đàn hồi gan. Hình ảnh cắt ngang gồm siêu âm gan, chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ có thể giúp phát hiện các dấu hiệu xơ gan như cấu trúc gan thô, tổn thương nhu mô dạng nốt, bờ gan không đều, giãn tĩnh mạch cửa > 13 mm, tĩnh mạch lách > 11 mm, báng bụng, lách lớn.
Ngoài ra, còn phát hiện các biến chứng như UTBMTBG. Tuy nhiên các phương pháp này không thể phát hiện xơ gan ở giai đoạn sớm, chỉ có thể tin cậy đối với một số biểu hiện xơ gan như nốt tăng sinh và dấu hiệu tăng áp tĩnh mạch cửa (tăng đường kính và giảm vận tốc dòng chảy tĩnh mạch cửa). Đo độ đàn hồi gan: Các kỹ thuật đo độ đàn hồi gan đều dựa trên một nguyên lý chung là đo sự biến dạng của mô gan dưới tác động của một lực. Sự biến dạng này tùy thuộc vào độ cứng của gan.
Một số kỹ thuật tiêu biểu như: + Độ đàn hồi tĩnh như đo độ đàn hồi thời gian thực (Real – Time Elastography: RTE), lực được tạo ra bởi sự đè nén cơ học. Đây là phương pháp định 12 tính hay bán định lượng nhưng kỹ thuật này có độ chính xác trong chẩn đoán xơ hóa thấp do vậy hiện chưa được đề nghị sử dụng trên lâm sàng [26]. + Đo độ đàn hồi động: lực tạo ra do nhiều nguồn tác động khác nhau lên mô gan tạo nên sóng biến dạng. Kỹ thuật đo độ đàn hồi gan thoáng qua với máy Fibroscan, lực được tạo ra bởi sự rung cơ học thoáng qua; Kỹ thuật đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ (MRE): lực tạo bởi sự rung cơ học liên tục; Kỹ thuật tạo hình xung lực bức xạ âm (ARFI) và Ghi hình sóng biến dạng siêu thanh (Supersonic Shear Wave Imaging: SSI): lực được tạo ra bởi xung lực xạ âm.
Các phương pháp này có các ưu điểm như thực hiện nhanh, đơn giản, không đau và có kết quả ngay. Ngoài ra, phương pháp này có sự đồng thuận và độ chính xác tốt trong đánh giá XHG [195].
