Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU 1. Định nghĩa Gan nhiễm mỡ (GNM) được định nghĩa là sự tích lũy chất béo trong gan nhất là tích lũy triglyceride, sự tích lũy mỡ triglyceride 4 trong gan vượt quá > 5% trọng lượng ướt của gan, hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy nhiều hơn 5% số tế bào gan chứa các hạt mỡ triglyceride [26]. Theo Hội nghiên cứu bệnh gan của Hoa định nghĩa NAFLD bao gồm: (1) Có bằng chứng của gan thoái hóa mỡ trên hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ hoặc mô bệnh học.
Cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ không do rượu Cơ chế bệnh sinh GNM không do rượu rất phức tạp do nhiều yếu tố gây ra và được nhiều nghiên cứu quan tâm trong những năm gần đây. Theo Fabbrini E và CS (2010) thì khoảng 70% lượng máu trong cơ thể về gan, trong 1 phút có khoảng 1,5 lít máu qua gan để tham gia quá trình chuyển hóa [38]. Do vậy, sự tích lũy triglyceride trong gan liên quan đến sự biến đổi chuyển hóa của glucose, acid béo (FA: fatty acid), các lipoprotein và các chất viêm (inflammation). Người ta thấy một trong những nguyên nhân dẫn đến NAFLD là do sự tăng mô mỡ nội tạng (visceral adipose tissue) 5 và tích tụ triglyceride trong tế bào gan gây ra rối loạn chuyển hóa [52] bao gồm: - Rối loạn chuyển hóa lipid ở gan: bao gồm các acid béo tự do (FFA), sự oxy hóa các acid béo (FAO: fatty acid oxidation); rối loạn sự tổng hợp acid béo và sự vận chuyển của lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL: very low density lipoprotein) của triglyceride.
- Rối loạn chuyển hóa acid béo - Các chất viêm do mô mỡ nội tạng tiết ra như: interleukin-6, yếu tố hoại tử u alpha (tumor necrosis factor alpha: TNFα) và sự hóa tăng động. - Viêm trong tế bào gan: tăng hoạt động của yếu tố NF-kB (Nuclear factor) trong nhân tế bào gan. - Sự sản xuất của các chất hormon chuyển hóa trong mô mỡ nội tạng như: leptin, adiponectin, resistin. Sự phản ứng của của các chất tế bào nội mô trong gan: tế bào nội mô và tế bào Kupffer tiết ra các chất viêm [52].
Tất cả các rối loạn chuyển hóa trên làm cho tế bào gan bị tổn thương, nhiễm mỡ, thoái hóa mỡ, viêm gan do mỡ và tiến triển thành xơ gan. Chẩn đoán gan nhiễm mỡ không do rượu 1. Lâm sàng Phần lớn bệnh nhân mắc GNM không có triệu chứng lâm sàng, có thể chỉ biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi, đầy bụng, cảm giác 6 khó chịu ở vùng thượng vị bên phải. GNM nặng có thể gây triệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan to nhẹ.
Ở những bệnh nhân NAFLD cũng có những triệu chứng toàn thân và những dấu hiệu đặc trưng của GNM [26]. Có bốn giai đoạn lâm sàng khác nhau được mô tả cho NAFLD. Giai đoạn 1 được đặc trưng bởi tình trạng nhiễm mỡ đơn giản và được coi là vô hại. Một số bệnh nhân tiến triển đến giai đoạn 2 phát triển trong tình trạng tích tụ và bong bóng (NASH).
Giai đoạn 3 bị tiêu biến bởi sự hiện diện của NASH với tình trạng tích tụ dai dẳng dẫn đến gan bị xơ hóa (sẹo), được coi là yếu tố dự báo mạnh nhất về các biến cố liên quan đến gan ở bệnh nhân NASH. Theo thời gian, giai đoạn 3 này có thể dẫn đến một tình trạng nghiêm trọng hơn, chẳng hạn như xơ gan (Giai đoạn 4) hoặc thậm chí ung thư, trong đó ghép gan là lựa chọn điều trị duy nhất. Ngoài bệnh lý đặc biệt về gan, chẩn đoán NASH cũng có liên quan đến tăng nguy cơ chuyển hóa cơ tim và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho những bệnh nhân này [40]. Chẩn đoán hình ảnh - Siêu âm ổ bụng: Các nghiên cứu cho rằng siêu âm ổ bụng là một phương pháp không xâm nhập cho kết quả chính xác cao trong việc chẩn đoán GNM với độ đặc hiệu cao 95%, [61].
Đặc tính của siêu âm ổ bụng là rẻ tiền, chẩn đoán nhanh và sàng lọc GNM trong cộng đồng nên 7 hình ảnh siêu âm chẩn đoán GNM được sử dụng ở hầu hết các nghiên cứu và thực hành lâm sàng ở bệnh nhân GNM. Tuy nhiên, nhược điểm của siêu âm ổ bụng là khó phân biệt được hình thái xơ gan và viêm gan thoái hóa mỡ; đồng thời có độ nhạy thấp và trung bình trong chẩn đoán gan thoái hóa mỡ không do rượu [30]. Colli A và CS (2003) nghiên cứu 300 trường hợp viêm gan mạn thấy siêu âm có độ nhạy, độ đặc hiệu chẩn đoán xơ gan lần lượt là 54% và 95%. Cobbold và CS (2012) cho thấy siêu âm có độ chính xác chẩn đoán gan thoái hóa mỡ > 30% [30].
- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ (MRI): Chụp MRI hoặc MRI quang phổ học và cắt lớp vi tính có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn siêu âm trong chẩn đoán viêm gan thoái hóa mỡ, đo và xác định được lượng mỡ trong gan và phân biệt mức độ xơ gan. Tuy nhiên, phương pháp ít được sử dụng trong cộng đồng do giá thành đắt, chỉ dùng trong mục đích nghiên cứu [30]. - Mô bệnh học gan nhiễm mỡ không do rượu: Mô bệnh học chẩn đoán GNM là tiêu chuẩn vàng có giá trị chẩn đoán cao, nhưng đây là một thủ thuật xâm lấn, ít được người bệnh chấp nhận và sinh thiết gan chỉ được chỉ định khi xuất hiện triệu chứng, và các chỉ số enzym gan tăng kéo dài trên sáu tháng, đặc biệt khi các triệu chứng và chức năng gan ngày càng xấu đi, hoặc khi thấy cần thiết cho việc chẩn đoán [6], [30]. 8 Tiến hành sinh thiết gan sẽ cho chúng ta thấy hình ảnh GNM tích tụ mỡ do nguyên nhân gì? (do hội chứng chuyển hoá hay do thuốc) hay hình ảnh viêm thoái hóa mỡ, hình ảnh xơ gan hoặc ung thư gan mà trên siêu âm hoặc MRI khó có thể phát hiện được [30].
Biến chứng của gan nhiễm mỡ không do rượu - Bệnh lý gan [26],[65]: Tăng men gan. Viêm gan thoái hóa mỡ. Ung thư gan. -Bệnh lý hội chứng chuyển hóa [26],[27],[65] Tiến triển Hội chứng chuyển hoá.
Đái tháo đường typ 2. Vữa xơ động mạch. Bệnh động mạch vành, nhồi máu cơ tim cấp… 1. XƠ HOÁ GAN Xơ hóa gan là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào, trong khi đó những tổn thương gan cấp tính tự giới hạn không gây xơ hóa, trừ khi tổn thương đó diễn tiến thành mạn tính.
Cơ chế bệnh sinh Khởi phát XHG thường yên lặng, âm ỉ, không có triệu chứng và diễn tiến từ từ thành xơ gan nếu không điều trị. XHG xảy ra do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái hóa cơ chất gian bào. Cơ chất gian bào được sản xuất chủ yếu bởi tế bào sao của gan. Tế bào sao nằm trong khoảng Disse, giữa tế bào gan và tế bào nội mạc xoang gan.
Bình thường, tế bào sao ở trạng thái nghỉ ngơi và là nơi dự trữ chính vitamin A. Khi gan bị tổn thương mạn tính, tế bào sao 9 được hoạt hóa để tăng sản xuất và giảm thoái hóa cơ chất gian bào. Quá trình hoạt hóa tế bào sao gồm 2 giai đoạn [41]: - Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm trong biểu hiện gen và kiểu hình giúp tế bào phản ứng với các cytokine và những kích thích khác. Khởi đầu chủ yếu từ sự kích thích của paracrine, là những chất được tiết ra từ các tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, Kupffer, tế bào gan và tiểu cầu.
- Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài nhằm duy trì kiểu hình đã hoạt hóa. Hậu quả lâu dài này liên quan đến autocrine (chất được tiết ra từ tế bào và tác động lên chính thụ thể của tế bào đó) cũng như paracrine. Hoạt hóa tế bào sao kéo dài làm thay đổi các đặc tính riêng biệt của nó như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ, co thắt, giảm thoái hóa cơ chất… (hình 1. Hậu quả của những thay đổi này là nhằm tăng sự tích tụ cơ chất gian bào.
Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa [41] Nguồn: Friedman SL, J Biol Chem, 2000 1. Các giai đoạn và mức độ xơ hóa gan Có nhiều hệ thống điểm mô bệnh học để phân độ giai đoạn XHG như Knodell IV (kết hợp cả điểm hoại tử, viêm và xơ hóa), Ishak (Knodell cải tiến), Scheuer, Batts-Ludwing (Scheuer cải tiến), Metavir.Trong đó, hệ thống thang điểm Metavir khá đơn giản và được sử dụng nhiều nhất với sự đồng thuận cao, nhằm phân độ và giai đoạn tổn thương gan.Metavir bao gồm 2 thang điểm riêng biệt, một thang điểm để đánh giá mức độ viêm hoại tử (ký hiệu A: độ hoạt động) và một thang điểm để đánh giá độ xơ hóa (ký hiệu F) Theo Metavir, có 5 giai đoạn XHG bao gồm: F0: không xơ hóa, F1: xơ hóa khoảng cửa chưa có cầu nối, 11 F2: xơ hóa khoảng cửa và vài cầu nối, F3: xơ hóa với nhiều cầu nối hay xơ hóa bắt cầu chưa xơ gan, F4: xơ gan [57]. Hệ thống điểm Metavir còn đánh giá mức độ hoạt động viêm. Đánh giá này để giải thích cho tình trạng hoại tử quanh khoảng cửa và hoại tử tiểu thùy gan.
A0: không có hoạt động viêm, A: độ hoạt động nhẹ, A2: độ hoạt động trung bình, A3: độ hoạt động nặng [57]. Các phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập hiện nay hầu hết đều phân độ giai đoạn XHG tương ứng theo phân loại của Metavir (bảng 1. Mức độ XHG theo các thang điểm Điểm ĐiểmIsha Hệ thống Mức độ xơ hóa Knodell k METAVIR Không xơ hóa 0 0 F0 Vài xơ hóa khoảng cửa 1 1 F1 Nhiều xơ hóa khoảng 1 2 F1 cửa 3 3 F2 Vài xơ hóa bắc cầu 3 4 F3 Nhiều xơ hóa bắc cầu 4 5 F4 Xơ gan không hoàn 4 6 4 toàn 12 Xơ gan 1. Vai trò của đánh giá xơ hóa gan Đánh giá XHG có 3 vai trò chính sau đây: - Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định thời điểm bắt đầu điều trị, tránh tiến triển đến xơ gan, đặc biệt khi có xơ hóa đáng kể.
- Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối ưu để bắt đầu tầm soát biến chứng (ung thư gan, dãn tĩnh mạch thực quản) đối với xơ hóa nặng và xơ gan. - Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị.