CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là một bệnh ác tính khởi phát từ tế bào gan (HCC: hepatocellular carcinoma), chiếm đa số các bệnh ác tính của gan (> 90%) [10]. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới Ung thư biểu mô tế bào gan là loại ung thư đứng hàng thứ 6 trong 10 loại ung thư phổ biến trên toàn cầu (thứ 5 với nam, thứ 9 đối với nữ). Đặc điểm dịch tễ của UTBMTBG khác nhau ở các vùng trên thế giới, những vùng có tỷ lệ mắc cao bao gồm Sahara châu Phi, Đông Á, Đông Nam Á, Trung Quốc, Đài Loan, Hàn Quốc, Nhật Bản, do đây là nơi lưu hành dịch tễ của HBV, loại virus có mối liên quan chặt chẽ với UTBMTBG [11].
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ước tính riêng năm 2018 đã có tới 841.000 trường hợp mắc mới UTBMTBG trên toàn cầu, chịu trách nhiệm cho 782.000 trường hợp tử vong cùng năm. Số trường hợp tử vong gần bằng số mới mắc, phản ánh UTBMTBG là một bệnh có tiên lượng nặng, thời gian sống thêm ngắn [12]. Nam giới có mắc bệnh cao hơn nữ, gấp từ 2-4 lần. Tỷ lệ mắc tăng dần theo tuổi, cao nhất khoảng 65-70 tuổi, trong đó ở những vùng lưu hành dịch tễ HBV, đỉnh mắc bệnh thấp hơn chỉ từ 55-60 tuổi [10], [13], [14].
Vài thập kỷ gần đây, xu hướng mắc UTBMTBG thay đổi khá nhiều. Trong khi các vùng có tỷ lệ mắc thấp (Mỹ, trung tâm châu Âu) bệnh có xu hướng gia tăng do liên quan đến béo phì và nhiễm HCV, các vùng trước đây có tỷ lệ mắc cao lại có xu hướng giảm vì áp dụng chương trình tiêm phòng HBV [2]. luan an 4 Hình 1. Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan chuẩn theo tuổi và giới trên thế giới * Nguồn: Singal, A.
Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan Việt Nam Nằm trong khu vực Đông Nam Á, điểm nóng của thế giới về UTBMTBG, Việt Nam có tỷ lệ mắc bệnh cao. Tổng kết một số nghiên cứu được tiến hành tại nhiều địa phương trên toàn quốc, ở các thời điểm khác nhau cho thấy UTBMTBG thực sự là một gánh nặng với nền y tế. Báo cáo của Nguyễn Văn Vy và cs về công tác phòng chống ung thư kéo dài 10 năm tại Hải Phòng (2003) đã cho thấy UTBMTBG có mức độ phổ biến đứng hàng thứ 3 trong các loại ung thư [16]. Một nghiên cứu được khác tiến hành bởi Nguyễn Đình Tùng (2010) tại Thừa Thiên Huế trong thời gian từ 2001 – 2009 với 7234 trường hợp mắc ung thư mới, cũng ghi nhận trong 10 loại ung thư hay gặp, UTBMTBG đứng hàng đầu ở nam với ASRI (Age Standardised Incidence Rate – tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi)/ 100.000 người là 34,8 và đứng thứ 4 đối với nữ [17].
Năm 2018, GLOBOCAN đã công bố tỷ lệ mắc UTBMTBG chuẩn theo tuổi (ASIR) tính chung cho hai giới tại Việt Nam là 23,2 xếp thứ 4 trên toàn cầu sau Mông Cổ (93,7), Ai Cập (32,2) và Giambia (23,9) [1]. luan an 5 Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), UTBMTBG là loại ung thư phổ biến nhất, có xu hướng phát triển nhanh là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong do ung thư ở cả hai giới tại Việt Nam. Dựa vào những số liệu thống kê đã được công bố từ 2010 - 2018 cho thấy UTBMTBG có tốc độ phát triển nhanh thứ 2 đối với nam và thứ 5 đối với nữ. Tính riêng năm 2018 tại Việt Nam, đã có tới 25.335 trường hợp mắc UTBMTBG mới và có tới 20.710 trường hợp tử vong cùng năm [18].
Tương ứng với tình trạng UTBMTBG có tỷ lệ mắc và tử vong cao, thực trạng nhiễm HBV cũng rất đáng lo ngại, theo Robert G. và cs (2011) tiến hành nghiên cứu tại 12 bệnh viện trên toàn quốc từ 2005 – 2008 cho thấy Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới với gần 12% người có HBsAg (+), khoảng 10 triệu người chung sống với HBV mạn. Tình hình nhiễm HBV khác nhau giữa các vùng: như tại thành phố Hồ Chí Minh, Hà Nội khoảng 10-14%, Thái Bình, Thanh Hóa chiếm 18,8-19%. Tỷ lệ nhiễm HBV thậm chí còn cao hơn ở những bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý gan, ước tính lên tới 31,2 - 47%.
Nhóm nghiên cứu đã tính toán và đưa ra ước lượng với tình hình nhiễm HBV như trên vào năm 2025, HBV sẽ là nguyên nhân gây nên 56.650 bệnh nhân xơ gan, 25.000 người bị UTBMTBG và 40.000 người tử vong [19]. Rõ ràng tại Việt Nam, gánh nặng UTBMTBG do nhiễm HBV là rất lớn, do vậy thực sự cần có biện pháp hỗ trợ sàng lọc giúp chẩn đoán, điều trị sớm cho bệnh nhân, nhằm cải thiện tiên lượng bệnh. Các yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô tế bào gan Các yếu tố nguy cơ chủ yếu của UTBMTBG bao gồm nhiễm HBV, HCV, bệnh gan do rượu, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, xơ gan. Các yếu tố nguy cơ khác ít gặp hơn như ứ sắt huyết thanh di truyền, thiếu hụt alpha 1- antitrypsin, bệnh gan tự miễn, nhiễm aflatoxin B (AFB1), đái tháo đường typ 2, béo phì.Trong các yếu tố nguy cơ gây UTBMTBG, HBV và HCV là luan an 6 nguyên nhân hàng đầu chiếm tới 80% các trường hợp, trong đó nguyên nhân do HBV chiếm 75-80%, HCV chiếm 10-20%.
Yếu tố nguy cơ chính ở những vùng có tỷ lệ bị UTBMTBG cao như các quốc gia châu Á, châu Phi là nhiễm HBV và tiếp xúc với aflatoxin, ngược lại các vùng có tỷ lệ bị UTBMTBG thấp gồm Mỹ, châu Âu lại là nhiễm HCV, nghiện rượu, đái tháo đường và béo phì. Nhiễm HBV chiếm khoảng 60% các nguyên nhân gây UTBMTBG ở các nước đang phát triển, trong khi đối với các nước phát triển tỷ lệ này chỉ khoảng 23% [20]. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan Chẩn đoán xác định Trên thế giới các khuyến cáo chẩn đoán UTBMTBG chủ yếu dựa vào kích thước khối u và tính chất ngấm thuốc, thải thuốc của khối u trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh [21] - Khuyến cáo của AASLD, EASL khối u có kích thước khối u (>1cm), cần tiến hành chụp CT hoặc MRI có tiêm thuốc. Nếu khối có hình ảnh điển hình của UTBMTBG là ngấm thuốc nhanh, hiện rõ thì động mạch và thải thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch và thì muộn thì có thể khẳng định chẩn đoán.
Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học được đặt ra nếu phương pháp chẩn đoán hình ảnh không thấy hình ảnh điển hình. - Khuyến cáo APASL và JSH khối tăng sinh mạch ở pha động mạch sau đó thải thuốc nhanh ở pha tĩnh mạch được chẩn đoán UTBMTBG. Những khối tăng sinh mạch ở pha động mạch nhưng không có thải thuốc ở pha tĩnh mạch hoặc pha muộn cần đánh giá thêm bằng SPIO-MRI hoặc MRI sử dụng chất đặc hiệu với tế bào, hoặc siêu âm sử dụng Levovist hoặc Sonazoid. Trường hợp những tổn thương ít mạch máu trên pha động mạch của CT hoặc MRI, theo APASL cần đánh giá thêm bằng SPIO-MRI hoặc siêu âm cản âm như trên để khẳng định chẩn đoán, trong khi JSH cần thêm cả Gd-EOB- luan an 7 DTPA-MRI để chẩn đoán xác định, nếu kết quả chỉ có 1 trong 2 phương pháp điển hình cần thêm sinh thiết để chẩn đoán.
Tại Việt Nam, năm 2012 Bộ Y tế đã đưa ra hướng dẫn chẩn đoán xác định UTBMTBG khi có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau: [22] - Có bằng chứng giải phẫu bệnh - Hình ảnh điển hình trên chụp CT có tiêm thuốc cản quang hoặc MRI có thuốc cản từ + αFP ≥ 400 ng/ml - Hình ảnh điển hình trên chụp CT ổ bụng có cản quang hoặc MRI có cản từ + αFP tăng cao hơn bình thường (< 400 ng/ml) + nhiễm HBV hoặc HCV Chẩn đoán giai đoạn Hiện nay, trên thế giới có nhiều bảng phân loại giúp đánh giá giai đoạn UTBMTBG như phân loại TNM, CLIP, Barcelona, Okuda. Trong đó, phân loại Barcelona được sử dụng rộng rãi do tính ưu việt trong lựa chọn phương pháp điều trị và tiên lượng thời gian sống cho bệnh nhân [21]. Mối liên quan giữa nhiễm HBV và ung thư biểu mô tế bào gan UTBMTBG có mối liên quan chặt chẽ với nhiễm HBV, các nghiên cứu dịch tễ cho thấy những vùng có tỷ lệ dân số bị nhiễm HBV mạn tính > 8% như châu Á, Sahara, châu Phi song hành với tỷ lệ mắc UTBMTBG cao [20]. Hơn nữa, khoảng 80% các trường hợp UTBMTBG trên thế giới xẩy ra ở các nước đang phát triển, nơi có tỉ lệ nhiễm HBV cao nhất [23].
Trên thực tế nguy cơ UTBMTBG tăng cả đối với những trường hợp nhiễm HBV không hoạt động. Một nghiên cứu trên 20.000 người mang HBV không hoạt động thấy nguy cơ tương đối bị ung thư tăng với RR 4,6, nguy cơ tử vong liên quan đến bệnh gan tăng với RR là 2,1 [24]. HBV gây UTBMTBG qua cả cơ chế trực tiếp và gián tiếp, trong khi cơ chế gián tiếp gây tổn thương gan kéo dài, tăng tái tạo tế bào gan dẫn đến tích lũy các đột biến, thì hiện tượng HBV có khả năng tích hợp vào bộ gen người, luan an 8 gây giảm hoạt động methyl hóa DNA, kết quả làm mất ổn định về nhiễm sắc thể của vật chủ, từ đó phát triển ung thư là cơ chế chính của con đường trực tiếp [25]. Tổng kết các nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân nhiễm HBV có nguy cơ UTBMTBG cao hơn khi có kèm một hoặc nhiều các yếu tố sau: HBeAg (+) kéo dài, nồng độ HBV DNA tăng cao (≥ 10 4 copies/ml), HBV genotype C (gấp 2-3 lần so với genotype B), xuất hiện các đột biến của virus viêm gan B như các đột biến tiền nhân, vùng nhân hay mất đoạt pre S [13], [24], [26].
Liên quan giữa tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B và ung thư biểu mô tế bào gan * Nguồn: Kew M. (2010) [23] Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng không phải bệnh nhân nhiễm HBV nào cũng phát triển thành UTBMTBG. Do đó, cả bản thân HBV và cơ thể vật chủ đều có vai trò quan trọng, tương tác với nhau gây nên bệnh cảnh cuối cùng. Tổn thương gan do HBV được cho là thông qua đáp ứng miễn dịch trung gian chủ yếu do hoạt động đặc hiệu của tế bào lympho T với HBV.
Khi cơ thể bị nhiễm HBV, vi môi trường viêm có thể làm tăng tần số đột biến của virus thông qua tác dụng cảm ứng tế bào.