Tổng Hợp và Nghiên Cứu Cấu Trúc Hợp Chất Chứa Dị Vòng 2-Pyrazolin

Khóa luận trình bày nghiên cứu hóa học tổng hợp và cấu trúc của các hợp chất chứa dị vòng 2 pyrazolin, góp phần vào lĩnh vực hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Trần Thị Mỹ Châu
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Và Nghiên Cứu Cấu Trúc Một Số Hợp Chất Chứa Dị Vòng 2-Pyrazolin
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2010
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN
• 1.1. Khái niệm, phân loại và cấu tạo
• 1.2. Ứng dụng của các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin
• 1.2.1. Phản ứng của hidrazin và các dẫn xuất
• 1.2.2. Phản ứng với hợp chất cacbonyl không no
• 1.2.3. Phản ứng với ankyl dihalogenua
• 1.2.4. Phản ứng với hợp chất 2-bromxeton
• 1.2.5. Phản ứng với hợp chất nitril không no
• 1.2.6. Phản ứng cộng của diazoankan vào cacbon nối đôi
• 1.2.7. Phản ứng cộng hợp chất imine vào axetylen
• 1.2.8. Một số phản ứng khác
• 1.3. Các phương pháp tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Điều chế các hợp chất a,f-xeton không no
• 2.1.1. Điều chế 3-(4-metoxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-on
• 2.1.2. Điều chế 1,5-bis(4-metoxiphenyl)penta-1,4-dien-3-on
• 2.2. Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin
• 2.2.1. Tổng hợp 1-axetyl-5-(4-metoxiphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-pyrazolin
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Điều chế các hợp chất a,f-xeton không no
• 3.2. Nghiên cứu các hợp chất tổng hợp
• 3.2.1. Phổ cộng hưởng từ proton (H-NMR)
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu cấu trúc hợp chất chứa dị vòng 2 Pyrazolin

Nghiên cứu về cấu trúc hóa học 2-Pyrazolin đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Các hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Việc hiểu rõ về cấu trúc của chúng sẽ giúp phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn.

1.1. Khái niệm và phân loại hợp chất chứa dị vòng 2 Pyrazolin

Hợp chất 2-Pyrazolin thuộc nhóm hợp chất dị vòng với cấu trúc đặc trưng. Chúng được phân loại thành nhiều loại khác nhau dựa trên vị trí của các nguyên tử trong vòng. Việc phân loại này giúp xác định tính chất và ứng dụng của từng loại hợp chất.

1.2. Tính chất vật lý của 2 Pyrazolin

Các hợp chất 2-Pyrazolin có nhiều tính chất vật lý đặc biệt như nhiệt độ nóng chảy và độ hòa tan. Những tính chất này ảnh hưởng đến khả năng ứng dụng của chúng trong các lĩnh vực khác nhau, từ y học đến công nghiệp hóa chất.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu hợp chất 2 Pyrazolin

Mặc dù có nhiều ứng dụng tiềm năng, việc nghiên cứu cấu trúc hóa học 2-Pyrazolin vẫn gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như độ ổn định của hợp chất và hiệu suất tổng hợp là những yếu tố cần được giải quyết để tối ưu hóa quy trình nghiên cứu.

2.1. Độ ổn định của hợp chất 2 Pyrazolin

Độ ổn định của các hợp chất 2-Pyrazolin phụ thuộc vào cấu trúc hóa học và điều kiện môi trường. Việc nghiên cứu độ ổn định này là rất quan trọng để đảm bảo tính khả thi trong ứng dụng thực tiễn.

2.2. Hiệu suất tổng hợp hợp chất 2 Pyrazolin

Hiệu suất tổng hợp là một trong những yếu tố quyết định đến khả năng sản xuất hàng loạt các hợp chất 2-Pyrazolin. Các phương pháp tổng hợp hiện tại cần được cải tiến để đạt được hiệu suất cao hơn.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 2 Pyrazolin hiệu quả

Có nhiều phương pháp tổng hợp hợp chất 2-Pyrazolin, mỗi phương pháp đều có ưu điểm và nhược điểm riêng. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp sẽ giúp tối ưu hóa quy trình tổng hợp và nâng cao hiệu suất sản phẩm.

3.1. Phản ứng với hợp chất cacbonyl không no

Phản ứng giữa hidrazin và các hợp chất cacbonyl không no là một trong những phương pháp phổ biến để tổng hợp 2-Pyrazolin. Phương pháp này đã được nghiên cứu và áp dụng rộng rãi trong nhiều nghiên cứu trước đây.

3.2. Phản ứng với ankyl dihalogenua

Phản ứng giữa ankyl dihalogenua và hidrazin cũng là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp hợp chất 2-Pyrazolin. Phương pháp này cho phép tạo ra các sản phẩm với độ tinh khiết cao.

3.3. Phản ứng cộng của diazoankan vào cacbon nối đôi

Phản ứng này cho phép tổng hợp 2-Pyrazolin từ các hợp chất diazoankan, mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu và phát triển các hợp chất chứa dị vòng.

IV. Ứng dụng thực tiễn của hợp chất 2 Pyrazolin trong y học

Hợp chất 2-Pyrazolin đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc mới. Các nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn và chống viêm hiệu quả.

4.1. Tính kháng khuẩn của hợp chất 2 Pyrazolin

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất chứa dị vòng 2-Pyrazolin có khả năng kháng lại nhiều loại vi khuẩn gây bệnh. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc kháng sinh mới.

4.2. Ứng dụng trong điều trị bệnh thần kinh

Hợp chất 2-Pyrazolin cũng được nghiên cứu để điều trị các bệnh liên quan đến thần kinh. Các nghiên cứu cho thấy chúng có thể giúp giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu hợp chất 2 Pyrazolin

Nghiên cứu về hợp chất 2-Pyrazolin đang mở ra nhiều triển vọng mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và y học. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả sẽ giúp khai thác tối đa tiềm năng của các hợp chất này.

5.1. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc cải thiện hiệu suất tổng hợp và khám phá thêm nhiều ứng dụng mới của hợp chất 2-Pyrazolin trong y học và công nghiệp.

5.2. Tầm quan trọng của hợp chất 2 Pyrazolin trong hóa học hữu cơ

Hợp chất 2-Pyrazolin không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có tiềm năng lớn trong việc phát triển các sản phẩm mới trong hóa học hữu cơ, góp phần vào sự phát triển bền vững của ngành.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng do nhóm hợp chất này có nhiều ứng dụng trong hóa dược, tổng hợp hữu cơ, phẩm nhuộm, nông dược và hóa sinh học. Trong số các hệ dị vòng năm cạnh chứa hai nguyên tử nitơ, các dẫn xuất 2-pyrazolin nhận được sự quan tâm nghiên cứu đặc biệt từ các nhà khoa học nhờ sở hữu nhiều hoạt tính sinh học giá trị như kháng khuẩn, kháng nấm, an thần, giảm đau, giãn cơ và hỗ trợ điều trị các bệnh lý thần kinh. Bên cạnh đó, khung phân tử 2-pyrazolin còn đóng vai trò là tiền chất hoặc chất trung gian quan trọng để điều chế các dị vòng pyrazol và nhiều dẫn xuất hữu cơ phức tạp khác.

Xuất phát từ tiềm năng ứng dụng và giá trị cấu trúc của nhóm chất này, tác giả Trần Thị Mỹ Châu, dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Nguyễn Tiến Công tại Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh (tháng 5/2010), đã thực hiện khóa luận tốt nghiệp cử nhân với đề tài: "Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin".

Mục tiêu nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể theo 4 nhiệm vụ:

1. Điều chế các dẫn xuất $\alpha,\beta$-xeton không no bằng phản ứng ngưng tụ anđol - croton trong môi trường kiềm (bazơ).
2. Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin từ phản ứng giữa các $\alpha,\beta$-xeton không no đã điều chế với hidrazin hydrat hoặc semicacbazit trong môi trường axit axetic.
3. Khảo sát các tính chất vật lý cơ bản (trạng thái tồn tại, màu sắc, tinh thể, nhiệt độ nóng chảy) của các hợp chất tổng hợp được.
4. Nghiên cứu xác định cấu trúc phân tử của các $\alpha,\beta$-xeton không no và các dẫn xuất dị vòng 2-pyrazolin thu được thông qua các phương pháp phổ học hiện đại gồm phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).

Đối tượng nghiên cứu của đề tài là các hợp chất cacbonyl không no tiếp cách (chalcon và dienon đối xứng) cùng các sản phẩm dị vòng hóa 2-pyrazolin mang các nhóm thế chức hóa như metoxi ($-OCH_3$), nitro ($-NO_2$), axetyl ($-COCH_3$) và cacboxamit ($-CONH_2$). Phạm vi thực nghiệm được tiến hành tại Phòng thực hành Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh và Phòng Nghiên cứu Cấu trúc, Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng hệ thống lý thuyết dựa trên hóa học các hợp chất dị vòng năm cạnh không no chứa hai dị tố nitơ (pyrazolin), bao gồm ba dạng đồng phân vị trí liên kết đôi: 1-pyrazolin, 2-pyrazolin và 3-pyrazolin. Trong đó, trọng tâm lý thuyết được đặt vào dị vòng 2-pyrazolin.

Về mặt cấu tạo lập thể, trong vòng 2-pyrazolin thế, nguyên tử nitơ ở vị trí 2 ($N^2$) và nguyên tử cacbon ở vị trí 3 ($C^3$) ở trạng thái lai hóa $sp^2$ nên cùng nằm trên một mặt phẳng. Ngược lại, nguyên tử nitơ $N^1$ và các nguyên tử cacbon $C^4, C^5$ ở trạng thái lai hóa $sp^3$ với cấu trúc tứ diện. Do cấu trúc không gian này, hai nguyên tử hydro gắn tại vị trí cacbon số 4 ($H_A$ và $H_B$ tại $C^4$) không tương đương nhau về mặt từ trường: chúng hướng về hai phía khác nhau so với mặt phẳng trung bình của dị vòng. Sự bất đối xứng từ trường dẫn đến tương tác tách spin-spin chéo giữa $H_A$ và $H_B$, đồng thời cả hai proton này cùng tương tác spin-spin với proton duy nhất tại vị trí $C^5$ ($H_X$). Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$, hệ ba spin này tạo nên dạng tín hiệu đặc trưng gồm 3 nhóm mũi chẻ đôi của đôi (doublet of doublets - dd) với cường độ tương đối $1:1:1$.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và phân tích cấu trúc được triển khai đồng bộ qua các kỹ thuật:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt trong pha lỏng (xúc tác kiềm $KOH$ hoặc $NaOH$) để tạo khung $\alpha,\beta$-xeton không no; tiếp đó thực hiện phản ứng đóng vòng dị hóa với các hợp chất chứa nhóm amino tự do (hidrazin hydrat, semicacbazit) dưới điều kiện đun hồi lưu nhiệt độ $110 - 120^\circ\text{C}$ trong môi trường axit axetic băng. Các sản phẩm rắn được tinh chế qua quy trình kết tinh lại nhiều lần bằng dung môi etanol.
• Phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy: Đo trên thiết bị đo điểm nóng chảy SMP3 (Stuart Scientific) để kiểm tra độ tinh khiết và hằng số vật lý của các chất rắn.
• Phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR): Ghi phổ trên máy quang phổ Shimadzu FTIR-8400S theo kỹ thuật ép viên với muối kali bromua ($KBr$) trong dải sóng từ $4000\text{ cm}^{-1}$ đến $400\text{ cm}^{-1}$ nhằm xác định các nhóm dao động hóa trị đặc trưng ($C=O$, $C=N$, $C=C$ thơm, $C=C$ vinyl trans, $-NH_2$).
• Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$): Đo trên máy quang phổ Bruker Avance 500 MHz tại Viện Hóa học (Hà Nội), sử dụng dung môi $CDCl_3$ hoặc $DMSO-d_6$ để giải mã độ dịch chuyển hóa học ($\delta$, ppm), độ bội tín hiệu và hằng số tách spin-spin ($J$, Hz).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa các tài liệu khoa học trong và ngoài nước về dị vòng pyrazolin:

• Khái niệm, phân loại và cấu tạo: Phân tích đặc điểm cấu trúc không gian của 1-pyrazolin, 2-pyrazolin và 3-pyrazolin; phân tích cơ sở xuất hiện 3 tín hiệu tách spin đặc thù dạng dd trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của proton dị vòng 2-pyrazolin tại các vùng $\delta \approx 2,8 - 3,1\text{ ppm}$ ($H_A$ tại $C^4$), $\delta \approx 3,6 - 3,9\text{ ppm}$ ($H_B$ tại $C^4$) và $\delta \approx 4,8 - 5,9\text{ ppm}$ (proton tại $C^5$).
• Ứng dụng sinh học: Dẫn chứng các nghiên cứu quốc tế chứng minh hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của các dẫn xuất 2-pyrazolin. Cụ thể: hợp chất 5-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)-1-isonicotinoyl-pyrazolin có khả năng ức chế vi khuẩn Staphylococcus aureus gây viêm phổi, viêm phế quản hoại tử; các dẫn xuất tổng hợp từ $\alpha,\beta$-xeton với thiosemicacbazit thể hiện khả năng kháng khuẩn Gram âm ($Gr^-$) và ức chế nấm men Candida albicans ở nồng độ $100\ \mu\text{g/ml}$; các dẫn xuất của Davood Azarifar và Maseud Shaebanzadeh (2002) ức chế 6 chủng vi khuẩn (E. coli, S. aureus, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. dysenteriae, S. typhi) ở nồng độ $100\text{ mg/ml}$.
• Các phương pháp tổng hợp dị vòng 2-pyrazolin: Tổng kết các con đường hóa học chính:
  1. Phản ứng ngưng tụ giữa hidrazin/dẫn xuất hidrazin với hợp chất cacbonyl không no (từ công trình cổ điển của Emil Fischer và Otto Knoevenagel năm 1887 đến các cải tiến sử dụng bức xạ siêu âm của Ji Tai Li năm 2007 giúp nâng hiệu suất lên $83 - 96%$).
  2. Phản ứng giữa ankyl dihalogenua với dẫn xuất hidrazin trong môi trường kiềm có hỗ trợ vi sóng công suất $70 - 100\text{ W}$ (Yuhong Ju và Rajender S. Varma, 2006).
  3. Phản ứng ngưng tụ giữa 2-bromxeton với dẫn xuất hidrazin (Wiley).
  4. Phản ứng cộng hợp giữa dẫn xuất hidrazin với hợp chất nitril không no xúc tác natri etoxilat.
  5. Phản ứng cộng 1,3-lưỡng cực của hợp chất diazoankan vào liên kết đôi anken.
  6. Phản ứng cộng giữa dạng dime của isoquinolin vào axetylendicacboxylat và phản ứng mở vòng 3, 4 cạnh (oxiran, aziridin).

Chương 2: Thực nghiệm

Chương này trình bày chi tiết quy trình hóa chất, tỉ lệ mol, điều kiện phản ứng và cách thu nhận 5 hợp chất:

• Điều chế các dẫn xuất $\alpha,\beta$-xeton không no:
  • Hợp chất ($M_1$) - 3-(4-metoxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-on: Cho $8,25\text{ g}$ ($0,05\text{ mol}$) 4-nitroaxetophenon phản ứng với $0,05\text{ mol}$ 4-metoxibenzaldehit trong $30\text{ ml}$ etanol, xúc tác dung dịch $KOH\ 10%$, khuấy ở $50^\circ\text{C}$ trong 3 giờ; trung hòa bằng axit axetic, lọc kết tủa và kết tinh lại trong etanol. Thu được $8\text{ g}$ sản phẩm dạng bột màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy $175,2^\circ\text{C}$, hiệu suất $56,53%$.
  • Hợp chất ($M_2$) - 1,5-bis(4-metoxiphenyl)penta-1,4-đien-3-on: Cho $6\text{ ml}$ ($0,05\text{ mol}$) 4-metoxibenzaldehit phản ứng với $2\text{ ml}$ axeton trong hỗn hợp $15\text{ ml}$ etanol và $20\text{ ml}$ dung dịch $NaOH\ 10%$ ở $20^\circ\text{C}$, khuấy 30 phút. Tinh thể hình kim màu vàng xanh được kết tinh lại trong etanol, thu được $4,70\text{ g}$, nhiệt độ nóng chảy $129^\circ\text{C}$, hiệu suất $32%$.
• Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin:
  • Hợp chất ($M_3$) - 1-axetyl-5-(4-metoxiphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-pyrazolin: Đun hồi lưu $5 \times 10^{-3}\text{ mol}$ ($M_1$) với $0,5\text{ ml}$ ($5 \times 10^{-3}\text{ mol}$) hidrazin hydrat $50%$ trong $25\text{ ml}$ axit axetic ở $110 - 120^\circ\text{C}$ trong 6 giờ. Đổ vào nước lạnh, lọc tủa và kết tinh lại bằng etanol. Thu được $0,53\text{ g}$ tinh thể hình khối màu đỏ sẫm, nhiệt độ nóng chảy $155 - 157^\circ\text{C}$, hiệu suất $36,52%$.
  • Hợp chất ($M_4$) - 5-(4-metoxiphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-pyrazolin-1-cacboxamit: Đun hồi lưu $5 \times 10^{-3}\text{ mol}$ ($M_1$) với $1,415\text{ g}$ ($5 \times 10^{-3}\text{ mol}$) semicacbazit trong $25\text{ ml}$ axit axetic trong 6 giờ. Thu được $0,61\text{ g}$ bột màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $212 - 213^\circ\text{C}$, hiệu suất $37,89%$.
  • Hợp chất ($M_5$) - 1-[5-(4-metoxiphenyl)-3-(4-metoxistyryl)-4,5-đihidro-1H-pyrazol-1-yl]etanon: Đun hồi lưu $1,47\text{ g}$ ($5 \times 10^{-3}\text{ mol}$) ($M_2$) với $0,5\text{ ml}$ hidrazin hydrat $50%$ trong $25\text{ ml}$ axit axetic ở $110 - 120^\circ\text{C}$ trong 6 giờ. Thu được $0,93\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng cam nhạt, nhiệt độ nóng chảy $163,7 - 164,0^\circ\text{C}$, hiệu suất $55%$.
• Thiết bị đo đạc: Xác định nhiệt độ nóng chảy trên máy SMP3, phổ FTIR trên máy Shimadzu FTIR-8400S ($KBr$) và phổ $^1\text{H-NMR}$ trên máy Bruker Avance 500 MHz.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 tập trung phân tích cơ chế phản ứng và minh chứng cấu trúc hóa học của các chất qua số liệu phổ:

• Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt: Phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn liên tiếp gồm giai đoạn anđol hóa (tạo cacbanion enolat đóng vai trò tác nhân nucleophin tấn công nhóm cacbonyl của anđehit) và giai đoạn croton hóa (tách nước theo cơ chế $E1_{cb}$ qua trạng thái trung gian cacbanion). Sự tách loại nhóm hydroxyl dưới tác dụng của bazơ tạo ra hệ cacbonyl liên hợp bền vững có cấu hình hình học dạng trans. Đối với trường hợp tổng hợp ($M_2$), phân tử axeton phản ứng ngưng tụ hai lần liên tiếp ở cả hai nhóm metyl với hai phân tử 4-metoxibenzaldehit.
• Cơ chế phản ứng đóng vòng 2-pyrazolin: Hệ $\alpha,\beta$-xeton không no có hai trung tâm phản ứng cạnh tranh: nhóm cacbonyl $C=O$ và liên kết đôi $C=C$ tiếp cách. Cơ chế được xác nhận diễn ra theo hướng tấn công nucleophin của nhóm $-NH_2$ vào nhóm cacbonyl $C=O$ trước (hướng A) tạo dẫn xuất hidrazon trung gian, sau đó nhóm $-NH-$ còn lại tiếp tục cộng đóng vòng nội phân tử vào nối đôi $C=C$. Nhóm $N^1$ của dị vòng sau đó bị axetyl hóa bởi dung môi axit axetic khi đun nóng kéo dài để tạo thành dẫn xuất mang nhóm $-COCH_3$ bền vững.
• Phân tích phổ hồng ngoại (IR):
  • Các $\alpha,\beta$-xeton không no ($M_1, M_2$) thể hiện mũi hấp thụ mạnh của liên kết $C=O$ liên hợp tại $1655 - 1657\text{ cm}^{-1}$, dao động $C=C$ nhân thơm và vinyl ở $1574 - 1605\text{ cm}^{-1}$, và đặc biệt là vân hấp thụ biến dạng ngoài mặt phẳng của liên kết $C-H$ vinyl cấu hình trans tại $985 - 993,37\text{ cm}^{-1}$.
  • Khi chuyển thành dị vòng 2-pyrazolin ($M_3, M_4, M_5$), các mũi $C-H$ vinyl liên hợp dạng trans biến mất ở ($M_3$) và ($M_4$) (do nối đôi đã tham gia đóng vòng), nhưng vẫn xuất hiện ở ($M_5$) tại $968,3\text{ cm}^{-1}$ (do ($M_5$) còn giữ lại một nhánh styryl ngoài vòng). Đồng thời xuất hiện dải hấp thụ mạnh của nhóm $C=O$ amit tại $1660,7\text{ cm}^{-1}$ ($M_3$), $1685,8\text{ cm}^{-1}$ ($M_4$) và $1651\text{ cm}^{-1}$ ($M_5$). Riêng hợp chất ($M_4$) xuất hiện mũi đôi đặc trưng cho nhóm thế $-NH_2$ tự do của nhóm cacboxamit tại $3444 - 3474\text{ cm}^{-1}$. Dao động nhóm $C=N$ trên dị vòng xuất hiện tại $1529 - 1602\text{ cm}^{-1}$.
• Phân tích phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$):
  • Khẳng định cấu hình trans của nhóm vinyl trên các chalcon ($M_1, M_2$) thông qua hằng số tách spin lớn giữa hai proton olefin: $^3J = 15,5\text{ Hz}$ (tín hiệu tại $\delta = 7,349\text{ ppm}$ và $\delta = 7,815\text{ ppm}$ ở $M_1$; $\delta = 6,948\text{ ppm}$ và $\delta = 7,692\text{ ppm}$ ở $M_2$).
  • Xác nhận vòng thơm mang các nhóm thế đối xứng qua các cặp mũi đôi doublet có hằng số tách ghép ortho $^3J = 7\text{ Hz}$.
  • Trên phổ của các dẫn xuất 2-pyrazolin, ba proton dị vòng cho các tín hiệu dạng dd tách biệt rõ rệt: proton tại $C^5$ xuất hiện ở vùng trường yếu do gắn với cacbon kế cận dị tố nitơ ($\delta \approx 5,548\text{ ppm}$ ở $M_3$), hai proton không tương đương tại $C^4$ xuất hiện ở vùng trường mạnh hơn ($\delta \approx 3,1 - 3,9\text{ ppm}$). Nhóm axetyl gắn vào $N^1$ cho mũi đơn singlet sắc nét tại $\delta = 2,323\text{ ppm}$ ($M_3$).

Chương 4: Kết luận và đề xuất

Tóm tắt toàn bộ các kết quả đạt được về mặt thực nghiệm điều chế, phân lập tinh chế và quy kết cấu trúc quang phổ cho 5 hợp chất ($M_1$ đến $M_5$). Đưa ra các đề xuất khoa học về việc tiếp tục thử nghiệm hoạt tính kháng sinh, kháng nấm, độc tính tế bào của các chất tổng hợp được, cũng như nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp bằng các phương pháp kích hoạt hiện đại như chiếu xạ vi sóng hoặc vi âm.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp thành công và xác định đầy đủ tính chất vật lý, thông số quang phổ của 2 hợp chất $\alpha,\beta$-xeton không no và 3 hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin:

Ký hiệu	Tên gọi hóa học hợp chất	Trạng thái / Màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$)	Hiệu suất tổng hợp (%)	Vân phổ IR đặc trưng ($\text{cm}^{-1}$)	Tín hiệu phổ $^1\text{H-NMR}$ tiêu biểu ($\delta$, ppm; $J$, Hz)
$M_1$	3-(4-metoxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-on	Bột màu vàng tươi	175,2	56,53	$1657\ (C=O)$; $993,37\ (\text{vinyl } trans)$	$\delta = 7,349\ (d, 1H, J=15,5); 7,815\ (d, 1H, J=15,5); 3,782\ (s, 3H, -OCH_3)$
$M_2$	1,5-bis(4-metoxiphenyl)penta-1,4-đien-3-on	Tinh thể hình kim màu vàng xanh	129,0	32,00	$1655\ (C=O)$; $985\ (\text{vinyl } trans)$	$\delta = 6,948\ (d, 2H, J=15,5); 7,692\ (d, 2H, J=15,5); 3,849\ (s, 6H, -OCH_3)$
$M_3$	1-axetyl-5-(4-metoxiphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-pyrazolin	Tinh thể khối màu đỏ sẫm	155,0 – 157,0	36,52	$1660,7\ (C=O\text{ amit})$; $1597\ (C=N)$	$\delta = 2,323\ (s, 3H, -COCH_3); 3,721\ (s, 3H, -OCH_3); 5,548\ (dd, 1H, H-C^5)$
$M_4$	5-(4-metoxiphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-pyrazolin-1-cacboxamit	Bột màu vàng	212,0 – 213,0	37,89	$1685,8\ (C=O\text{ amit})$; $3444, 3474\ (-NH_2)$	Xuất hiện hệ 3 spin $H_A, H_B, H_X$ đặc trưng dạng $dd$ của vòng 2-pyrazolin
$M_5$	1-[5-(4-metoxiphenyl)-3-(4-metoxistyryl)-4,5-đihidro-1H-pyrazol-1-yl]etanon	Tinh thể hình kim vàng cam nhạt	163,7 – 164,0	55,00	$1651\ (C=O\text{ amit})$; $968,3\ (\text{vinyl } trans)$	Giữ nguyên hệ nối đôi styryl ngoài vòng kết hợp hệ proton dị vòng pyrazolin

Đóng góp khoa học chính của tác giả bao gồm:

• Thiết lập quy trình thực nghiệm rõ ràng, có độ lặp lại tốt trong việc tổng hợp các dị vòng 2-pyrazolin mang đồng thời nhiều nhóm chức hóa hữu ích trên cùng một phân tử.
• Chứng minh bằng thực nghiệm hướng tấn công nucleophin ưu tiên của phản ứng đóng vòng dị hóa giữa dẫn xuất cacbonyl tiếp cách với hidrazin hydrat/semicacbazit (xảy ra theo hướng tấn công vào nhóm cacbonyl $C=O$ trước khi đóng vòng vào liên kết đôi $C=C$).
• Cung cấp tập dữ liệu quang phổ chi tiết ($IR, ^1\text{H-NMR}$) với độ phân giải cao ($500\text{ MHz}$), góp phần làm sáng tỏ quy luật tương tác spin-spin và độ dịch chuyển hóa học của các nguyên tử hydro bất đối xứng trên khung dị vòng 2-pyrazolin.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận còn một số hạn chế gắn liền với phạm vi và điều kiện thực nghiệm:

• Đề tài chỉ dừng lại ở bước tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc phân tử, chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học trực tiếp (in vitro trên các chủng vi khuẩn, vi nấm hoặc tế bào ung thư) đối với 3 dẫn xuất 2-pyrazolin đã tổng hợp.
• Hiệu suất phản ứng tổng hợp một số chất còn ở mức trung bình ($32%$ ở $M_2$, $36,52%$ ở $M_3$ và $37,89%$ ở $M_4$); thời gian đun hồi lưu nhiệt truyền thống tương đối dài (6 giờ).
• Chưa mở rộng tổng hợp chuỗi dẫn xuất với các nhóm thế đa dạng khác (như halogen, hydroxyl, amino thế) để khảo sát quy luật quan hệ cấu trúc - hoạt tính (SAR).

Hướng nghiên cứu tiếp theo được đề xuất:

• Khảo sát hoạt tính sinh học kháng khuẩn, kháng nấm và kháng viêm của các hợp chất ($M_3, M_4, M_5$).
• Nghiên cứu ứng dụng các phương pháp hỗ trợ hiện đại như chiếu xạ vi sóng (microwave-assisted synthesis) hoặc siêu âm (ultrasound irradiation) nhằm rút ngắn thời gian phản ứng và nâng cao hiệu suất tổng hợp.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc các chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa Dược và Sư phạm Hóa học.

Những nội dung có giá trị chuyên môn cao gồm:

• Phương pháp luận phân tích và giải mã phổ $^1\text{H-NMR}$ cho hệ ba spin không tương đương trên dị vòng năm cạnh bất đối xứng.
• Quy trình thực nghiệm chi tiết về phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt và phản ứng đóng vòng tạo dị vòng chứa nitơ.
• Hệ thống tổng quan tài liệu về các con đường điều chế và hoạt tính sinh học của nhóm hợp chất 2-pyrazolin.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao trên phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$) của dị vòng 2-pyrazolin, hai proton ở vị trí cacbon số 4 ($C^4$) lại cho hai tín hiệu riêng biệt và tạo dạng mũi chẻ đôi của đôi (doublet of doublets - dd)?
Do nguyên tử $N^2$ và $C^3$ ở trạng thái lai hóa $sp^2$ (đồng phẳng), trong khi $N^1, C^4, C^5$ ở trạng thái lai hóa $sp^3$ (dạng tứ diện), nên hai nguyên tử hydro ở vị trí $C^4$ ($H_A$ và $H_B$) không cùng nằm trên một mặt phẳng mà hướng về hai phía khác nhau. Chúng không tương đương về mặt từ trường, vừa tương tác spin-spin với nhau vừa cùng tương tác với proton ở vị trí $C^5$ ($H_X$), tạo thành hệ spin $ABX$ với 3 nhóm tín hiệu dạng dd.

2. Phản ứng đóng vòng giữa $\alpha,\beta$-xeton không no và hidrazin hydrat trong dung môi axit axetic xảy ra theo cơ chế tấn công nào và tạo sản phẩm gì ở vị trí $N^1$?
Phản ứng diễn ra theo hướng tấn công nucleophin của nhóm $-NH_2$ vào nhóm cacbonyl $C=O$ trước (hướng A) tạo dẫn xuất hidrazon, sau đó nhóm $-NH-$ tiếp tục cộng đóng vòng vào liên kết đôi $C=C$. Dưới tác dụng của dung môi axit axetic ở nhiệt độ đun hồi lưu ($110 - 120^\circ\text{C}$), nhóm $-NH-$ tại vị trí $N^1$ tiếp tục bị axetyl hóa để tạo thành nhóm thế $-COCH_3$ bền vững trên sản phẩm cuối ($M_3, M_5$).

3. Cấu hình không gian của liên kết đôi vinyl trên các hợp chất trung gian $\alpha,\beta$-xeton không no ($M_1, M_2$) được xác định là dạng gì và dựa trên bằng chứng nào?
Cả hai hợp chất ($M_1$) và ($M_2$) đều có cấu hình trans ($E$). Bằng chứng quang phổ gồm: trên phổ IR xuất hiện vân hấp thụ biến dạng ngoài mặt phẳng của liên kết $C-H$ vinyl trans ở vùng $985 - 993,37\text{ cm}^{-1}$; trên phổ $^1\text{H-NMR}$ xuất hiện hai mũi đôi có hằng số tách spin-spin lớn đặc trưng $^3J = 15,5\text{ Hz}$.

4. Điểm khác biệt rõ nhất trên phổ hồng ngoại (IR) giữa hợp chất ($M_4$) so với hợp chất ($M_3$) và ($M_5$) là gì?
Hợp chất ($M_4$) được tổng hợp từ semicacbazit nên chứa nhóm chức cacboxamit ($-CONH_2$) tại vị trí $N^1$, biểu hiện qua mũi hấp thụ đôi đặc trưng của nhóm amin tự do tại tần số $3444 - 3474\text{ cm}^{-1}$ và dải hấp thụ $C=O$ amit dịch chuyển về vùng tần số cao hơn ($1685,8\text{ cm}^{-1}$) do hiệu ứng đẩy electron của nhóm $-NH_2$. Các chất ($M_3$) và ($M_5$) mang nhóm thế axetyl ($-COCH_3$) không có tín hiệu dao động này.

5. Hiệu suất phản ứng tổng hợp và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất từ ($M_1$) đến ($M_5$) đạt được trong nghiên cứu là bao nhiêu?

• Hợp chất ($M_1$): hiệu suất $56,53%$, nhiệt độ nóng chảy $175,2^\circ\text{C}$.
• Hợp chất ($M_2$): hiệu suất $32,00%$, nhiệt độ nóng chảy $129,0^\circ\text{C}$.
• Hợp chất ($M_3$): hiệu suất $36,52%$, nhiệt độ nóng chảy $155,0 - 157,0^\circ\text{C}$.
• Hợp chất ($M_4$): hiệu suất $37,89%$, nhiệt độ nóng chảy $212,0 - 213,0^\circ\text{C}$.
• Hợp chất ($M_5$): hiệu suất $55,00%$, nhiệt độ nóng chảy $163,7 - 164,0^\circ\text{C}$.

Kết luận

Khóa luận của tác giả Trần Thị Mỹ Châu đã thực hiện thành công quy trình điều chế 2 dẫn xuất $\alpha,\beta$-xeton không no và tổng hợp 3 hợp chất mới chứa dị vòng 2-pyrazolin thế. Cấu trúc hóa học và cấu hình không gian của toàn bộ các sản phẩm tổng hợp được xác định một cách tin cậy thông qua việc phân tích chuyên sâu các dữ liệu nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (FTIR) và phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$). Công trình cung cấp những dẫn liệu thực nghiệm có giá trị khoa học về cơ chế phản ứng ngưng tụ đóng vòng dị hóa và đặc trưng phổ học của khung phân tử 2-pyrazolin, tạo cơ sở nền tảng cho các nghiên cứu ứng dụng tiếp theo trong lĩnh vực hóa dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TONG QUAN I. KHÁI NIEM, PHAN LOẠI VA CAU TAO 1.1 Khải niệm và phân loại Pyrazolin thuộc loại hợp chất dj vòng § cạnh không no. Phan tử pyrazolin có vòng 5 cạnh với 2 dị tố N và | liên kết đôi. Dựa vào vị trí của liên kết đôi trong dj vòng.

pyrazolin được chia thành 3 loại: I-pyrazolin: 2-pyrazolin và 3-pyrazolin. v\, : : ( _NH 2? | | \ 1-Pyrazolin 2-Pyrazolin 3-Pyrazolin Trong 3 loại pyrazolin, các hợp chất loại 2-pyrazolin được nghiên cứu nhiều nhất đo có nhiều ứng dụng trong hóa học va y khoa. Do đó trong khuôn khỏ dé tai chúng tôi cũng sẽ nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin.2 Cấu tạo Trong giới hạn của dé tai, chúng tôi đi sâu tìm hiểu vẻ cấu tạo của 2- pyrazolin. SVTH: Trin Thị Mỹ Chau Trang $ Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiếa Công Trên vòng pyrazolin của hợp chất 2-pyrazolin thé, & vị trí số Š còn | nguyên tử H; ở vị trí số $ còn 2 nguyên tử H.

Theo [1], 2 nguyên tứ H ở vị trí số4 không tương đương nhau. Điều này được giải thích là do nguyễn tử N ở vị trí số 2 và nguyên tử € ở vị trí số 3 lai hóa sp’ nên chúng đồng phẳng với nhau, trong khí đó nguyễn tứ N ở vị trí số | vả các nguyên tử cacbon còn lại trên vòng đều lai hỏa sp’, dang tứ diện và đồng phẳng với nhau. Do đó 2 nguyên tử Hở vị tri số 4 không cùng nằm trên một mặt phăng mà hướng về 2 hưởng khác nhau so với vòng pyrazolin, Hai proton ở vị tri số 4 không tương đương nhau nên chúng có thé tương tác với nhau va cùng tương tác với proton ở vị trí số 5. Điều nay tạo nên sự khác biệt trên phổ cộng hưởng từ proton 'H-NMR của các hợp chất loại 2-pyrazolin so với các loại khác.

Có thể mô tả cấu trúc của các hợp chất dị vòng 2-pyrazolin như sau: Proton HỶ va 2 proton H”^, H tương tác spin-spin với nhau nên trên pho ‘H-NMR chúng cho 3 tín hiệu dạng doubler-doublet với cường độ tương đổi bảng |. Các proton có độ chuyển dịch khác nhau. thong thường H” cho tín hiệu ở ö= 2.12 ppm, H" cho tín hiệu ở 6= 3,6 + 3,9 ppm vả H’ ớ d= 4.8+ SVTH: Tran Thị Mỹ Chau Trang 6 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVH: TS.Nguyễn Tin Công 5,9 ppm. Những đặc trưng trên pho 'H-NMR như trên được sử dung trong việc nhận biết các hợp chất chứa di vòng 2-pyrazolin trong tong hợp hữu cơ, ll.

UNG DUNG CUA CAC HỢP CHAT CHUA DỊ VÒNG 2- PYRAZOLIN Với những tính chat đặc biệt vẻ hoạt tinh sinh học cao, các hợp chat dị vòng 2-pyrazolin đã được nghiên cứu từ rất lâu. Qua các nghiên cứu đã được công bố cho thấy các hợp chất chứa dj vòng 2-pyrazolin có tính kháng khuẩn cao khi tiến hành thứ nghiệm trên các loại vi khuẩn gây bệnh, ngoài ra còn được sử dụng dé điều chế các loại dược phẩm như thuốc gây mẽ, giảm căng cơ. thuốc trị bệnh than kinh. Theo [2] hợp chất (5-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)-I-isonicotinoyÌ- pyrazoline) sau khi tong hợp được thử nghiệm hoạt tính sinh học cho thấy có khả năng chống lại vi khuẩn Staphylococcus aureus gây ra các bệnh về hô hấp như viêm phế quản hoại tử, viêm phổi.

Theo [3] bằng phương pháp tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2- pyrazolin từ hợp chất a,f-xeton không no với thiosemicacbazit đã thu được một số hợp chất có tính kháng khuẩn cao. Rạ R n NaOH N ZA + NH,NHCSNH ——> N 2 2 ctanol N~ s N ° | R, NHạ la: Rị= H; R;= H: R= H Ib: R;=H: R:= CH:: R:= H SVTH: Trin Thị Mỹ Chau Trang 7 Khóa Luận Tốt Nghiệt.Nguyễn Tiến Công H ” mm nu + n — s OCH, @) 2a: Ar = 2-clorophenyl 2b: Ar = p-bromopheny! 2c: Ar=p-toly! 2d: Ar = p-nitrophenyl! 2e: Ar = m-nitrophenyl 2f: Ar = p-dimetylaminophenyl 2g: Ar = indolyl-3 Các hợp chất sau khi tổng hợp đã được các tác giá thử hoạt tính sinh học trên 3 chúng loại vi sinh vật là Staphylococus epidermidis thuộc (Gr+); Entrsbauser (Gr-) và nam men Candida albican. Hoạt tính sinh học của các hợp chất thử nghiệm được đánh giá dựa trên độ lớn của đường kính vòng tròn võ khuẩn. Kết quả thử nghiệm cho thấy tất cá các hợp chất chứa vòng 2-pyrazolin chí có tác dung kháng khuẩn với (Gr-) và chéng nằm ở nông độ 100uil.

Ngoải ra còn rất nhiều công trình nghiên cứu của các nhà khoa học trên thé giới vẻ những tính chất quý vả ứng dụng cao của các hợp chất dị vòng 2-pyrazolin trong lĩnh vực y học hửa hẹn sé tim ra nhừng được phẩm mới chữa trị những bệnh nan y hiện nay. SVTH: Trần Thị Mỹ Châu Trang 9 Khó. Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công ——-»> SQH c -_ 5 ie) NH.OH HCI N—N 2 F + ° S O N—N D- Re R G3aj) 3a: R = 3,4,5-Trimetoxypheny! 3f: R= 4-Florophenyl 3b: R = 3-Phenoxypheny! 3g: R = 2-Hidroxy-4-metoxypheny! 3c: R = 4-Metoxyphenyl 3h: R = 2-Nitropheny! 3d: R = 2-Cloropheny! 3i: R = 4-N_N-Dimetylaminopheny! 3e: R = 4-Hidroxyphenyl 3j: R = 2-Thienyl SVTH: Trin Thị Mỹ Chau Trang 10 Khóa Luan Tết Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công Ngoài ra các hợp chất 2-pyrazolin còn được Karolin Alex Annegret Tillack va Nicolle Schwarz [6] dùng đẻ tong hợp các hợp chat chứa di vòng pyrazol. Hợp chất 3-butynol được cho phan ứng với dẫn xuất pheny] hidrazin trong dung môi tetrahydrofuran (THF) với kẽm triflometansulfonat (Zn(OTĐ:) lam xúc tác trong 24 giờ ớ nhiệt độ 100°C.

San phẩm là các hợp chứa dị vòng 2-pyrazolin tiếp tục được dun trong môi trường axit axetic ở 50°C trong thời gian là 25 đến 72 giờ thu được san phẩm cuối cùng có chửa di vòng pyrazol. `»1 : A\ HạN F xa Zn(OTf); | + Z THF, 24h, 100°C SQ xX, | 2 NG 34 - 72h, 50°C SS | FR Nghiên cứu và tổng hợp các hợp chat có chứa dị vòng 2-pyrazolin đóng vai trỏ quan trọng cho sự phát triển của tổng hợp hữu cơ và nhất lả hóa học các hợp chất đị vòng. CÁC PHƯƠNG PHAP TONG HỢP MOT SO HỢP CHAT CHUA DỊ VÒNG 2-PYRAZOLIN H1.1 Phản ứng của hidrazin và các dẫn xuất LII.1 Phản ứng với hợp chất cacbonyl không no Một trong những phương pháp tong hợp các hợp chat chứa dj vỏng 2-pyrazolin được nghiên cứu vả sử dụng rộng rải nhất hiện nay lá đi từ phan ing ngưng tụ cua hidrazin vả các dẫn xuất với hợp chat cacbony! không no. SVTH: Trin Thị Mỹ Chiu Trang 11 Khỏa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công Nghiên cứu của Emil Fisher va Otto Knoevenagel (năm 1887) vẻ phan ứng giữa tolylhidrazin và acrolin trong 24 giờ thu được sản phẩm là tolylpyrazolin (nhiệt độ nóng cháy $1- $2°C) với hiệu suắt 20-22%.

H6 »=eene k2 ⁄ \ NHNH, ———*> R—= Re 2- CHy, p- CHy Năm 2002 Davood Azarifar va Maseud Shaebanzadeh [7] tiền hành tổng hợp các hợp chất a,B-xeton không no bảng phan ứng của |-axetylnaphthalen hoặc các dẫn xuất của I-axetylnaphthalen với I-naphthaldehit hoặc 4-dimetylamino-l- naphthaldehit trong dung môi etanol/NaOH.f-xeton không no sau khi tống hợp lần lượt được cho phản ứng với hidrazin; phenylhidrazin và semicarbazit trong môi trường lả axit axetic thu được sản phẩm là các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin. SVTH: Trần Thị Mỹ Chau Trang 12 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiền Công HạCO CHO Rì NaO R2 Rạ R ; = H. R¿=Ph i, Ry = CONH, n¬e"on R, = O H. R; = Me, R; = NMe; R, = H, R; = Cl, R; = NMe; Các hợp chất di vòng 2-pyrazolin 6ag - 6fk được các tác giả thử nghiệm va nhận thay khá năng khang được 6 chúng loại vi khuẩn gồm Escherichia coli, SVTH: Tran Thị Mỹ Châu Trang l3 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiền Công Staphylococcus aureus, Klebsiella pneuwmomiae, Proteus mirabillis, Shigella dysentry va Salmonella typhii ở nồng độ là 100mg/ml.

Cũng tổng hợp các hợp chất dị vòng 2-pyrazolin tir phan ứng ngưng tụ của hidrazin và các dẫn xuất với hợp chất œ-xeton không no Ji Tai Li, Xiao Hui Zhang va Zhi Ping Lin (năm 2007) [8] đã đẻ xuất phương pháp tăng hiệu suất của phan ứng bằng cách sử dụng các bức xạ siêu am. Khi cho hợp chất œ.-xeton không no tác dụng với phenylhidrazin hidrocloric trong môi trường là dung dịch natri axetat và axit axetic, khuây hỗn hợp ở nhiệt độ 108°C. trong 4 giờ thi hiệu suất của phản ứng đạt được là 76%. Băng biện pháp dùng các bức xạ siêu âm chiếu liên tục vào hỗn hợp phản ứng, hiệu suất phản ứng tăng thành 83-96% vả phan ứng xảy ra êm dịu ở nhiệt độ phỏng trong thời gian là 2 giờ.

Như vậy với việc dùng bức xạ siêu âm sẽ tạo điều kiện cho phán ứng tông hợp các hợp chất dị vòng 2-pyrazolin diễn ra êm địu, hiệu suất cao và rút ngắn được thời gian phản ứng. Kết quả tổng hợp được trình bày ở bảng 2. Ca | SR renee |e Ee SVTH: Tran Thị Mỹ Chau Trang l4 ea [es ce [oe [once [a | 7 | B— LHI 1.2 Phan ứng với ankyl dihalogenua Năm 2006 Yuhong Ju và Rajender S. Varma [9] tiến hành phan ứng tổng hợp các hợp chất dị vòng 2-pyrazolin bang phan ứng giữa các hợp chất alkyl dihalogenua với các dẫn xuất hidrazin trong môi trường K;CO;-NaOH.

Phản ứng được thực hiện trong lò vị sóng với công suất 70-100W, nhiệt độ được duy tri ở 120°C trong thời gian là 20 phút. Hiệu suất phản ứng dat từ 60- 85%. : K;CO; , NaOH R~ “ni at” — MW (70- 100W) —< 24 ` R = aryl; alkyl X=Br; Cl R = aryl; alkyl 11.3 Phan ứng với hợp chất 2-bromxeton Khi cho hợp chắt 2-brom-l-phenylpropan-l-on phản ứng với (2.4- đinitrophenyl)hidrazin trong dung mdi là axit axetic, ở nhiệt độ 100°C trong 60 giờ. Wiley [10] đã thu được hợp chat 1-(2,4-đinitrophenyl)-3-phenyl- 4,5-dihydro- -H-pyrazole.

SVTH: Train Thị Mỹ Chau Trang l§ Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS. Cong NHNH; NO; C——CHWCH; + | — 0 NO; C——CHBrChH, | N _ACOH a, 4 Su, NO; nN HHI.4 Phản ứng với hợp chat nitril không no Khi cho (4-elorophenyl)hidrazin phan ứng với acrylnitril trong dung môi etanol, xúc tác Na va đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 24 giờ thu được sản phẩm 1-(4-clorophenyl)-4,5-dihidro-lH-pyrazol-3-amin. Phản ứng xảy ra bằng cách cộng vào nhóm nitril; imin tạo thành có sự chuyến vị sau đó cộng vào cacbon mang nổi đôi. SVTH: Tran Thị Mỹ Châu Trang l6 Khỏa Luận Tốt Nghiệp GVHL: TS.Nguyén Tiến Công NHNH; Lai H ¡ tàu lu ` Na/ EtOH CH, CH, là —ờừ CH; ci CỊ ci 111.2 Phan ứng cộng của diazoankan vào cacbon nối đôi Các hợp chất diazoxiclobutan khi cho phan ứng với hợp chất không no thu được pyrazolin.

Phản ứng thực hiện ở nhiệt độ từ -40°C đến 0°C với dung mỏi thường dùng là đietyl ete, metylenclorua hoặc hỗn hợp ete-benzen. Phản ứng này tạo thành hợp chất dang 2-pyrazolin sau đó chuyển thành 1-pyrazolin.