MỞ ĐẦU Nghiên cứu về phức chất là hướng luôn dành được sự quan tâm của nhiều nhà hóa học, được học và sinh - y học. Các thiosemicacbazon là các phối tử hữu cơ nhiều chức, nhiều càng tạo nên nhiều phức chất với kim loại chuyên tiếp rất phong phú về số lượng, đa dạng về cấu trúc và tính chất. Nhiều phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazit và dẫn xuất của nó là thiosemicacbazon còn có hoạt tính sinh học mạnh mẽ. Từ rất sớm, người ta đã phát hiện hoạt tính diệt nam, diệt khuẩn của thiosemicacbazit và các thiosemicacbazon [1, tr.
Sau năm 1960, người ta phát hiện ra phức chat Cis platin [Pt(NH:);Cl;] có khả năng ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư thì rất nhiều nhà hóa học và được học chuyên sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất thiosemicacbazon với các kim loại chuyên tiếp, đặc biệt là các kim loại nhóm VIIIB, cùng nhóm với platin [4, tr. Phức chat thiosemicacbazon còn được dùng dé phát hiện, tách và định lượng các ion kim loại trong hoa hoc phân tích. Khả năng tạo phức của thiosemicacbazon cũng được sử dụng để làm tăng tính bám dính lên bề mặt của kim loại trong lĩnh vực mạ điện hoặc làm tác nhân ức chế quá trình ăn mòn, phá huỷ bề mặt kim loại trong thực tế. Ngày nay, hàng năm có hàng trăm công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học, kế cả hoạt tính chống ung thư của các phức chất thiosemicacbazon được đăng trên các tạp chí Hóa học, Dược học, Y sinh học v.
như Polyhedron, Inorganica Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Toxicology and Applied Pharmacology, Bioinorganic & Medicinal Chemistry, Journal of Inorganic Biochemistry v. Các công trình nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tông hop mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các ion kim loại, nghiên cứu cấu tạo của các phức chất tạo thành bằng các phương pháp khác nhau và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng. Mục tiêu của các nghiên cứu này là tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác như không độc, không gây hiệu ứng phụ dé dùng làm thuốc chữa bệnh cho người va vật nuôi v. Ngoài ra, nhiều nhà khoa học còn hy vọng rằng khi số lượng đủ lớn các thiosemicacbazon khác nhau và phức chất của chúng được tông hợp và thử hoạt tính sinh học có thé cho phép rút ra những kết luận xác đáng về quan hệ cấu tạo - hoạt tinh sinh học của các hợp chất loại này.
Từ đó tiến tới việc thiết kế, tổng hợp định hướng các hợp chất có hoạt tính sinh học mong muốn. Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn đề tài: “Tong hợp, nghiên cứu cau tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất Pd()), Ni(H) với một số dẫn xuất thiosemicacbazon” Bản luận án tập trung giải quyết những vấn đề sau: - Tổng hợp một số phối tử là thiosemicacbazon không và có nhóm thế no (metyl), không no (allyl) hay thơm (phenyl) ở vị trí N(4) với các hợp chất cacbonyl khác nhau là axit pyruvic, benzandehit va axetophenon. - Tổng hợp các phức chat của các phối tử trên với Pd(I) va Ni(II) là hai kim loại thuộc nhóm VIIIB, cùng nhóm với platin. Phân tích hàm lượng kim loại trong các phức chất.
- Nghiên cứu các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại, phô khối lượng, phô cộng hưởng từ hạt nhân 'H và °C dé xác định công thức phân tử, cách phối trí của các phối tử và công thức cau tạo của các phức chat. - Thử khả năng kháng khuẩn, kháng nắm, khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và khả năng gây độc với tế bào thường của các phối tử và phức chất nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ít độc hại, có thé dùng làm đối tượng nghiên cứu tiếp theo trong y và được học. Chúng tôi cũng hy vọng rằng những kết quả thu được sẽ đóng góp một phần nhỏ dữ liệu cho lĩnh vực nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazon và lĩnh vực nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu tạo và hoạt tính sinh học của các hợp chất loại này. THIOSEMICACBAZIT VA DAN XUAT CUA NO 1.
Thiosemicacbazit va thiosemicacbazon Thiosemicacbazit la chat két tinh mau trang, nhiệt độ nóng chảy 181-183°C, có công thức câu tạo: H,N Góc liên kết Mật độ điện tích ` (2) du 5 (1) NO = -0.138 HN“ bh SS d=122.306 4) Trong đó các nguyên tử N°’, N°, N®, C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Ở trang thái rắn, nguyên tử S nằm ở vi trí trans so với nhóm NH; [1, tr. Khi thay thế một nguyên tử hiđro của nhóm NH) bằng các gốc hidrocacbon ta thu được các dẫn xuất của thiosemicacbazit. Ví dụ như: N(4)-metyl thiosemicacbazit, N(4)-allyl thiosemicacbazit, N(4)-phenyl thiosemicacbazit.
Thiosemicacbazit hay các dẫn xuất của nó ngưng tụ với các hợp chat cacbonyl sẽ tạo thành các hợp chất thiosemicacbazon theo sơ đồ: Keg FB =: + oF N HUÑ——N-TQ@-NHR — R” rf Ï ne N—G-NHR Ặ ct | (a) R' R \. Ho | Ho USN —N—C-NHR Tho R”—C——=N——N——('—NHR R” |S 2 |OH H| |S R Pa R vớ ⁄ —— + H : ———> l —L; R | OH : 4 (b) |ự. H | H "` H R —C + NHạ——N C-NHR >R CG N N—C-NHR ——> U—=N—N—C-NHR en§ tL OH H § Pe Vn So đô 1. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tao thành thiosemicacbazon trong trường hợp cộng bình thường (a) va trong môi trường axit (b) Phản ứng này xảy ra trong môi trường axit, theo cơ chế Ay.
Trong hai nhóm NH, của phân tử thiosemicacbazit, chỉ có nguyên tử N" là mang điện tích âm nên chỉ có nhóm N”H; tham gia ngưng tụ với hợp chất cacbonyl. Phan ứng này dễ xảy ra đến mức thường được ứng dụng dé nhận biết va phát hiện các hợp chất cacbonyl [5]. Phức chat của kim loại chuyén tiếp với các thiosemicacbazon Jensen là người đầu tiên tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazit [1, tr. Ông đã tổng hợp, nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với đồng(II), niken(II), coban(II) và đã chứng minh rằng trong các hợp chất này, thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử lưu huỳnh và nitơ của nhóm hiđrazin (N??H;).
Trong quá trình tạo phức phân tử thiosemicacbazit có sự chuyền từ cau hình trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự đi chuyên nguyên tử H từ nhóm imin sang nguyên tử lưu huỳnh và nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại. Sự tạo phức xảy ra theo sơ đồ: HN HN - — Ph i a N o Xà w Ph ức da ng cis | MN — 6a oNT Ta} w Nw HN INN SH“ -- “NH, a NH \ ⁄ 3 Mk " ì caK u hihin.hdang ttrans caA u hihin hdang CIi S a° 7 \ 4 Phức dang trans So đồ 1. Sự tao phức cua thiosemicacbazit Sau công trình của Jensen, nhiều tác giả khác cũng đã đưa ra kết quả nghiên cứu của mình về sự tạo phức của thiosemicacbazit với kim loại chuyên tiếp. Khi nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với niken(II) và kẽm(II) bằng phương pháp từ hoá, phương pháp phô hấp thu electron, phô hap thụ hồng ngoại.
các tác giả [25], [28], [100] cũng đưa ra kết luận liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với ion kim loại được thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N - hidrazin (N®), đồng thời trong phức chất, phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis. Kết luận này cũng được khang định khi các tác giả nghiên cứu phức của niken(ID), palađi(I) và platinI) với thiosemicacbazit [23], [25], [106], [123]. Chang han, trong phức chất Ni(th);(H;O);(NO:); (th:thiosemicacbazit), thiosemicacbazit tao liên kết phối trí với ion kim loại qua hai nguyên tử cho là N, S và phức chất này có cau hình bát điện [23]. Trong đa số các trường hợp, thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis và đóng vai trò như một phối tử hai càng [23], [25].
Tuy nhiên, trong một số trường hợp, do khó khăn về hoá lập thé, thiosemicacbazit đóng vai trò như một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết được thực hiện qua nguyên tử S. Một số vi dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của thiosemicacbazit với Ag(I), Cu(ID, Fe(II) hay Co() [8], [24], [68], [114]. Tóm lai, thiosemicacbazit thường có xu hướng thé hiện dung lượng phối tri bang hai và liên kết được thực hiện qua nguyên tử S và N của nhóm hidrazin. Dé thực hiện sự phối trí kiểu này cần phải tiêu tốn năng lượng cho quá trình chuyển phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và di chuyên nguyên tử H từ N'” sang nguyên tử S.
Năng lượng này được bu trừ bởi năng lượng du ra do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng đóng vòng [1, tr. Phức chất của các thiosemicacbazon dành được sự quan tâm chú ý nhiều từ khi Domagk phát hiện ra hoạt tính sinh học mạnh mẽ của một số thiosemicacbazon. Do sự đa dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các phức chất thiosemicacbazon trở nên phong phú cả về số lượng và tính chất. Tuỳ thuộc vào số lượng nhóm cho electron có trong phân tử mà các thiosemicacbazon có thé là phối tử 2 càng, 3 càng hay 4 càng [39], [56], [63], [75], [79], [91], [113].
Cũng như thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại. Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa thêm những nguyên tử cho electron khác thì liên kết giữa phối tử và ion kim loại được thực hiện qua các nguyên tử cho là N“, S của phần khung thiosemicacbazit và lúc đó thiosemicacbazon là phối tử hai càng [4, tr. Sự tạo phức xảy ra theo sơ đồ: S - - SH dang thion ` dang thiol ' tao phic - Sơ đồ 1. Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng Cấu tạo của một sé phire chất với thiosemicacbazon hai càng đã được đưa ra trong các công trình [4, tr.
45 - 94], [7, tr 56 - 142], [46], [53], [97] va sau đây là hai ví dụ: S. Ñ——C NI Lo ` \ \5 H 0 \ \ N——S NN \ NH Phức chat của Pt(I) với N(4)-phenyl Phức chất của Cu(II) với thiosemicacbazon furandehit thiosemicacbazon axetophenon Hình 1. Một số phức chất của thiosemicacbazon hai càng Đôi khi, do khó khăn về mặt lập thể mà thiosemicacbazon vẫn tồn Ầ LS. li O, tại ở dang thion trong phức chat.
Phức chat của p-toludin thiosemicacbazon 5- thiosemicacbazon 5-nitrothiophen-2- P ; ; nitrophen-2-cacboxandehit với Pd(II) cacboxandehit với Pd(II). Trong đó, cả NẺ) và S đều tham gia phối trí với Pd(II) như công thức đưa ra trong hình trên.