CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LIỆU 1.1 Thực trạng bệnh ung thư hiện nay Theo thông tin từ Tổ chức Ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), chỉ tính riêng bệnh ung thư, năm 2018 thế giới có khoảng 18,1 triệu ca mắc mới và 9,6 triệu ca tử vong. Dự đoán đến năm 2025, con số này sẽ tăng lên 19,3 triệu ca mắc mới, trong đó bệnh xuất hiện chủ yếu ở các nước có nền kinh tế đang phát triển [1, 2].
Tại Việt Nam, ung thư là một trong những bệnh lý gia tăng hàng đầu. Năm 2018 có hơn 164 nghìn ca mắc mới và hơn 114 nghìn người tử vong, tương đương mỗi ngày có hơn 450 người mắc mới và 312 người tử vong. Năm 2012, Việt Nam phát hiện 125 nghìn ca ung thư mới và hơn 94 nghìn người tử vong. Như vậy trong 6 năm, số bệnh nhân ung thư phát hiện mới mỗi năm tăng 31%.
Tại bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh, số bệnh nhân điều trị hàng năm tăng khoảng 10%. Từ tháng 11/2017 đến 11/2018, bệnh viện điều trị khoảng 30 nghìn bệnh nhân mới, trong đó ung thư chiếm gần 70% trường hợp khám tại viện [3]. Ung thư gan dẫn đầu ở cả số mắc mới lẫn tỷ lệ thiệt mạng tại Việt Nam. Tiếp đến là ung thư phổi, dạ dày, vú, trực tràng, vòm họng.
Việt Nam cũng xếp trong nhóm những nước mắc ung thư gan cao nhất thế giới. Tỷ lệ mắc bệnh là 23,2 trên 100 nghìn người ở cả hai giới [4]. Tỷ lệ mắc mới ung thư ở Việt Nam năm 2018 [4].2 Nguyên nhân phát sinh ung thư [5, 6] Thuốc lá là nguyên nhân chính gây ra 22% số ca tử vong vì ung thư. Ngoài ra, còn 10% là do béo phì, kém ăn, lười vận động và uống rượu quá mức.
Các yếu tố khác bao gồm một số bệnh nhiễm trùng, tiếp xúc với bức xạ và ô nhiễm môi trường. Ở các nước đang phát triển, gần 20% bệnh ung thư là do nhiễm trùng như viêm gan B, viêm gan C và nhiễm trùng papillomavirus ở người. Cũng có khoảng 5-10% bệnh ung thư là do di truyền. Nhiều loại ung thư có thể được ngăn ngừa bằng cách không hút thuốc, duy trì cân nặng khỏe mạnh, không uống quá nhiều rượu, ăn nhiều rau, trái cây và ngũ cốc nguyên hạt, chủng ngừa các bệnh truyền nhiễm nhất định, không ăn quá nhiều thịt chế biến và thịt đỏ, tránh phơi nắng quá nhiều.3 Tổng quan về cơ chế hình thành ung thư Bệnh ung thư đã có từ rất sớm, một trong những tài liệu cổ xưa được tìm thấy về ung thư là cuộn giấy phẫu thuật Edwin Smith, một cuốn sách giáo khoa về y học Ai Cập, được viết vào khoảng năm 1600 trước công nguyên.
Tuy nhiên, với trình độ khoa học kỹ thuật yếu kém, mãi đến những năm 1960, Tiến sĩ Peter Nowell mới đề xuất được khái niệm về cơ chế hình thành ung thư. Ông sử dụng lý thuyết về đột biến tế bào sinh dưỡng, còn được gọi là đột biến soma để giải thích sự hình thành và phát triển của ung thư [7]. Trong ý tưởng này (xem Hình 1.2), các tế bào soma trở nên đột biến, và đột biến được truyền qua các thế hệ tiếp theo thông qua quá trình phân chia. Hơn nữa, đột biến được cho là nguyên nhân gây ra sự phát triển tế bào nhanh hơn so với bình thường.
Kết quả là một bản sao với một nhóm các tế bào có hình thức giống nhau được hình thành. Ứng với mỗi lần phân chia, có càng nhiều đột biến có cơ hội xảy ra. Một dòng vô tính mới có thể phát sinh, và mỗi một dòng thừa hưởng một đột biến cụ thể khác nhau. Tuy nhiên, chỉ các dòng đột biến vô tính mới cung cấp khả năng sống sót và tiếp tục phát triển.
Một ý tưởng cũng quan trọng không kém là quan điểm cho rằng các dòng vô tính sẽ gây đột biến chết người, chống lại các tác động và làm hư hại nguồn di truyền ban đầu. Các khái niệm về tiến hóa vô tính rất giống với chọn lọc tự nhiên trong quá trình tiến hóa của các loài. Hệ luan an 7 quả là bản sao đột biến có khả năng sống sót cao có thể trở nên đủ lớn để hình thành khối u [8]. Cơ chế hình thành ung thư [7].
Sự phát triển của ung thư trên người là một quá trình phức tạp và trải qua nhiều bước. Mặc dù có hơn 100 loại ung thư khác nhau tồn tại, tuy nhiên chúng đều có một số đặc điểm và khả năng cụ thể. Quá trình chuyển đổi từ tế bào thường sang tế bào ác tính liên quan đến ít nhất năm biến cố quan trọng [7, 9- 11] Bước 1: Tự hình thành tín hiệu kích thích sinh trưởng Hầu hết các tế bào bình thường của con người cần một tín hiệu để khởi động quá trình sinh trưởng và phát triển, gọi là tín hiệu kích thích sinh trưởng. Chúng được cơ thể tạo ra nhằm điều khiển quá trình sinh trưởng và tăng sinh tế bào.
Các tế bào ung thư đã phá vỡ sự kiểm soát của cơ thể và thể hiện sự tăng trưởng không phụ thuộc vào các tín hiệu bên ngoài bằng cách (1) tự sản xuất ra chất kích thích sinh trưởng; (2) thay đổi thành phần của chất nền ngoại bào (đây luan an 8 là thành phần giúp các tế bào tương tác với nhau), và (3) thậm chí còn chịu ảnh hưởng bởi các tế bào ung thư lân cận. Nói chung, các tế bào ung thư không giống với bản sao các tế bào bình thường, chúng có thể phát triển một cách độc lập so với các tín hiệu thúc đẩy phát triển thông thường trong cơ thể con người. Không phản hồi tín hiệu ức chế sinh trưởng Đặc điểm thứ hai của tế bào ung thư là không đáp ứng tín hiệu ức chế sinh trưởng. Trong trường hợp bình thường, ví dụ như đối với mô, sự sinh trưởng được điều chỉnh và duy trì ở trạng thái ổn định bằng các chất ức chế sinh trưởng, chúng tồn tại tự do hoặc liên kết với chất tế bào, nhờ đó cân bằng nội mô không bị gián đoạn.
Ở tế bào bình thường, tín hiệu được đáp ứng bằng sự sinh trưởng âm và ngừng phát triển. Trong khi đó, các tế bào ung thư phát triển một cơ chế đặc biệt cho phép chúng phá vỡ hoặc trở nên không nhạy cảm với các tín hiệu ức chế sinh trưởng, từ đó có thể phát triển không hạn chế. Không tuân theo chương trình chết tự nhiên (apoptosis) Đặc điểm thứ ba của tế bào ung thư là khả năng tránh khỏi sự chết theo chương trình định sẵn (apoptosis). Lý do là hoạt tính ức chế khối u của tế bào bị mất, thông thường là do đột biến gây ra.
Đối với tế bào phân chia không giới hạn, ba yếu tố nêu trên không tách rời nhau, trừ khi quần thể khối u tránh được một hiện tượng gọi là sự lão hóa. Vào năm 1965, tiến sĩ Leonard Hayflick làm việc tại viện Wistar ở Philadelphia, ông chứng minh rằng các tế bào bình thường của con người bị giới hạn về số lượng nhân đôi, sau một số lần nhân đôi nhất định, các tế bào rơi vào trạng thái lão hóa. Ở đây tế bào ngừng phân chia, cân bằng nội mô bị phá vỡ, cuối cùng các tế bào bắt đầu chết. Trong khi đó, tế bào ung thư xuất hiện các ngoại lệ với khả năng phân chia không giới hạn và hầu hết là bất tử, do đó xuất hiện hiện tượng tiềm năng sinh sản vô hạn.
Khối u ngừng phát triển và sự tạo mạch Một khi các tế nào khối u đạt tới trạng thái sinh sản bị giới hạn, các khối u nhỏ có kích thước bằng kích thước của đầu kim sẽ hình thành và chúng không tiếp tục phát triển nữa, trừ khi có sự tạo mạch. Khái niệm này được đưa ra bởi luan an 9 tiến sĩ Judah Forkman, cha đẻ của lĩnh vực nghiên cứu về sự tạo mạch. Ông mô tả rằng các khối u nhỏ không có các mạch máu như là một dạng ung thư không hoạt động. Ngược lại, khi quá trình tạo mạch (sinh mạch, vessel formation) được hình thành, các mao mạch mới sẽ xâm nhập, mang theo máu cung cấp chất dinh dưỡng cho các tế bào ung thư, đồng thời lấy đi những chất thải ra từ tế bào, nhờ đó khối u sẽ có khả năng tăng trưởng theo cấp số nhân và khi đó, ung thư bắt đầu chuyển sang giai đoạn bệnh (xem Hình 1.
Sự tạo mạch tại các tế bào ung thư [7]. Di căn khối u Khi một tế bào khối u thoát khỏi vị trí ban đầu, chúng di chuyển và xâm nhập xuyên qua các mô đang phân chia để đến gần với thành mạch máu. Các tế bào khối u này sử dụng các enzym để phân hủy các chất nền ngoại bào, gắn lên thành mạch máu và xâm lấn vào bên trong thành mạch máu. Nhờ dòng máu, các tế bào khối u được vận chuyển đi khắp cơ thể.
Khi đi đến một vùng xa hơn, các tế bào khối u rời khỏi dòng máu thông qua một quá trình gọi là thoát mạch, sau đó chúng xâm lấn vào vị trí di căn thứ cấp sử dụng cùng hệ thống các enzym phân giải protein. Ở đây, các tế bào khối u chủ yếu trải qua các quá trình sinh trưởng giống như khối u gốc: tăng sinh tế bào khối u, xâm lấn và tạo mạch (xem Hình 1. luan an 10 Hình 1. Quá trình di căn ung thư [7].
Một số tế bào khối u cũng có thể di căn thông qua hệ mạch bạch huyết của mạch máu. Ví dụ ung thư vú, ung thư ruột, ung thư da và ung thư tuyến tiền liệt. Hệ bạch huyết thường đóng vai trò quan trọng trong chức năng của hệ miễn dịch, điều tiết các dịch chất trong cơ thể, và hấp thu chất béo từ thức ăn. Các tế bào khối u dễ dàng đi vào mạch bạch huyết vì chúng không có các rào chắn gọi là màng nền để bảo vệ hệ thống mao mạch khỏi sự xâm lấn liên tục của các tế bào.
Khi các tế bào ung thư đã xâm nhập vào mạch bạch huyết, chúng hoặc bị kẹt lại trong hạch bạch huyết trong cơ thể, mở rộng và phát triển trong các hạch bạch huyết, hoặc vào hệ thống mao mạch lan rộng. Di căn là giai đoạn quan trọng và được cho là nguyên nhân gây chết đến 90% số ca mắc ung thư ở người. Mỗi loại ung thư có khu vực di căn cụ thể khác nhau.1 thể hiện các vị trí mà một khối u gốc có thể di căn [12-14]: Bảng 1.