Nghiên cứu bào chế viên nén chứa perindopril erbumin 4 mg và amlodipin 5 mg

Nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp perindopril erbumin 4mg và amlodipin 5mg. Đánh giá công thức tối ưu, độ ổn định, đảm bảo chất lượng thuốc.

• Tác giả: Hồ Thị Hoàng Diệu
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thiện Hải
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế
• Đề tài: Nghiên cứu Bào chế Viên nén chứa Perindopril Erbumin 4 mg và Amlodipin 5 mg
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dạng thuốc phối hợp liều cố định
• 1.2. Tổng quan về Perindopril
• 1.3. Tổng quan Amlodipin
• 1.4. Một số nghiên cứu về phối hợp PER và AML
• 1.5. Một số chế phẩm dạng phối hợp PER và AML liều cố định
• 1.6. Đánh giá tương đương hòa tan
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Nguyên liệu, chất đối chiếu, trang thiết bị và hóa chất
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén phối hợp chứa perindopril erbumin/amlodipin (4 mg/5 mg)
• 3.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu
• 3.3. Kết quả nâng cỡ lô và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan
• 3.4. Sơ bộ khảo sát độ ổn định của chế phẩm
• 4. CHƯƠNG 4: XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN PER ERBUMIN VÀ AML (4 MG/5 MG)
• 4.1. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, nâng lô, đánh giá theo tiêu chuẩn xây dựng
• KẾT LUẬN
• KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Viên Nén Perindopril Amlodipin

Tăng huyết áp là một vấn đề sức khỏe toàn cầu với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng. Việc điều trị thường đòi hỏi sự kết hợp của nhiều loại thuốc hạ huyết áp để đạt được huyết áp mục tiêu. Sự kết hợp perindopril erbumin và amlodipin trong một viên nén duy nhất mang lại nhiều lợi ích, bao gồm tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ và cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân. Nghiên cứu bào chế viên nén này nhằm mục đích tạo ra một sản phẩm kết hợp liều cố định chất lượng cao, có khả năng cạnh tranh với các sản phẩm nhập khẩu hiện có. Mục tiêu chính là bào chế viên nén chứa perindopril erbumin 4 mg và amlodipin 5 mg có độ hòa tan tương đương với viên đối chiếu Beatil® 4 mg/5 mg. Điều này đòi hỏi sự nghiên cứu kỹ lưỡng về công thức, quy trình bào chế và các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Sự thành công của nghiên cứu sẽ góp phần đa dạng hóa các lựa chọn điều trị tăng huyết áp tại Việt Nam.

1.1. Tầm Quan Trọng Của Phối Hợp Thuốc Trong Điều Trị Tăng Huyết Áp

Việc sử dụng phác đồ điều trị tăng huyết áp bằng nhiều loại thuốc đã được chứng minh là hiệu quả hơn so với việc sử dụng đơn trị liệu, đặc biệt đối với những bệnh nhân có huyết áp cao hoặc có các yếu tố nguy cơ khác. Theo nghiên cứu của Tổ chức Y tế Thế giới WHO, ước tính có khoảng 1,2 tỷ người trên thế giới bị tăng huyết áp, con số này gấp đôi so với năm 1990. Phối hợp perindopril erbumin và amlodipin trong một liều cố định giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ điều trị hơn, từ đó cải thiện hiệu quả kiểm soát huyết áp và giảm nguy cơ biến chứng tim mạch.

1.2. Lợi Ích Của Viên Nén Phối Hợp Perindopril Amlodipin

Viên nén phối hợp perindopril erbumin 4mg và amlodipin 5mg mang lại nhiều lợi ích so với việc sử dụng hai loại thuốc riêng lẻ. Đầu tiên, nó giúp đơn giản hóa phác đồ điều trị, giảm số lượng viên thuốc mà bệnh nhân phải uống mỗi ngày. Thứ hai, nó có thể giúp giảm chi phí điều trị do giá thành sản xuất của viên nén phối hợp thường thấp hơn so với việc mua hai loại thuốc riêng lẻ. Thứ ba, nó có thể cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân, đặc biệt là đối với những người lớn tuổi hoặc những người gặp khó khăn trong việc ghi nhớ lịch uống thuốc. Cuối cùng, việc phối hợp hai hoạt chất này có thể giảm thiểu tác dụng phụ so với việc dùng đơn trị liệu.

II. Thách Thức Trong Bào Chế Viên Nén Perindopril Amlodipin

Bào chế viên nén chứa perindopril erbumin và amlodipin không phải là một nhiệm vụ đơn giản. Có nhiều thách thức cần phải vượt qua để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm. Một trong những thách thức lớn nhất là đảm bảo độ hòa tan và sinh khả dụng của cả hai hoạt chất. Perindopril erbumin và amlodipin có các đặc tính lý hóa khác nhau, điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên nén. Ngoài ra, cần phải xem xét khả năng tương tác thuốc giữa hai hoạt chất và với các tá dược được sử dụng trong công thức. Quá trình kiểm soát chất lượng cũng đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo rằng viên nén đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng nghiêm ngặt.

2.1. Khó Khăn Trong Việc Đảm Bảo Độ Hòa Tan Của Hoạt Chất

Một trong những thách thức chính trong việc bào chế viên nén chứa perindopril erbumin và amlodipin là đảm bảo độ hòa tan tối ưu của cả hai hoạt chất. Perindopril erbumin có độ tan kém trong môi trường nước, điều này có thể hạn chế sự hấp thu của thuốc vào cơ thể. Do đó, cần phải sử dụng các kỹ thuật bào chế đặc biệt để cải thiện độ hòa tan của hoạt chất này. Theo tài liệu nghiên cứu, độ tan của perindopril erbumin phụ thuộc vào pH của môi trường, với độ tan cao hơn ở môi trường acid. Cần phải nghiên cứu kỹ lưỡng các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của perindopril erbumin để đảm bảo sinh khả dụng của thuốc.

2.2. Lựa Chọn Tá Dược Phù Hợp Cho Viên Nén

Việc lựa chọn tá dược phù hợp là rất quan trọng trong việc bào chế viên nén chứa perindopril erbumin và amlodipin. Tá dược đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo độ ổn định, độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc. Cần phải lựa chọn các tá dược tương thích với cả hai hoạt chất và không gây ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Các tá dược thường được sử dụng trong bào chế viên nén bao gồm tá dược độn, tá dược dính, tá dược rã và tá dược trơn. Cần phải nghiên cứu kỹ lưỡng vai trò của từng tá dược để lựa chọn được công thức bào chế tối ưu.

III. Phương Pháp Bào Chế Viên Nén Perindopril Amlodipin Hiệu Quả

Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng phương pháp xát hạt từng phần để bào chế viên nén chứa perindopril erbumin 4 mg và amlodipin 5 mg. Phương pháp này cho phép kiểm soát tốt hơn các đặc tính của cốm và đảm bảo độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong viên nén. Perindopril erbumin được xát hạt ướt để cải thiện độ hòa tan, trong khi amlodipin được trộn trực tiếp vào cốm sau khi xát hạt. Quá trình này đòi hỏi sự điều chỉnh cẩn thận các thông số như tỷ lệ tá dược, thời gian xát hạt và nhiệt độ sấy để đảm bảo chất lượng sản phẩm.

3.1. Quy Trình Xát Hạt Ướt Perindopril Erbumin Chi Tiết

Quá trình xát hạt ướt perindopril erbumin là một bước quan trọng trong quy trình bào chế. Đầu tiên, perindopril erbumin được trộn với các tá dược như cellulose vi tinh thể (MCC) và tinh bột ngô. Sau đó, hỗn hợp được làm ẩm bằng dung dịch tá dược dính như PVP (polyvinyl pyrrolidone). Quá trình xát hạt được thực hiện bằng máy xát hạt với tốc độ và thời gian được kiểm soát chặt chẽ. Cốm ướt sau đó được sấy khô đến độ ẩm thích hợp. Quá trình xát hạt ướt giúp cải thiện độ hòa tan và khả năng chảy của perindopril erbumin.

3.2. Trộn Amlodipin Vào Cốm Sau Khi Xát Hạt

Sau khi xát hạt ướt perindopril erbumin, cốm được trộn với amlodipin và các tá dược khác như tá dược rã và tá dược trơn. Việc trộn amlodipin sau khi xát hạt giúp tránh tiếp xúc trực tiếp với nước trong quá trình xát hạt, điều này có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của hoạt chất. Quá trình trộn được thực hiện bằng máy trộn với tốc độ và thời gian được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong cốm.

IV. Tiêu Chuẩn Chất Lượng Viên Nén Perindopril Amlodipin 4mg 5mg

Việc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén chứa perindopril erbumin 4 mg và amlodipin 5 mg là rất quan trọng để đảm bảo sản phẩm đáp ứng các yêu cầu về an toàn và hiệu quả. Các chỉ tiêu chất lượng cần được kiểm tra bao gồm độ đồng đều khối lượng, độ rã, độ cứng, độ hòa tan và hàm lượng hoạt chất. Ngoài ra, cần phải đánh giá độ ổn định của viên nén trong điều kiện bảo quản khác nhau để đảm bảo sản phẩm giữ được chất lượng trong suốt thời gian sử dụng.

4.1. Các Chỉ Tiêu Kiểm Nghiệm Viên Nén Quan Trọng

Các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên nén quan trọng bao gồm: Độ đồng đều khối lượng (ĐĐKL), đánh giá sự khác biệt về khối lượng giữa các viên trong cùng một lô. Độ rã, đánh giá thời gian viên nén phân rã hoàn toàn trong môi trường thử nghiệm. Độ cứng, đánh giá khả năng chịu lực của viên nén. Độ hòa tan, đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén vào môi trường thử nghiệm. Hàm lượng hoạt chất, xác định hàm lượng perindopril erbumin và amlodipin có trong viên nén. Các chỉ tiêu này phải đáp ứng các yêu cầu quy định trong Dược điển Việt Nam hoặc các Dược điển quốc tế khác (USP, EP).

4.2. Nghiên Cứu Độ Ổn Định Của Chế Phẩm Viên Nén

Nghiên cứu độ ổn định là một phần quan trọng trong quá trình phát triển viên nén chứa perindopril erbumin và amlodipin. Nghiên cứu này nhằm đánh giá sự thay đổi về chất lượng của viên nén theo thời gian trong điều kiện bảo quản khác nhau (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng). Các chỉ tiêu chất lượng được theo dõi trong quá trình nghiên cứu độ ổn định bao gồm độ hòa tan, hàm lượng hoạt chất và sự xuất hiện của các sản phẩm phân hủy. Kết quả nghiên cứu độ ổn định giúp xác định thời hạn sử dụng của viên nén và điều kiện bảo quản phù hợp.

V. Kết Quả Nghiên Cứu Và Ứng Dụng Viên Nén Perindopril Amlodipin

Nghiên cứu đã bào chế thành công viên nén chứa perindopril erbumin 4 mg và amlodipin 5 mg với quy mô 10.000 viên bằng phương pháp xát hạt từng phần. Viên nén đạt tiêu chuẩn chất lượng với độ hòa tan > 85% perindopril erbumin và amlodipin phóng thích sau 15 phút trong cả 3 môi trường (pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8) và tương đương hòa tan với viên đối chiếu. Viên ổn định sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc trong bao bì Alu/Alu. Quy trình định lượng đồng thời hai hoạt chất đạt yêu cầu quy trình phân tích, có thể áp dụng định lượng trong chế phẩm. Các kết quả này cho thấy viên nén có tiềm năng ứng dụng thực tiễn trong điều trị tăng huyết áp.

5.1. Đánh Giá Tương Đương Hòa Tan Với Viên Đối Chiếu Beatil

Việc chứng minh tương đương hòa tan với viên đối chiếu Beatil® là một yếu tố quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị của viên nén nghiên cứu. Tương đương hòa tan được đánh giá bằng cách so sánh đường cong hòa tan của viên nén nghiên cứu và viên đối chiếu. Theo hướng dẫn của FDA và EMA, hai viên nén được coi là tương đương hòa tan nếu hệ số tương đồng (f2) lớn hơn 50 và nhỏ hơn 100. Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén nghiên cứu đạt tương đương hòa tan với viên đối chiếu Beatil®.

5.2. Triển Vọng Ứng Dụng Thực Tế Của Viên Nén

Viên nén chứa perindopril erbumin 4 mg và amlodipin 5 mg được bào chế thành công có tiềm năng ứng dụng thực tế trong điều trị tăng huyết áp. Viên nén có thể được sản xuất với quy mô lớn và cung cấp cho bệnh nhân với giá thành hợp lý. Việc sử dụng viên nén phối hợp giúp đơn giản hóa phác đồ điều trị, cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân và giảm chi phí điều trị. Nghiên cứu này góp phần đa dạng hóa các lựa chọn điều trị tăng huyết áp tại Việt Nam.

VI. Kết Luận Và Hướng Phát Triển Nghiên Cứu Viên Nén

Nghiên cứu đã thành công trong việc bào chế viên nén chứa perindopril erbumin 4 mg và amlodipin 5 mg có độ hòa tan tương đương viên đối chiếu Beatil®. Quy trình bào chế có sự lặp lại, có thể nâng lên quy mô lớn và có triển vọng ứng dụng thực tiễn. Hướng phát triển tiếp theo của nghiên cứu là tiến hành nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của viên nén trên bệnh nhân tăng huyết áp. Ngoài ra, cần tiếp tục tối ưu hóa công thức bào chế để cải thiện độ ổn định và sinh khả dụng của sản phẩm.

6.1. Đánh Giá Các Kết Quả Đạt Được Trong Nghiên Cứu

Nghiên cứu đã đạt được nhiều kết quả quan trọng trong việc bào chế viên nén chứa perindopril erbumin và amlodipin. Viên nén được bào chế thành công bằng phương pháp xát hạt từng phần với các thông số quy trình được kiểm soát chặt chẽ. Viên nén đạt tiêu chuẩn chất lượng và tương đương hòa tan với viên đối chiếu. Quá trình định lượng đồng thời hai hoạt chất được xây dựng và thẩm định thành công. Các kết quả này là cơ sở để tiếp tục phát triển sản phẩm và đưa vào ứng dụng thực tế.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Phát Triển Viên Nén Trong Tương Lai

Hướng nghiên cứu phát triển viên nén chứa perindopril erbumin và amlodipin trong tương lai bao gồm: Tiến hành nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của viên nén trên bệnh nhân tăng huyết áp. Tối ưu hóa công thức bào chế để cải thiện độ ổn định và sinh khả dụng của sản phẩm. Nghiên cứu sử dụng các công nghệ bào chế tiên tiến như nano hóa để tăng cường độ hòa tan của perindopril erbumin. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén ở quy mô công nghiệp và đảm bảo tuân thủ các yêu cầu GMP (nhà máy sản xuất thuốc đạt GMP).

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Tăng huyết áp là một trong những bệnh lý phổ biến và có tỷ lệ mắc ngày càng tăng trên toàn cầu, với khoảng 1,2 tỷ người bị ảnh hưởng vào năm 2019, gấp đôi so với năm 1990. Đây là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến các bệnh tim mạch nghiêm trọng như đột quỵ, bệnh mạch vành, suy tim, gây gánh nặng lớn về chi phí chăm sóc sức khỏe. Việc điều trị tăng huyết áp thường đòi hỏi phối hợp nhiều loại thuốc để đạt được huyết áp mục tiêu, trong đó phối hợp perindopril erbumin và amlodipin trong một liều cố định được đánh giá cao nhờ tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ và cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân.

Mục tiêu nghiên cứu là bào chế viên nén phối hợp chứa perindopril erbumin 4 mg và amlodipin 5 mg có độ giải phóng hoạt chất tương đương với viên đối chiếu Beatil® 4 mg/5 mg. Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2020-2022, với quy mô nâng cỡ lô 10.000 viên. Ý nghĩa của nghiên cứu góp phần đa dạng hóa sản phẩm thuốc phối hợp liều cố định trong nước, đáp ứng nhu cầu điều trị tăng huyết áp hiệu quả, an toàn và kinh tế.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên lý thuyết về thuốc phối hợp liều cố định (Fixed Dose Combination - FDC), là sự kết hợp của hai hoặc nhiều hoạt chất trong một dạng bào chế duy nhất nhằm tăng hiệu quả điều trị và cải thiện tuân thủ. Perindopril erbumin là thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE inhibitor), có tác dụng giãn mạch và hạ huyết áp thông qua chuyển hóa thành perindoprilat hoạt tính. Amlodipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, làm giãn cơ trơn mạch máu ngoại biên, giảm huyết áp mà không ảnh hưởng xấu đến chức năng tim.

Ba khái niệm chính được áp dụng gồm: độ hòa tan và giải phóng hoạt chất (GPHC), tương đương hòa tan (dựa trên hệ số f2), và tính ổn định của chế phẩm trong các điều kiện bảo quản khác nhau. Mô hình bào chế viên nén sử dụng phương pháp xát hạt từng phần, trong đó perindopril erbumin được xát hạt ướt nhằm bảo vệ hoạt chất khỏi ẩm và nhiệt, kết hợp với tá dược độn MCC 101, tinh bột ngô, tá dược rã crospovidon và natri croscarmelose.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu bao gồm viên nén Beatil® 4 mg/5 mg nhập khẩu từ Ba Lan làm viên đối chiếu, nguyên liệu perindopril erbumin và amlodipin besilat chuẩn, cùng các tá dược đạt tiêu chuẩn USP/EP. Phương pháp phân tích chính là sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để định lượng đồng thời hai hoạt chất và đánh giá độ hòa tan trong ba môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8.

Quy trình nghiên cứu gồm khảo sát tính chất và độ hòa tan viên đối chiếu, xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt từng phần, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, nâng cỡ lô 10.000 viên, đánh giá chất lượng và tương đương hòa tan so với viên đối chiếu, đồng thời khảo sát sơ bộ độ ổn định sản phẩm trong 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc. Cỡ mẫu nghiên cứu gồm 3 lô sản xuất liên tiếp với 10.000 viên mỗi lô, lấy mẫu ngẫu nhiên để đánh giá các chỉ tiêu vật lý và hóa học.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Bào chế thành công viên nén phối hợp PER erbumin 4 mg và AML 5 mg với quy mô 10.000 viên bằng phương pháp xát hạt từng phần, sử dụng MCC 101 và tinh bột ngô làm tá dược độn, crospovidon và natri croscarmelose làm tá dược rã. Viên có độ cứng 90-140 N, đồng đều khối lượng ±3%, độ mài mòn <0,5%.

2. Độ hòa tan đạt yêu cầu với >85% PER erbumin và >75% AML phóng thích sau 15 phút trong cả ba môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8, tương đương với viên đối chiếu Beatil®. Hệ số tương đồng f2 trong khoảng 50-100 chứng tỏ độ hòa tan tương đương.

3. Quy trình định lượng đồng thời hai hoạt chất bằng HPLC được thẩm định đạt độ chính xác, độ lặp lại với RSD <2%, độ thu hồi 98-102%, đảm bảo tính đặc hiệu và tuyến tính trong khoảng nồng độ 8-14 µg/ml PER erbumin và 10-14 µg/ml AML.

4. Sản phẩm ổn định sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường (30 ± 2 ºC, 75 ± 5% RH) và lão hóa cấp tốc (40 ± 2 ºC, 75 ± 5% RH) trong bao bì Alu/Alu, không có biến đổi về cảm quan, hàm lượng và độ hòa tan.

Thảo luận kết quả

Việc lựa chọn phương pháp xát hạt từng phần với xát hạt ướt cho perindopril erbumin giúp bảo vệ hoạt chất khỏi ẩm và nhiệt, phù hợp với tính chất dễ hút ẩm và không ổn định của amlodipin besilat. Kết quả độ hòa tan nhanh và tương đương với viên đối chiếu cho thấy công thức và quy trình bào chế đã tối ưu hóa được sự giải phóng hoạt chất, đảm bảo hiệu quả điều trị.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, kết quả này phù hợp với xu hướng bào chế thuốc phối hợp liều cố định nhằm tăng hiệu quả và giảm tác dụng phụ. Việc ổn định sản phẩm trong điều kiện bảo quản khác nhau chứng tỏ khả năng ứng dụng thực tiễn cao, đáp ứng yêu cầu về chất lượng thuốc trong sản xuất công nghiệp.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ độ hòa tan so sánh giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu tại các pH khác nhau, cũng như bảng thống kê các chỉ tiêu vật lý và hóa học của viên nén qua các lô sản xuất.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Triển khai sản xuất quy mô công nghiệp viên nén phối hợp PER erbumin 4 mg và AML 5 mg dựa trên quy trình đã được thẩm định, nhằm cung cấp sản phẩm thuốc phối hợp liều cố định trong nước, giảm phụ thuộc vào thuốc nhập khẩu. Thời gian thực hiện: 6-12 tháng; chủ thể: các công ty dược phẩm trong nước.

2. Nâng cao công tác kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất bằng việc áp dụng phương pháp HPLC định lượng đồng thời hai hoạt chất, đảm bảo độ chính xác và ổn định sản phẩm. Thời gian: liên tục; chủ thể: phòng kiểm nghiệm và sản xuất.

3. Mở rộng nghiên cứu đánh giá dược động học và dược lực học của viên phối hợp trên bệnh nhân tăng huyết áp để khẳng định hiệu quả lâm sàng và an toàn khi sử dụng sản phẩm. Thời gian: 12-18 tháng; chủ thể: các trung tâm y tế, viện nghiên cứu.

4. Phát triển các dạng bào chế phối hợp khác như viên nén phóng thích kéo dài hoặc viên bao phim nhằm đa dạng hóa sản phẩm, tăng tính tiện dụng và cải thiện tuân thủ điều trị. Thời gian: 18-24 tháng; chủ thể: các viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc: Nghiên cứu cung cấp kiến thức chuyên sâu về công thức, quy trình bào chế và đánh giá chất lượng viên nén phối hợp, làm tài liệu tham khảo cho các đề tài tương tự.

2. Các công ty dược phẩm trong nước: Tham khảo để phát triển sản phẩm thuốc phối hợp liều cố định, nâng cao năng lực sản xuất và cạnh tranh trên thị trường.

3. Cơ quan quản lý dược và y tế: Sử dụng làm cơ sở khoa học để đánh giá, cấp phép và quản lý chất lượng thuốc phối hợp liều cố định trong nước.

4. Bác sĩ và chuyên gia y tế điều trị tăng huyết áp: Hiểu rõ về đặc tính dược lý, dược động học và lợi ích của phối hợp perindopril erbumin và amlodipin, từ đó tư vấn và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao cần phối hợp perindopril erbumin và amlodipin trong điều trị tăng huyết áp?
   Phối hợp hai thuốc này giúp tăng hiệu quả hạ huyết áp, giảm tác dụng phụ như phù do amlodipin đơn trị liệu, đồng thời cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân nhờ giảm số lượng viên thuốc phải dùng.

2. Phương pháp bào chế nào được sử dụng trong nghiên cứu và vì sao?
   Phương pháp xát hạt từng phần với xát hạt ướt cho perindopril erbumin được chọn để bảo vệ hoạt chất khỏi ẩm và nhiệt, phù hợp với tính chất không ổn định của amlodipin besilat, giúp viên nén đạt độ đồng đều và độ hòa tan tốt.

3. Làm thế nào để đánh giá tương đương hòa tan giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu?
   Sử dụng hệ số tương đồng f2 dựa trên độ hòa tan tại các thời điểm khác nhau trong ba môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8. Giá trị f2 từ 50 đến 100 chứng tỏ hai sản phẩm có độ hòa tan tương đương.

4. Sản phẩm có ổn định trong điều kiện bảo quản như thế nào?
   Viên nén phối hợp ổn định sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường (30 ± 2 ºC, 75 ± 5% RH) và lão hóa cấp tốc (40 ± 2 ºC, 75 ± 5% RH) trong bao bì Alu/Alu, không có biến đổi về cảm quan, hàm lượng và độ hòa tan.

5. Nghiên cứu này có thể ứng dụng thực tiễn ra sao?
   Quy trình bào chế có thể nâng quy mô sản xuất công nghiệp, cung cấp sản phẩm thuốc phối hợp liều cố định trong nước với chất lượng tương đương thuốc nhập khẩu, góp phần giảm chi phí và tăng tính sẵn có cho bệnh nhân tăng huyết áp.

Kết luận

• Viên nén phối hợp perindopril erbumin 4 mg và amlodipin 5 mg được bào chế thành công với quy mô 10.000 viên, đạt tiêu chuẩn chất lượng và độ hòa tan tương đương viên đối chiếu Beatil®.
• Phương pháp xát hạt từng phần, đặc biệt xát hạt ướt cho perindopril erbumin, giúp bảo vệ hoạt chất và đảm bảo tính ổn định của sản phẩm.
• Quy trình định lượng đồng thời hai hoạt chất bằng HPLC được thẩm định đạt độ chính xác và đặc hiệu cao, phù hợp cho kiểm soát chất lượng sản phẩm.
• Sản phẩm ổn định trong điều kiện bảo quản thông thường và lão hóa cấp tốc, có triển vọng ứng dụng thực tiễn trong sản xuất công nghiệp.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu mở rộng về dược động học, dược lực học và phát triển các dạng bào chế phối hợp khác nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và tiện dụng cho bệnh nhân.

Hành động tiếp theo là triển khai sản xuất quy mô công nghiệp và tiến hành các nghiên cứu lâm sàng để khẳng định hiệu quả và an toàn của sản phẩm trên bệnh nhân thực tế. Các đơn vị nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm được khuyến khích áp dụng kết quả này để phát triển thuốc phối hợp liều cố định trong nước.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp là một trong những bệnh lý được quan tâm hàng đầu trên thế giới. Theo một phân tích và tổng hợp vào năm 2019 của Tổ chức Hợp tác yếu tố nguy cơ bệnh không truyền nhiễm, ước tính có khoảng 1,2 tỷ người trên thế giới bị tăng huyết áp, con số này gấp đôi so với năm 1990.1 Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ hàng đầu của nhiều bệnh tim mạch bao gồm đột quỵ, bệnh mạch vành, rung nhĩ và bệnh mạch máu ngoại vi, đặc biệt tăng huyết áp góp phần đáng kể vào tỷ lệ mắc bệnh suy tim, đây là 1 trong 9 bệnh gây tử vong hàng đầu ở Hoa kỳ và tiêu tốn hàng chục tỷ đô chi phí chăm sóc sức khỏe hằng năm.2,3 Hiện nay các thuốc điều trị tăng huyết áp đơn lẻ khá đa dạng với các cơ chế trị liệu khác nhau, nhưng phần lớn các bệnh nhân điều trị tăng huyết áp sẽ cần điều trị phối hợp hai hay nhiều loại thuốc hạ huyết áp để đạt huyết áp mục tiêu trong quá trình điều trị. Các phối hợp điều trị tăng huyết áp khuyến cáo được ưu tiên bao gồm thuốc ức chế men chuyển – thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II – thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển – thuốc chẹn kênh calci, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II – thuốc chẹn kênh calci.4 Phối hợp các thuốc khác nhau trong một liều cố định sẽ giúp tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ đồng thời cải thiện sự tuân thủ khi dùng thuốc của bệnh nhân. Điều chế thuốc dạng phối hợp liều cố định đang là xu hướng chung của thế giới hiện nay trong việc sản xuất các chế phẩm phối hợp để điều trị các bệnh béo phì, tim mạch, huyết áp và tiểu đường.

Năm 2019, WHO đã bổ sung thuốc điều trị huyết áp dạng phối hợp liều cố định vào danh sách thuốc thiết yếu. Sự phối hợp liều cố định perindopril và amlodipin trong một chế phẩm điều trị tăng huyết áp ngoài việc góp phần đơn giản hóa việc trị liệu, giảm chi phí và tăng tính tuân thủ điều trị của bệnh nhân, còn giúp thuốc dung nạp tốt hơn, giảm tác dụng phụ gây phù so với sử dụng amlodipin đơn trị liệu.5 Hiện nay trên thị trường đã có một số thuốc ngoại nhập phối hợp liều cố định perindopril và amlodipin như Coveram®, Viacoram®, Amlessa®, … Tuy nhiên trong nước hiện chưa có nghiên cứu và cũng chưa có chế phẩm nào phối hợp của hai hoạt chất này. Hòa vào xu thế chung đó, góp phần đóng góp cho cơ sở lý. 2 luận về dạng bào chế kết hợp còn khá mới này, góp phần đa dạng hóa sản phẩm, sản xuất thuốc đạt chất lượng, giá thành hợp lý.

Đề tài nghiên cứu bào chế viên nén chứa perindopril erbumin 4mg và amlodipin 5 mg được thực hiện nhằm mục tiêu bào chế viên nén phối hợp chứa perindopril erbumin/amlodipin (4 mg/5 mg) có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu (Beatil® 4 mg/5 mg – Gedeon Richter Polska – Ba Lan). Để thực hiện mục tiêu đề ra, các mục tiêu cụ thể cần thực hiện: 1. Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén phối hợp chứa perindopril erbumin/amlodipin (4 mg/5 mg). Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu.

Nâng cỡ lô 10.000 viên, đánh giá tính chất viên theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của chế phẩm. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dạng thuốc phối hợp liều cố định 1.

Định nghĩa Dạng thuốc phối hợp liều cố định (Fixed Dose Combination – FDC) là sự kết hợp của hai hay nhiều hoạt chất trong một dạng bào chế duy nhất. Trong đó, mỗi thành phần hoạt chất đóng góp vào tác dụng và tỷ lệ liều lượng của mỗi thành phần sao cho sự kết hợp an toàn và hiệu quả. Ưu điểm FDC mang đến những ưu điểm bao gồm cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân bằng cách giảm số lượng thuốc sử dụng nhưng mang lại khả năng dung nạp tốt, hiệu quả điều trị cao, giảm nguy cơ tác dụng phụ.7 Các sản phẩm FDC giúp giảm chi phí sản xuất, chi phí cho quá trình vận chuyển, bảo quản để phân phối sản phẩm về sau. Một số phối hợp FDC mang lại lợi ích về mặt trị liệu như tăng tác dụng chống kết tập tiểu cầu khi phối hợp dipyridamol và aspirin.

Phối hợp amoxicilin và kali clavulanat làm tăng cường hiệu quả của amoxicilin. Đôi khi các loại thuốc phối hợp làm giảm khả năng lạm dụng thuốc chẳng hạn phối hợp buprenorphin và naloxon; diphenoxulat và atropin. Phối hợp giúp cải thiện tính an toàn của misoprostol và diclofenac. Nhược điểm Các sản phẩm FDC làm giảm tính linh hoạt khi dùng thuốc do hàm lượng được giữ cố định nên gây khó khăn khi muốn thay đổi liều dùng của một hoạt chất.

Việc kết hợp nhiều hoạt chất trong cùng một viên đôi khi làm cho kích thước viên quá lớn sẽ gây khó khăn khi dùng thuốc đối với trẻ em và người cao tuổi. Khi nghiên cứu điều chế dạng phối hợp FDC cần nghiên cứu nhiều vấn đề như sự tương tác của các thành phần với nhau, tương tác từng thành phần với tá dược để lựa chọn tá dược phù hợp, phương pháp kiểm nghiệm, độ ổn định của chế phẩm, …. Ứng dụng Ngày nay FDC đã trở thành một giải pháp thay thế đơn trị liệu quan trọng trong điều trị các bệnh như tăng huyết áp, tiểu đường, ung thư, lao, hen suyễn và COPD.7 Các dạng phối hợp liều cố định có thể là dạng thông thường hay dạng thông thường. 4 kết hợp dạng phóng thích kéo dài hoặc dạng phóng thích kéo dài.

Các phối hợp liều cố định giúp tăng hiệu quả điều trị và khả năng tuân thủ của bệnh nhân. Một số chế phẩm dạng phối hợp liều cố định được trình bày trong Bảng 1.1 Một số chế phẩm dạng phối hợp liều cố định Tên biệt dược Hoạt chất Chỉ định Coveram® Perindopril arginin và amlodipin Cao huyết áp ® Beatil Perindopril erbumin và amlodipin Cao huyết áp MicardisPlus® Telmisartan và hydrochlorothiazid Cao huyết áp ® Triplixam Perindopril arginin, indapamid, amlodipin Cao huyết áp Kombiglyze® XR Saxagliptin và metformin HCl XR Tiểu đường type 2 ® Kombiglyze Saxagliptin và metformin.HCl Tiểu đường type 2 Glucovance® Metformin.HCl và glibenclamid Tiểu đường type 2 ® Arthrotec Diclofenac và misoprostol Giảm đau, kháng viêm(*) Vimovo™ Naproxen và esomeprazol magnesium Giảm đau, kháng viêm(*) (*) : phối hợp để giảm nguy cơ loét dạ dày 1. Tổng quan về perindopril 1. Cấu trúc phân tử Perindopril (PER) được dùng dưới hai dạng muối là perindopril arginin và perindopril erbumin (tên khác perindopril tert-butylamin).

Dạng erbumin được tiêu chuẩn hóa trong các dược điển trong khi dạng arginin đưa vào sử dụng gần đây nhờ ưu điểm ổn định hơn erbumin8 nhưng chưa có tiêu chuẩn và chuyên luận dược điển. 4 mg PER arginin tương đương 2,716 mg PER. 4 mg PER erbumin tương đương 3,338 mg PER và tương đương 5 mg PER arginin PER erbumin và PER arginin có công thức cấu tạo như Hình 1. Tên khoa học: PER erbumin: 2-methoxypropan-2-amin(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2 [[(1S)-1 (ethoxylcarbonyl) butyl] amino] propanoyl] octahydro-1H-indol-2-carboxylat.9 PER arginin: (2S,3As,7As)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl] amino] propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid; (2S)-2- amino-5-(diaminomethylideneamino) pentonoic acid.1 Cấu trúc PER erbumin (A); PER arginin (B) 1.

Tính chất lý hóa Tính chất lý hóa, độ tan trong các dung môi thông thường và môi trường pH của PER erbumin và PER arginin thể hiện trong Bảng 1.2 Đặc tính lý hóa của PER erbumin và PER arginin.11-13 PER erbumin PER arginin CTPT C19H32N2O5.C6H14N4O2 KLPT 441,6 g/mol 542,7 g/mol Trạng thái vật lý Bột trắng hoặc gần trắng Bột trắng hoặc gần trắng pKa Môi trường acid: 3,79 3,50 (COOH/COO-) Môi trường base: 5,48 5,66 (NH2+/NH) Độ tan Tan tốt trong nước, ethanol Tan tốt trong nước, methanol, ít 96 %; ít tan trong CH2Cl2 tan trong dung môi hữu cơ pH (dd 1 %) 7,8 7,79 Phân loại BCS Nhóm III Nhóm III Bảng 1.3 Khả năng hòa tan PER erbumin trong môi trường pH khác nhau11 pH Độ tan (mg/ml) Thuật ngữ mô tả theo USP 1,2 1220,0 Rất tan 6,0 1300,0 Rất tan 8,0 1310,0 Rất tan .4 Khả năng hòa tan PER erbumin trong dung môi thông thường11 Dung môi Độ tan (mg/ml) Thuật ngữ mô tả theo USP Methanol 700,0 Dễ tan Ethanol 468,0 Dễ tan Di-isopropyl ether - Hầu như không tan Acetonitril 1,0 Hơi tan Ethyl acetat 1,0 Hơi tan Nước 990,0 Dễ tan Toluen 32,0 Ít tan 1. Độ ổn định Nghiên cứu độ ổn định của PER trong các môi trường pH khác nhau được thực hiện bởi Roškar và cộng sự (2009).14 Kết quả nghiên cứu cho thấy cơ chế và tốc độ phân hủy của PER phụ thuộc vào pH. Các sản phẩm phân hủy là các diketopiperazin (xDKP) và các perindoprilat (PAT) được hình thành ở mức độ tương tự nhau ở pH 2,0. Ở môi trường pH 6,8, sự phân hủy nhanh hơn gấp 6 lần so với pH 2,0 lúc này sự phân hủy PAT chiếm ưu thế mặc dù sự phân hủy của xDKP vẫn còn tồn tại một mức độ nhất định.

Sự phân hủy nhanh nhất ở pH 12,0 và chỉ giới hạn ở sự phân hủy PAT. Động học phân hủy của PER cho thấy có sự tác động của yếu tố cấu trúc đến đặc tính ổn định. PER phân hủy nhanh hơn enalapril và các thuốc nhóm ức chế men chuyển (xPRIL) trong môi trường pH 2,0 do dị vòng perhydroindol là thành phần cấu trúc của PER gây ra sự phân hủy nhanh hơn so với prolin là thành phần cấu trúc có trong enalapril. Tỷ lệ phân hủy của xPRIL và PER cao hơn so với enalapril ở pH 6,8 do nhóm phenyl thơm là cấu trúc có ảnh hưởng cao nhất đến độ ổn định, nó giúp enalapril phân hủy chậm hơn so với nhóm propyl aliphatic là một phần của xPRIL và PER.

PER arginin có sự cân bằng tốt giữa độ ổn định và độ hút ẩm; tính ổn định của PER arginin đã được Elwira Telejko chứng minh qua thử nghiệm độ ổn định.8 PER arginin và PER erbumin được đặt trong các thùng chứa đóng và mở nắp ở điều kiện 100 oC trong vòng 2 ngày. Kết quả của thử nghiệm cho thấy tính ổn định của PER arginin tốt hơn (ổn định 100 %) so với PER erbumin (Bảng 1. Thử nghiệm 6 tháng, PER arginin và PER erbumin trong hộp polyethylen mật độ cao với chất hút ẩm trong điều kiện vùng khí hậu IV (40 oC/ 75 % RH) kết quả cho thấy độ ổn định của PER. 7 arginin trong các bao bì đơn giản tốt hơn độ ổn định của PER erbumin đóng gói trong các vỉ (Bảng 1.

PER arginin làm tăng thời hạn sử dụng của PER lên 50 %.