CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái quát về acarbose Acarbose là một pseudo-oligosacharide có tên hóa học O{4,6-dideoxy-4[1S- (1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2-cyclohexen-1-yl]-amino-α-D-gluco- pyranosyl}-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucopyranose. Acarbose có cấu trúc lõi acarviosyl gồm một nửa valienamine liên kết với 4-amino-4,6- dideoxyglucose qua liên kết N-glycosidic (Hình 1.
Acarviosyl liên kết với phân tử maltose qua liên kết α-1,4 tạo nên phân tử acarbose hoàn chỉnh (Truscheit, et al. Acarbose thành phẩm có dạng bột màu trắng, trọng lƣợng phân tử 645,6, có thể hòa tan trong nƣớc, trong ethanol, methanol, có pKa 5,1 và công thức phân tử C25H43NO18. Cấu trúc hóa học của acarbose 1. Cơ chế hoạt động của acarbose Acarbose là một chất ức chế cạnh tranh.
Khả năng ức chế cạnh tranh của acarbose có đƣợc là nhờ vào cấu tạo phân tử của nó. Acarbose có cấu trúc và kích thƣớc gần giống với một tetrasachacride: gồm có bốn tiểu phần nhỏ cấu tạo nên. Bốn tiểu phần này nối với nhau bằng liên kết α-1,4 giống nhƣ trong phân tử đƣờng. Do đó, acarbose có thể liên kết dễ dàng với α-glucosidase, cạnh tranh vị trí liên kết với các oligosaccharide (Hình 1.
Luận văn thạc sĩ khoa học 2013 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hà Thị Tâm Tiến Đại học Khoa học tự nhiên Hình 1. Cơ chế hoạt động của acarbose trong ruột non (Bischoff, 1994) Khi ăn, tinh bột bị α-amylase thủy phân thành các oligosaccharide; ở màng ruột non, α-glucosidase tiếp tục thủy phân oligosaccharide, trisaccharide và disaccharide thành glucose và các monosaccharide khác. Acarbose liên kết trực tiếp với α- glucosidase ở bề mặt niêm mạc ruột non, những liên kết trên có thể kéo dài từ 4-6 giờ, khi đó α-glucosidase không thể liên kết để thủy phân oligosaccharide thành glucose. Do đó bệnh nhân tiểu đƣờng tránh đƣợc hiện tƣợng tăng đƣờng huyết sau khi ăn.
Acarbose không có hoạt tính ức chế lactase và do đó không gây ra hiện tƣợng không dung nạp lactose trong cơ thể (Công báo số 119, Bộ Y tế, 2012). Hấp thu acarbose: sau khi uống phần lớn acarbose lƣu lại trong ống tiêu hóa để đƣợc các enzyme tiêu hóa và chủ yếu là vi khuẩn đƣờng ruột chuyển hóa để acarbose phát huy tác dụng dƣợc lý. Dƣới 2% liều uống đƣợc hấp thụ dƣới dạng thuốc có hoạt tính, trong khi đó khoảng 35% liều uống đƣợc hấp thu chậm dƣới dạng chất chuyển hóa đƣợc tạo thành trong đƣờng tiêu hóa. Nồng độ đỉnh acarbose trong huyết tƣơng khoảng 1 giờ sau khi uống.
Nồng độ đỉnh các chất chuyển hóa trong huyết tƣơng từ 14-24 giờ sau khi uống. Chuyển hóa acarbose: acarbose đƣợc chuyển hóa hoàn toàn ở đƣờng tiêu hóa, chủ yếu do vi khuẩn chí đƣờng ruột và một lƣợng ít hơn do enzyme tiêu hóa. Luận văn thạc sĩ khoa học 2013 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hà Thị Tâm Tiến Đại học Khoa học tự nhiên Đào thải: acarbose hoạt tính đƣợc sử dụng trong huyết tƣơng khoảng 2 giờ, không có hiện tƣợng tích lũy khi uống 3 lần mỗi ngày. 51% liều uống đƣợc đào thải qua phân dƣới dạng acarbose không hấp thu trong vòng 96 giờ.
Khoảng 34% liều uống đào thải qua thận dƣới dạng chất chuyển hóa hấp thu. Dƣới 2% liều uống đào thải qua nƣớc tiểu dƣới dạng acarbose và chất chuyển hóa hoạt động (Công báo số 119, Bộ Y tế, 2012). Vai trò của acarbose 1. Vai trò của acarbose đối với bệnh đái tháo đường Bệnh đái tháo đƣờng (ĐTĐ) là một nhóm các bệnh chuyển hóa đƣợc đặc trƣng bởi tăng đƣờng máu mãn tính do hậu quả của sự thiếu hụt hoặc giảm hoạt động của insulin hoặc cả hai trong cơ thể ngƣời bệnh.
Trên thế giới, hàng năm căn bệnh ĐTĐ tiêu tốn hơn 132 tỷ USD. Ƣớc tính năm 2010, có trên 221 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ, năm 2025 sẽ lên tới trên 400 triệu ngƣời bệnh. Trong đái tháo đƣờng, ĐTĐ type 2 là dạng ĐTĐ thƣờng gặp nhất. Thông thƣờng, với bệnh ĐTĐ type 2, trong cơ thể vẫn còn sản xuất insulin, nhƣng các tế bào không thể sử dụng nó.
Điều này đƣợc gọi là đề kháng insulin. Theo thời gian, đƣờng huyết sẽ tăng cao trong máu. Béo phì và ít vận động sẽ làm tăng nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ type 2 (Công Sơn, Thế Ân, 2013). Các loại thuốc dùng trong điều trị bệnh ĐTĐ type 2: Các dẫn xuất của sulfonylurea (glibenclamid, glipizid, gliclazid), có tác dụng hạ đƣờng huyết do ngăn cản tế bào tuyến tụy tạo ra glucagon, kích thích tế bào beta ở tụy tiết ra insulin.
Các loại thuốc hạ đƣờng máu đang đƣợc sử dụng trong điều trị bệnh ĐTĐ gồm: Nhóm thuốc cải thiện sự nhạy cảm của insulin (glitazon, benfluorex) làm hạ đƣờng huyết, nhờ làm giảm đề kháng insulin, có tác dụng điều hòa chuyển hóa lipid. Thuốc chữa bệnh ĐTĐ có nguồn từ thực vật chuyển gene, insulin “thực vật”. Gene tổng hợp insulin đƣợc cấy vào cây hoa rum để tổng hợp insulin; thuốc chữa bệnh ĐTĐ có nguồn gốc từ thảo mộc, chế phẩm dikamo đƣợc phối chế từ cao quả mƣớp đắng và cao quả nhàu dùng trong điều trị bệnh ĐTĐ type 2. Quả mƣớp đắng (Monordica Luận văn thạc sĩ khoa học 2013 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hà Thị Tâm Tiến Đại học Khoa học tự nhiên charantia) chứa charantin có hoạt tính ức chế α-glucosidase, hợp chất monordicosid làm giảm đƣờng huyết, có hoạt tính nhƣ insulin (Phạm Hữu Điển, 2003).
Cây dây thìa canh (Gymnema sylvestre) có hoạt chất chính là gymnemic acid làm tăng tiết, tăng cƣờng hoạt lực của insulin tuyến tụy, ức chế hấp thu glucose ở ruột, giảm cholesterol và lipid máu, làm dƣợc liệu quý cho ngƣời bệnh ĐTĐ ở Ấn Độ, Trung Quốc, Mỹ, Nhật, Singapore từ lâu (Trần Văn Ơn, et al. Ngoài ra cây é tía (Ocimum tenuiflorum), dừa cạn (Catharanthus roseus), hoài sơn (Dioscorea persimilis) dùng để điều chế hoạt chất metformin chữa bệnh ĐTĐ (Vũ Ngọc Lộ, 2005); nhóm thuốc ức chế men α-glucosidase dùng điều trị ĐTĐ type 2: acarbose, miglitol, voglibose, có thể dùng một mình hoặc kết hợp với insulin hoặc các thuốc điều trị bệnh ĐTĐ khác. Acarbose là một oligosaccharide phức tạp có tác dụng ức chế việc tiêu hóa carbohydrate, kìm hãm sự gia tăng nồng độ đƣờng trong máu sau bữa ăn. Acarbose làm giảm mức độ glycosyl hóa hemoglobin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2.
Hệ thống phi enzyme protein-đƣờng nhƣ đƣợc phản ánh theo mức độ đƣờng huyết, làm chức năng duy trì nồng độ đƣờng huyết trung bình trong cơ thể. Vì vậy, acarbose có thể kiểm soát hàm lƣợng đƣờng trong máu của bệnh nhân sau khi ăn. Acarbose là chất ức chế enzyme α-glucosidase trong ruột, làm chậm tiêu hóa và hấp thu carbohydrate. Kết quả là glucose máu tăng chậm hơn sau ăn, giảm nguy cơ tăng glucose máu và nồng độ glucose máu ban ngày ít dao động hơn.
Do đó, acarbose đã đƣợc sử dụng là thuốc điều trị ĐTĐ type 2 với ƣu điểm không làm tăng insulin huyết, không gây đề kháng insulin, bảo tồn tế bào beta, giảm nồng độ HbA1c, triglyceride và giảm các biến chứng do tiểu đƣờng. Acarbose không có hoạt tính ức chế chống lại lactase và do đó sẽ không gây ra hiện tƣợng không dung nạp lactose trong cơ thể. Ngoài ra, acarbose có thời gian bán hủy tƣơng đối lâu, khoảng từ 6-8 giờ và đƣợc chuyển hóa hoàn toàn trong ruột ngƣời. Các sản phẩm chuyển hóa chủ yếu là dẫn xuất của 4-methylpyrogallol không độc.
Một phần nhỏ đƣợc hấp thụ vào máu sẽ đƣợc bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu (Lê Văn Chi, 2004). Luận văn thạc sĩ khoa học 2013 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hà Thị Tâm Tiến Đại học Khoa học tự nhiên Hiện nay, acarbose đƣợc nhiều công ty dƣợc phẩm sản xuất và bán ở 110 nƣớc trên thế giới với nhiều tên thƣơng mại khác nhau nhƣ: glucobay® (Châu Âu và Trung Quốc), precose® (Mỹ), glucor® (Pháp) và prandase® (Canada). Ở nƣớc ta Công ty Cổ phần Dƣợc Hậu Giang sản xuất viên nén có tên thƣơng mại glumeca, glucobay với hàm lƣợng 100 mg acarbose. Thuốc acarbose đƣợc dùng đơn hoặc có thể kết hợp với các thuốc trị liệu khác nhƣ sulfonylurea, metformin hoặc insulin để điều trị bệnh ĐTĐ type 2.
Khi dùng liệu pháp một thuốc, acarbose làm giảm nồng độ trung bình của hemoglobin glycosylate (0,6 đến 1%), giảm hemoglobin glycosylate tƣơng quan với giảm nguy cơ biến chứng vi mạch ở ngƣời đái tháo đƣờng. Trái với thuốc đái tháo đƣờng sulfonylurea, acarbose không làm tăng tiết insulin. Acarbose cũng không gây giảm glucose máu lúc đói khi dùng đơn trị liệu ở ngƣời. Khi dùng điều trị phối hợp với thuốc sulfonylurea chúng sẽ có tác dụng cộng hợp do cơ chế tác dụng của hai loại thuốc này khác nhau.
Do đó, acarbose không gây tăng cân và cũng không làm giảm tác dụng hƣớng đến insulin của sulfonylurea. Hiệu quả điều trị ĐTĐ type 2 bằng acarbose đã đƣợc nhiều tác giả nghiên cứu: Mori và cs (2011) đã đánh giá ảnh hƣởng của acarbose đến sự biến động glucose ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 bằng cách giám sát glucose liên tục (continuous glucose monitoring, CGM). CGM đƣợc thực hiện trong 4 ngày, với hàm lƣợng 300 mg acarbose/ngày. Tổng cộng 10 bệnh nhân (5 nam và 5 nữ), với độ tuổi trung bình 63,1±12,1 tuổi, chỉ số khối cơ thể 22,6±5,4 kg/m và glycohemoglobin là 9,9±1,9%.
Trong thời gian điều trị với acarbose, ba giá trị trung bình (hàm lƣợng glucose trong máu, SD của glucose máu, biên độ đƣờng huyết giao động bất thƣờng) đều giảm đáng kể sau 24 giờ ở nhóm bệnh nhân điều trị so với nhóm không điều trị. Nhƣ vậy acarbose đã làm giảm đƣờng huyết dao động quá mức ở ngƣời (Mori, et al. Tsujino và cs (2011) đã so sánh sự biến đổi glucose ở 10 bệnh nhân ĐTĐ type 2 đƣợc điều trị với miglitol và acarbose qua giám sát glucose liên tục (CGM) trong 4 ngày nhập viện. Bệnh nhân đƣợc uống 50 mg miglitol hoặc 100 mg acarbose trƣớc Luận văn thạc sĩ khoa học 2013 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hà Thị Tâm Tiến Đại học Khoa học tự nhiên mỗi bữa ăn trong ngày thứ 2 và ngƣợc lại vào ngày thứ 3, theo một thử nghiệm ngẫu nhiên.
Các bệnh nhân đã có ba bữa ăn thử nghiệm giống hệt nhau vào ngày thứ 2 và thứ 3. Các số liệu CGM đã đƣợc so sánh cho từng thông số biến đổi đƣờng huyết sau mỗi bữa ăn. Điều trị miglitol hoặc acarbose không có sự khác biệt nào đáng kể liên quan đến việc tăng nồng độ đƣờng từ mức cơ bản đến mức cao, thời điểm lƣợng đƣờng tăng cao nhất là 3 giờ sau ăn (Tsujino, et al. Nghiên cứu về các tác dụng khác của acarbose Bên cạnh việc ứng dụng trong điều trị bệnh ĐTĐ type 2 acarbose còn đƣợc thử nghiệm để sản xuất nhiều loại thuốc phòng và chữa bệnh khác nhƣ: bệnh béo phì, tăng mỡ máu, viêm dạ dày, loét tá tràng, bệnh mục xƣơng ở ngƣời hoặc dùng trong chăn nuôi để tăng tỷ lệ thịt và mỡ trong động vật nuôi (Frommer, et al.