Luận văn thạc sĩ công nghệ hóa học mô phỏng quá trình tạo hạt acetaminophen bằng phương pháp giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn ress

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu công nghệ hóa học mô phỏng quá trình tạo hạt acetaminophen bằng phương pháp giãn nở nhanh dung dịch, đánh giá hiện trạng, phân tích vấn đề, đề xuất

• Tác giả: Võ Thanh Hưởng
• Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Thị Kim Phụng
• Trường học: Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Quá Trình Và Thiết Bị Công Nghệ Hóa Học
• Đề tài: Mô Phỏng Quá Trình Tạo Hạt Acetaminophen Bằng Phương Pháp Giãn Nở Nhanh Dung Dịch Siêu Tới Hạn (RESS)
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Mô phỏng quá trình tạo hạt

Mô phỏng quá trình tạo hạt là một phương pháp hiện đại giúp hiểu rõ cơ chế hình thành hạt trong các quy trình công nghệ. Trong nghiên cứu này, quá trình tạo hạt Acetaminophen bằng phương pháp giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS) được mô phỏng chi tiết. Mô hình 2D được xây dựng dựa trên kích thước thực tế của thiết bị thí nghiệm, tập trung vào việc mô phỏng thủy động học của CO2 siêu tới hạn trong vòi phun và buồng giãn nở. Các thông số dọc trục được sử dụng để tính toán độ hòa tan của Acetaminophen, độ quá bão hòa, tốc độ tạo mầm, và kích thước hạt. Kết quả cho thấy độ quá bão hòa rất cao (khoảng 10^15), dẫn đến tốc độ tạo mầm cao khi lưu chất ra khỏi vòi phun. Bán kính hạt mầm đạt khoảng 0.05nm, nồng độ mầm khoảng 4, tạo điều kiện lý tưởng cho việc hình thành hạt kích cỡ nano.

1.1. Phương pháp giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn RESS

Phương pháp giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS) là một kỹ thuật tiên tiến sử dụng lưu chất siêu tới hạn để tạo hạt có kích thước nhỏ và phân bố hẹp. Quá trình này bao gồm việc hòa tan chất tan vào CO2 siêu tới hạn, sau đó dung dịch được giãn nở qua vòi phun hoặc ống mao dẫn. Độ quá bão hòa cao tạo điều kiện cho sự hình thành hạt mầm với kích thước nano. Phương pháp này khắc phục được nhược điểm của các phương pháp truyền thống như tạo nhiệt độ cao và sử dụng dung môi độc hại. RESS được ứng dụng rộng rãi trong việc tạo hạt các vật liệu hữu cơ và vô cơ, đặc biệt là trong ngành dược phẩm.

1.2. Kỹ thuật mô phỏng và ứng dụng

Kỹ thuật mô phỏng sử dụng phần mềm ANSYS FLUENT giúp phân tích chi tiết các quá trình thủy động học và hình thành hạt trong RESS. Mô hình 2D được thiết lập dựa trên kích thước thực tế của thiết bị thí nghiệm, cho phép tính toán chính xác các thông số như áp suất, nhiệt độ, vận tốc, và độ quá bão hòa. Kết quả mô phỏng cho thấy sự thay đổi đáng kể của các thông số này trong vòi phun và buồng giãn nở, đặc biệt là sự tăng đột ngột của độ quá bão hòa và tốc độ tạo mầm. Kỹ thuật mô phỏng không chỉ giúp giảm chi phí và thời gian thực nghiệm mà còn cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế hình thành hạt, từ đó tối ưu hóa quy trình sản xuất.

II. Nghiên cứu Acetaminophen

Acetaminophen là một hoạt chất dược phẩm phổ biến, được sử dụng rộng rãi trong điều trị giảm đau và hạ sốt. Tuy nhiên, khả năng hòa tan kém trong nước của Acetaminophen làm giảm hiệu quả điều trị. Việc giảm kích thước hạt đến mức nano giúp tăng diện tích bề mặt, từ đó cải thiện tốc độ hòa tan và khả năng hấp thu của thuốc. Nghiên cứu này tập trung vào việc tạo hạt Acetaminophen bằng phương pháp RESS, nhằm đạt được kích thước hạt nano và phân bố hẹp. Kết quả thực nghiệm và mô phỏng cho thấy phương pháp này có tiềm năng lớn trong việc cải thiện chất lượng và hiệu quả của Acetaminophen.

2.1. Tính chất và ứng dụng của Acetaminophen

Acetaminophen là một hợp chất hữu cơ có công thức hóa học C8H9NO2, được sử dụng rộng rãi trong y học do tính chất giảm đau và hạ sốt. Tuy nhiên, Acetaminophen có khả năng hòa tan kém trong nước, làm giảm hiệu quả điều trị. Việc giảm kích thước hạt đến mức nano giúp tăng diện tích bề mặt, từ đó cải thiện tốc độ hòa tan và khả năng hấp thu của thuốc. Nghiên cứu này tập trung vào việc tạo hạt Acetaminophen bằng phương pháp RESS, nhằm đạt được kích thước hạt nano và phân bố hẹp.

2.2. Chất lượng hạt và quá trình sản xuất

Chất lượng hạt là yếu tố quan trọng quyết định hiệu quả của Acetaminophen. Kích thước hạt nhỏ và phân bố hẹp giúp tăng diện tích bề mặt, từ đó cải thiện tốc độ hòa tan và khả năng hấp thu của thuốc. Quá trình sản xuất bằng phương pháp RESS cho phép kiểm soát chặt chẽ các thông số như nhiệt độ, áp suất, và độ quá bão hòa, từ đó tạo ra hạt có kích thước nano và phân bố hẹp. Kết quả thực nghiệm và mô phỏng cho thấy phương pháp này có tiềm năng lớn trong việc cải thiện chất lượng và hiệu quả của Acetaminophen.

III. Thực nghiệm và kết quả

Thực nghiệm tạo hạt Acetaminophen bằng phương pháp RESS được tiến hành tại phòng thí nghiệm trọng điểm Công nghệ hóa học và dầu khí, Đại học Bách khoa TP. HCM. Quá trình thí nghiệm bao gồm việc hòa tan Acetaminophen vào CO2 siêu tới hạn, sau đó giãn nở qua vòi phun để tạo hạt. Kết quả thực nghiệm cho thấy sự hình thành hạt có kích thước nano và phân bố hẹp. Các phân tích SEM và FT-IR được sử dụng để đánh giá hình thái và cấu trúc của hạt. Kết quả mô phỏng trên phần mềm ANSYS FLUENT cũng cho thấy sự tương đồng với kết quả thực nghiệm, khẳng định tính chính xác của mô hình mô phỏng.

3.1. Tiến trình thí nghiệm

Tiến trình thí nghiệm bao gồm việc hòa tan Acetaminophen vào CO2 siêu tới hạn trong buồng hòa tan, sau đó dung dịch được giãn nở qua vòi phun để tạo hạt. Các thông số như nhiệt độ, áp suất, và tốc độ giãn nở được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo sự hình thành hạt có kích thước nano và phân bố hẹp. Kết quả thí nghiệm được đánh giá thông qua các phân tích SEM và FT-IR, cho thấy sự hình thành hạt có kích thước nano và cấu trúc ổn định.

3.2. Kết quả và bàn luận

Kết quả thực nghiệm cho thấy sự hình thành hạt Acetaminophen có kích thước nano và phân bố hẹp, phù hợp với mục tiêu nghiên cứu. Các phân tích SEM và FT-IR khẳng định hình thái và cấu trúc của hạt. Kết quả mô phỏng trên phần mềm ANSYS FLUENT cũng cho thấy sự tương đồng với kết quả thực nghiệm, khẳng định tính chính xác của mô hình mô phỏng. Nghiên cứu này mở ra hướng đi mới trong việc ứng dụng phương pháp RESS để tạo hạt dược phẩm có kích thước nano, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị của thuốc.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Đặt vấn đề Việc làm giảm kích thước hạt đến kích cỡ micron hoặc nano đã trở thành vấn đề được quan tâm hàng đầu trong nghiên cứu và phát triển dược phẩm trong những năm gần đây. Bởi vì hiện nay có đến 40% thuốc mới là kém tan hoặc không tan trong nước (theo các số liệu thống kê của The United States Pharmacopeia) [1]. Khả năng hòa tan kém trong nước sẽ làm giảm khả năng tương thích sinh học và làm giảm khả năng điều trị của thuốc [2]. Trong khi đó, tốc độ hòa tan phụ thuộc rất lớn vào diện tích bề mặt của thuốc, mà cụ thể là đường kính hạt.

Đường kính hạt càng nhỏ thì diện tích bề mặt càng lớn nên kích thước hạt càng nhỏ thì tốc độ hòa tan của hạt càng lớn [2]–[6]. Để làm giảm kích thước hạt có nhiều phương pháp khác nhau. Thông thường, các phương pháp được sử dụng là nghiền, xay, sấy phun, tái kết tinh từ dung dịch. Nhược điểm của các phương pháp này là tạo ra nhiệt độ cao và sử dụng các dung môi độc hại mà có thể gây ra sự biến tính của các nguyên liệu không bền nhiệt và các dung môi độc hại còn xót lại, khó kiểm soát kích thước và phân bố kích thước hạt.

Trong khi đó, việc ứng dụng các lưu chất siêu tới hạn có thể vượt qua những nhược điểm đó của các phương pháp truyền thống [7]. Sự giãn nở nhanh của dung dịch siêu tới hạn (The Rapid Expansion of Supercritical Solution_RESS) là một trong số các kỹ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn mà có thể tạo ra các hạt nhỏ với phân bố kích thước hạt hẹp. Phương pháp RESS được mô tả ngắn gọn như sau: chất tan được hòa tan vào lưu chất siêu tới hạn, thường sử dụng CO2, sau đó dung dịch được cho giãn nở thông qua một vòi phun hoặc ống mao có đường kính nhỏ. Độ quá bão hòa tạo ra các hạt nhỏ và các điều kiện tạo mầm đồng đều tạo ra sự phân bố kích thước hẹp.

Các thông số này của RESS được sử dụng để tạo ra các hạt rất mịn của các vật liệu khác nhau bao gồm các chất hữu cơ và vô cơ [8]. Tuy nhiên, đa số các nghiên cứu trước đây về quá trình RESS tập trung vào thực nghiệm khảo sát các yếu tố ảnh hưởng lên quá trình như nhiệt độ và áp suất hòa tan, nhiệt độ và áp suất trước và sau giãn nở, đường kính và hình dáng vòi phun, nồng độ chất hòa tan,… Việc hiểu hiện tượng phức tạp xảy ra trong quá trình RESS cho đến nay vẫn chưa được thấu đáo. Trong trường hợp này, việc mô phỏng quá trình là rất hữu ích cho việc hiểu nguyên lý về cơ chế phức tạp của quá trình. Kiến thức này sẽ cho phép các nhà khoa học có cái nhìn rõ ràng hơn về quá trình, các thông số ảnh hưởng, các quá trình diễn ra bên trong, các giới hạn,… và cho phép điều chỉnh các kích thước và hình thái sản phẩm thông qua quá trình RESS để đáp ứng yêu cầu cụ thể đối với bất kỳ ứng dụng nào.

Một số tác giả đã tiến hành mô phỏng quá trình RESS phải kể đến như P. Franklin… Tuy nhiên, phần lớn kết quả nghiên cứu của các tác giả chỉ áp dụng trên một hoặc một số 2 lượng ít các đối tượng như CO2/cholesterol, CO2/benzoic acid, CHF3/benzoic acid… Do đó, việc nghiên cứu mô hình hay mô phỏng quá trình RESS vẫn còn trong giai đoạn non trẻ. Trong khi đó, tình tình nghiên cứu ở Việt Nam về phương pháp tạo hạt siêu mịn bằng quá trình RESS cũng chỉ mới bắt đầu trong thời gian gần đây và tập trung chủ yếu là nghiên cứu thực nghiệm khảo sát các yếu tố ảnh hưởng lên quá trình này. Ý nghĩa của đề tài Việc tạo hạt nano dược phẩm sử dụng chất lỏng siêu tới hạn cũng là một vấn đề đang được thế giới quan tâm và hướng đến.

Với kích thước nano, sản phẩm sẽ theo kịp các xu hướng sử dụng dược phẩm hiện nay trên thế giới bởi các ưu điểm về độ bền, độ hấp thu, hoạt tính sinh học cũng như về việc phát triển các đường dẫn thuốc khác nhau. Bên cạnh đó, ứng dụng kỹ thuật siêu tới hạn cho quá trình tạo hạt nano cũng là một đề tài mới trên thế giới, thu hút nhiều nhà khoa học tham gia. Chính vì vậy, đề tài nghiên cứu sẽ là tiền đề để các nhóm nghiên cứu trong nước bắt kịp các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới, cùng các nhà khoa học hàng đầu trên thế giới từng bước xây dựng một quy trình sản xuất dược phẩm hiện đại, bền vững. Mô phỏng là hướng tiếp cận đem lại sự hiểu biết rõ ràng hơn về các quá trình diễn ra bên trong hệ thống trong suốt quá trình tạo hạt.

Việc sử dụng CFD (computational fluid dynamic) cùng sự hỗ trợ của phần mềm ANSYS FLUENT sẽ giúp giảm tải số lượng công việc, chi phí và thời gian, đồng thời cũng là cách nhanh nhất để tiếp cận với các phương pháp và kỹ thuật tiên tiến trên thế giới hiện nay. Mặt khác, đề tài mang một ý nghĩa lớn cả về mặt khoa học lẫn thực tiễn. Về mặt thực tiễn, đề tài sẽ giải quyết được những vấn đề khó khăn hiện nay trong ngành công nghiệp dược, nâng cao giá trị, hiệu quả và giảm thiểu tác động của quá trình sản xuất, tạo tiền đề ứng dụng các phương pháp hiện đại vào sản xuất dược liệu và tá dược trong nước. Về mặt khoa học, đề tài sẽ là công trình nghiên cứu giúp các nhà nghiên cứu trong nước có cái nhìn rõ ràng hơn về quá trình tạo hạt sử dụng phương pháp RESS, mở ra một hướng đi cho các nghiêu cứu sâu hơn trong lĩnh vực này.

Phương pháp nghiên cứu Hướng tiếp cận chủ yếu trong đề tài này là mô phỏng quá trình tạo hạt bằng phương pháp RESS sử dụng CFD với sự hỗ trợ của phần mềm ANSYS FLUENT với các công việc cụ thể như sau: - Tiến hành thực nghiệm để đánh giá khả năng tạo hạt kích cỡ nano hạt acetaminophen bằng phương pháp RESS trên mô hình thực tại phòng thí nghiệm trọng điểm Công nghệ hóa học và dầu khí (Đại học Bách khoa, Đại học Quốc gia Tp. Hồ Chí Minh). 3 - Tiến hành mô phỏng quá trình trên phần mềm ANSYS FLUENT: xây dựng mô hình vật lý từ các kích thước thực của mô hình thí nghiệm, chia lưới, thiết lập các điều kiện và chạy mô phỏng thủy động học, sử dụng các kết quả thủy động học đó để tính độ hòa tan, độ quá bão hòa, tốc độ tạo mầm theo thuyết tạo mầm đồng đều cổ điển, kích thước hạt mầm. Mục tiêu của đề tài Mục tiêu chính của đề tài là xây dựng được mô hình mô phỏng mà có thể mô tả một cách chính xác sự hình thành hạt mầm acetaminophen trong quá trình RESS.

Theo đó, các mục tiêu cụ thể cần đạt được ở đây là: - Tính toán được các thông số thủy động học của CO2 trong vòi phun và buồng giãn nở; - Tính toán được tốc độ tạo mầm của acetaminophen; - Tính toán được kích thước hạt mầm acetaminophen tạo được. 4 Chương 2: TỔNG QUAN 2. Giới thiệu Phương pháp sàng lọc năng suất cao (High-throughput screening_HTS) dùng trong việc phát hiện thuốc được phát triển từ những năm 1980. Từ đó, phương pháp HTS được phát triển nhanh chóng và ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm.

Do đó, số lượng các thành phần thuốc có tiềm năng điều trị được tìm ra bởi HTS tăng đều trong suốt 2 thập niên qua. Phương pháp tiếp cận HTS có xu hướng tìm ra các hợp chất có khối lượng phân tử lớn và có khả năng tan trong dầu, chất béo, mỡ, các dung môi không phân cực nên độ hòa tan vào nước kém và do đó giảm tính khả dụng sinh học [9], [10]. Trong công nghiệp dược phẩm, các hoạt chất có dược tính (active pharmaceutical ingredient – API) được dùng làm thuốc có khoảng 80% là dạng rắn. Thêm vào đó, khoảng 40% các API này lại có khả năng hòa tan thấp trong môi trường nước và độ tương thích không cao trong môi trường cơ thể con người [11].

Thuốc phải được hòa tan để được hấp thu và độ hòa tan thấp của nó ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan. Do đó, khả năng tương thích sinh học (phần trăm thuốc được hấp thụ vào cơ thể khi so sánh với liều lượng ban đầu) bị giới hạn bởi tốc độ hòa tan này. Tốc độ hòa tan được xác định theo phương trình Noyes-Whitney sau đây: 𝑑𝑊 𝐷. (𝑐𝑠 − 𝑐 ) = (2-1) 𝑑𝑡 𝐿 Trong đó: dW/dt_tốc độ hòa tan A_diện tích bề mặt của chất tan c_nồng độ của chất tan còn lại cs_nồng độ bão hòa của thuốc trong môi trường cơ thể D_hệ số khuếch tán L_chiều dày lớp khuếch tán Theo phương trình (2-1) tốc độ hòa tan được cải thiện bằng cách tối đa diện tích bề mặt của hạt thông qua việc giảm kích thước hạt.

Bởi vì nhiệt độ và áp suất trong cơ thể là không thể thay đổi, khả năng tương thích sinh học của thuốc không hòa tan hoặc hòa tan kém trong chất lỏng sinh học được cải thiện bằng việc làm giảm kích thước hạt đến mức có thể, hình dạng đồng nhất và kích thước hạt ít bị phân tán [2]–[6]. Cho đến nay, thuốc viên vẫn được sử dụng nhiều nhất và thuận tiện cho việc xác định liều lượng đối với các loại thuốc dạng rắn. Một số lượng lớn các loại tá dược như chất độn, chất kết dính, chất bôi trơn, chất dẻo và các loại thành phần khác cũng được đưa vào 5 thuốc viên. Việc sản xuất thuốc viên bằng cách ép trực tiếp yêu cầu sự trộn lẫn đồng đều giữa thuốc và tá dược.

Hạt thuốc nhỏ hơn sẽ cho phép việc trộn lẫn đồng đều hơn. Vì vậy, kích thước hạt nhỏ vẫn là yếu tố quan trọng đối với khả năng tương thích sinh học của hạt thuốc khi ở dạng viên nén. Kích thước hạt cũng rất quan trọng đối với việc tiêm tĩnh mạch các dạng hoạt chất nano huyền phù có độ tan kém trong nước không kém gì so với đường uống. Bên cạnh ảnh hưởng lên độ phân tán thuốc, kích cỡ nhỏ của hạt thuốc còn giúp cải thiện việc dẫn truyền thuốc, chẳng hạn như việc dẫn thuốc lên phổi.

Chỉ có những hạt thuốc có kích thước nhỏ hơn 5µm mới có thể tiến vào những khu vực nằm sâu trong túi phổi. Các hạt thuốc này phù hợp cho phần lớn mạch máu và dẫn truyền thuốc mục tiêu [2]. Do đó, kích cỡ hạt khoảng 0.3µm đối với truyền dẫn qua tĩnh mạch, 1-5µm đối với truyền dẫn qua hô hấp, 0.1-100µm đối với truyền dẫn qua đường miệng [12].