Chương 1 TỔNG QUAN 1. Đại cương bệnh gút 1. Khái niệm Bệnh gút là bệnh viêm khớp do vi tinh thể, đặc trưng bởi những đợt viêm khớp cấp tái phát, có lắng đọng tinh thể muối urat natri trong các mô, gây ra do tăng acid uric trong máu. Đây là bệnh do rối loạn chuyển hóa nhân purin, thuộc nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa [1].
Dịch tễ bệnh gút Tỷ lệ mắc bệnh gút ở các quốc gia trên thế giới trong khoảng từ 0,1- 10%. Gút nói chung là gánh nặng cao nhất ở các khu vực và quốc gia phát triển, 3 quốc gia có số liệu ước tính về tỷ lệ hiện mắc bệnh gút được chuẩn hóa theo tuổi cao nhất vào năm 2017 là New Zealand 1,3940 trường hợp, Úc 1,1714 trường hợp và Mỹ 996,0 trường hợp. Các quốc gia có sự gia tăng ước tính về tỷ lệ hiện mắc bệnh gút theo tuổi cao nhất từ năm 1990 đến năm 2017 là Mỹ 34,7 %, Canada 28,5% và Oman 28,0%. Trên toàn cầu, chỉ số khối cơ thể cao và suy giảm chức năng thận lần lượt chiếm 32,4% và 15,3% tình trạng khuyết tật do bệnh gút trong ước tính năm 2017 [81].
Gánh nặng bệnh gút gia tăng trên toàn thế giới ở mức đáng báo động từ năm 1990 đến năm 2017 khoảng 41,2 triệu ca bệnh gút phổ biến trên thế giới, 7,4 triệu trường hợp sự cố mỗi năm, gần 1,3 triệu năm sống trong khuyết tật [81]. Ở Việt Nam theo thống kê của chương trình định hướng cộng đồng về kiểm soát bệnh thấp khớp, tỷ lệ mắc bệnh gút khoảng 0,14% [29]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh gút Nồng độ urat máu cao và trong các điều kiện nhất định sẽ kết tủa thành các tinh thể MSU và khi những tinh thể này lắng đọng trong bao hoạt dịch, dịch khớp hoặc các mô khác có thể dẫn đến bệnh gút. Do vậy, có thể nói nguyên nhân chính gây bệnh gút là hậu quả của tình trạng acid uric máu cao và vi tinh thể urat có vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh gút [37].
4 * Nguồn gốc acid uric Trong cơ thể acid uric được tạo thành từ ba nguồn: - Thoái giáng các chất có nhân purine do thức ăn mang vào - Thoái giáng các chất có purine trong cơ thể - Tổng hợp các purine theo đường nội sinh Tham gia vào các quá trình hình thành acid uric từ ba nguồn trên cũng cần sự tham gia của các men: Nuclease, Xanthinoxydase, Hypoxanthinguanin - phosphoriboxin - transferase (HPRT). * Nguyên nhân - Do rối loạn chuyển hóa một số enzyme tham gia vào quá trình chuyển hóa acid uric. Đó là sự thiếu hụt enzyme HPRT hoặc tăng hoạt tính của enzyme phosphoribosyl-pyrophosphat-synthetase (PRPP) dẫn đến tăng tổng hợp purine. - Do tăng dị hóa các acid nhân nội sinh (tiêu tế bào).
- Do giảm thải trừ acid uric máu (nguyên nhân do suy thận). + Acid uric là nguyên nhân trực tiếp gây ra bệnh gút. Acid uric là sản phẩm phụ của quá trình giáng hóa purin trong cơ thể. Đây là một acid yếu nên thường được ion hóa thành muối urat hòa tan trong huyết tương và dịch ngoại bào.
Nồng độ bão hòa của muối mononatri urate trong huyết tương là 415 μmol/l (hay > 6,8 mg/dl). Ở nồng độ cao hơn tinh thể urat sẽ bị kết tủa. Trong nước tiểu, acid uric dễ dàng hòa tan và được thải ra ngoài, pH nước tiểu có ảnh hưởng tới sự hòa tan acid uric. Ở pH 5,0 nồng độ bão hòa của acid uric là 390 - 900 μmol/l (hay 6 - 15 mg/dl).
Còn ở pH 7,0 nồng độ bão hòa của acid uric là 9480 - 12000 μmol/l (hay 158 - 200mg/dl). Lượng acid uric thải ra trong nước tiểu bình thưởng khoảng trên 800mg/dl [16]. * Cơ chế bệnh sinh Trong trường hợp hàm lượng purin trong cơ thể tăng, quá trình chuyển hóa purin thành acid uric tăng. Khi cơ thể tạo ra quá nhiều acid uric hoặc thải 5 acid này ra nước tiểu quá ít, nồng độ acid uric trong máu tăng lên [4].
Tăng acid uric máu có thể xuất phát từ các nguyên nhân nội sinh hoặc ngoại sinh. Các nguyên nhân nội sinh bao gồm tăng tổng hợp purin hoặc tăng phân hủy nhân tế bào. Tăng tổng hợp purin do thiếu enzym hypoxanthine phosphor - ribosyltransferase (HPRT) hay tăng hoạt tính phosphoribosyl - pyrophosphat synthetase (PRPP) gây tăng acid uric bẩm sinh nhưng trường hợp này hiếm gặp. Các trường hợp tăng ngoại sinh thường gặp hơn và thường xuất phát từ các nguyên nhân như tăng phân hủy các thức ăn giàu purin, giảm đào thải acid uric khỏi cơ thể (acid uric niệu < 800mg/24h) hoặc do kết hợp cả tăng tổng hợp acid uric và giảm thải acid uric máu [16].
Tăng acid uric máu dẫn đến tích lũy tinh thể urat tại mô, tạo nên các microtophi. Khi các hạt microtophi tại sụn khớp bị vỡ sẽ khởi phát cơn gút cấp. Tại các khớp, sẽ xảy ra một loạt phản ứng: các bạch cầu tập trung đến thực bào làm giải phóng các lysozym gây viêm, các vi tinh thể còn hoạt hoá yếu tố Hageman dẫn đến hình thành kallicrein và kinin có vai trò gây viêm khớp, hoạt hoá các bổ thể và plasminogen, dẫn đến hình thành các sản phẩm cuối cùng cũng có vai trò trong viêm khớp. Sự lắng đọng vi tinh thể cạnh khớp, trong màng hoạt dịch, trong mô sụn và mô xương sẽ dẫn đến bệnh xương khớp mạn tính do gút, sự có mặt vi tinh thể urat tại mô mềm, bao gân tạo nên hạt tophi và cuối cùng viêm thận kẽ (bệnh thận do gút) là do tinh thể urat lắng đọng tại tổ chức kẽ của thận.
Acid uric niệu tăng và sự toan hóa nước tiểu dẫn đến sỏi tiết niệu trong bệnh gút [16] * Cơ chế viêm tại khớp trong bệnh gút Các yếu tố có vai trò trong đáp ứng viêm với vi tinh thể vẫn chưa được hoàn toàn hiểu rõ. Tinh thể urat có thể trực tiếp làm khởi phát và duy trì một đáp ứng viêm mạnh, bởi vì nó có khả năng kích hoạt thành phần dịch thể và tế bào. Con đường gây viêm do tinh thể monosodium urate như sau đầu tiên tinh thể urat được phóng thích vào trong khoang khớp gây kích thích màng hoạt 6 dịch. Khả năng gây viêm của tinh thể liên quan đến khả năng gắn vào các immunoglobin và protein đặc biệt là bổ thể và lipoprotein.
Phức hợp này gắn vào cơ thụ cảm ở bề mặt đại thực bào và dưỡng bào dẫn đến hoạt hóa và giải phóng các cytokin, yếu tố hóa học và các hoạt chất trung gian khác.Yếu tố Kininogen và Kalicreinogen trở thành Kinin và Kallicre gây phản ứng viêm ở màng hoạt dịch, tiếp theo là sự tập trung và kích hoạt của tế bào mastocyst ở máu ngoại vi qua hoạt động của tế bào nội mạc. Do có các yếu tố của quá trình viêm bạch cầu đa nhân trung tính tập trung tới vị trí viêm sẽ thực bào các vi tinh thể urat rồi giải phóng các enzym tiêu thể của bạch cầu (lysosom). Các enzym này cũng là một tác nhân gây viêm rất mạnh và kích hoạt tế bào hơn nữa. Phản ứng viêm của màng hoạt dịch sẽ làm tăng chuyển hóa sinh nhiều acid lactic tại chỗ làm giảm pH.
Môi trường càng toan thì urat càng lắng đọng nhiều và phản ứng viêm trở thành một vòng xoắn bệnh lí kéo dài liên tục [17]. * Cơ chế gây hủy xương trong bệnh gút mạn tính Quá trình viêm sẽ làm giải phóng ra các protease (đặc biệt là Metalloprotease) từ các tế bào màng hoạt dịch và các tế bào sụn gây tiêu protein, các chất này tấn công lên cấu hình sụn khớp. Đồng thời bản thân các bạch cầu đa nhân trung tính cũng chứa nhiều thành phần cấu tạo khác nhau của protease. Các chất này cũng được giải phóng ra và khuếch đại tác dụng của Metalloprotease.
Tuy nhiên, trong cơ thể còn có một số tác nhân ức chế protease làm cân bằng quá trình hủy khớp (hốc, khuyết). Tình trạng lắng đọng urat tại xương (hạt tophi tại xương) cũng là một nguyên nhân gây nên hình ảnh bào mòn xương [17]. * Cơ chế gây sỏi tiết niệu trong bệnh gút Sỏi tiết niệu trong bệnh gút do acid uric niệu tăng và sự toan hóa nước tiểu. Có khoảng 10-20% bệnh nhân gút có sỏi thận, tỷ lệ mắc sỏi thận liên quan đến nồng độ acid uric huyết thanh nhưng có sự liên quan nhiều hơn với 7 lượng acid uric được thải ra trong nước tiểu.
Nguy cơ hình thành sỏi tăng lên 50% nếu nồng độ urat huyết thanh trên 13,0 mg/dl (773µmol/l) hoặc acid uric niệu trên 1100mg/24h [17]. Triệu chứng của gút Trên lâm sàng có hai thể bệnh gút: thể gút cấp tính và thể gút mạn tính. Trong thể gút cấp tính, quá trình viêm diễn biễn trong một thời gian ngắn rồi chấm dứt hay tái phát. Ngược lại, trong thể gút mạn tính, quá trình lắng đọng urat nhiều kéo dài, biểu hiện viêm sẽ không liên tục.
Biểu hiện lâm sàng có thể diễn biến qua các giai đoạn [16]. - Giai đoạn tăng acid uric máu đơn thuần - Những cơn viêm khớp gút cấp - Viêm khớp gút cấp cách quãng - Giai đoạn viêm khớp gút mạn tính * Bệnh gút mạn tính Thời gian tiến triển thành bệnh gút mạn tính thường sau vài năm đến vài chục năm. Tổn thương có thể ở khớp ban đầu, song thường gặp là tổn thương thêm các khớp khác: ngón chân cái bên đối diện, khớp bàn-ngón, khớp cổ chân, gối. Khớp khuỷu, cổ tay hiếm gặp hơn các khớp ở bàn tay càng hiếm gặp ở giai đoạn gút cấp song rất hay gặp ở giai đoạn gút mạn tính, không gặp khớp vai, háng, cột sống.
Các triệu chứng lâm sàng, sinh hóa, xquang biểu hiện sự tích lũy urat ở mô. Bệnh gút mạn tính có các biểu hiện sau: hạt tophi, bệnh khớp mạn tính do muối urat, bệnh thận do gút [5],[17]. * Hạt tophi Nguồn gốc của hạt là do tích lũy tinh thể MSU kết tuả trong mô liên kết, tăng dần sau nhiều năm, tạo thành các khối nổi lên dưới da. Cấu tạo mô bệnh học của hạt tophi gồm bên trong là tinh thể urat và bên ngoài là các tế bào viêm.
Dưới kính hiển vi, các tinh thể urat trong hạt tophi thường nằm thành từng đám và dày đặc vi trường [17]. 8 Hạt thường là nguyên nhân gây biến dạng, vô cảm và hạn chế vận động chức năng của bàn tay bàn chân trong trường hợp tiến triển lâu năm và bệnh nặng. * Tổn thương khớp mạn tính Gút mạn tính biểu hiện bằng dấu hiệu nổi các cục tophi và viêm đa khớp mạn tính, do đó còn được gọi là “gút lắng đọng”. Gút mạn tính có thể tiếp theo gút cấp tính nhưng phần lớn là bắt đầu từ từ tăng dần không qua các đợt cấp [4].