Luận văn thạc sĩ: Tổng hợp các hợp chất quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole của iodine

Luận văn thạc sĩ phân tích tổng hợp các hợp chất dị vòng quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole của iodine phân tử, đánh giá thực trạng, chỉ ra hạn chế, đề xuất giải pháp khả

• Tác giả: Nguyễn Bá Dũng
• Người hướng dẫn: PGS. Trương Vũ Thanh
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Tổng hợp các hợp chất dị vòng quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole với iodine
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: TP.HCM

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt
• Danh mục các bảng
• Danh mục các hình vẽ, đồ thị, sơ đồ
• 1. GIỚI THIỆU VỀ NGUYÊN TỐ IODINE
• 2. HIỆU CHỈNH ĐƯỜNG CHUẨN XÁC ĐỊNH HIỆU SUẤT GC
• 2.1. Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 2-phenylquinazolin-4(3H)-one
• 2.2. Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one
• 3. CÔ LẬP SẢN PHẨM
• 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 4.1. Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni, benzamidine and amin
• 4.1.1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng
• 4.1.2. Ảnh hưởng của các loại muối amoni
• 4.1.3. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng
• 5. TỔNG QUAN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về tổng hợp quinazolinones từ phản ứng indole với iodine

Quinazolinones là một nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học dược phẩm. Chúng có nhiều ứng dụng trong việc phát triển thuốc và điều trị bệnh. Phản ứng mở vòng indole với iodine đã được chứng minh là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinones. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn thân thiện với môi trường, giúp giảm thiểu các tác động tiêu cực trong quá trình tổng hợp.

1.1. Định nghĩa và cấu trúc của quinazolinones

Quinazolinones là các hợp chất dị vòng có cấu trúc đặc trưng, thường được sử dụng trong ngành dược phẩm. Chúng có khả năng chống lại nhiều loại bệnh, bao gồm ung thư và viêm nhiễm.

1.2. Vai trò của iodine trong phản ứng hóa học

Iodine không chỉ là một nguyên tố hóa học mà còn đóng vai trò quan trọng trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ. Sử dụng iodine làm xúc tác giúp tăng hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng.

II. Thách thức trong tổng hợp quinazolinones từ indole

Mặc dù phản ứng mở vòng indole với iodine mang lại nhiều lợi ích, nhưng vẫn tồn tại một số thách thức trong quá trình tổng hợp. Các vấn đề như hiệu suất thấp, thời gian phản ứng dài và sự cần thiết phải tối ưu hóa điều kiện phản ứng là những yếu tố cần được xem xét.

2.1. Hiệu suất phản ứng và các yếu tố ảnh hưởng

Hiệu suất của phản ứng tổng hợp quinazolinones phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là rất quan trọng để đạt được kết quả tốt nhất.

2.2. Tác động của các chất xúc tác khác nhau

Sự lựa chọn chất xúc tác có thể ảnh hưởng lớn đến kết quả của phản ứng. Iodine đã được chứng minh là một chất xúc tác hiệu quả, nhưng việc so sánh với các chất xúc tác khác cũng cần được thực hiện.

III. Phương pháp tổng hợp quinazolinones từ indole

Phương pháp tổng hợp quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole với iodine đã được phát triển và tối ưu hóa. Quy trình này bao gồm nhiều bước, từ việc chuẩn bị nguyên liệu đến việc thực hiện phản ứng và phân tích sản phẩm.

3.1. Quy trình tổng hợp chi tiết

Quy trình tổng hợp bao gồm việc kết hợp 2-phenylindole với iodine trong môi trường thích hợp. Các bước thực hiện cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo hiệu suất cao.

3.2. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng

Việc tối ưu hóa các điều kiện như nhiệt độ, thời gian và loại dung môi là rất quan trọng. Các thí nghiệm đã chỉ ra rằng điều kiện tối ưu có thể tăng hiệu suất tổng hợp lên đáng kể.

IV. Ứng dụng thực tiễn của quinazolinones trong y học

Quinazolinones có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư và các bệnh lý khác. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiều dẫn xuất quinazolinones có hoạt tính sinh học mạnh mẽ.

4.1. Các loại thuốc chứa quinazolinones

Nhiều loại thuốc đã được phát triển dựa trên cấu trúc quinazolinones, bao gồm các thuốc điều trị ung thư và kháng viêm. Những thuốc này đã được chứng minh là hiệu quả trong việc điều trị nhiều bệnh lý.

4.2. Tiềm năng nghiên cứu và phát triển

Với những đặc tính sinh học nổi bật, quinazolinones vẫn tiếp tục là đối tượng nghiên cứu trong ngành dược phẩm. Nhiều nghiên cứu mới đang được thực hiện để khám phá thêm các ứng dụng của chúng.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về tổng hợp quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole với iodine đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều phát hiện mới và ứng dụng thực tiễn.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng phương pháp tổng hợp quinazolinones từ indole là khả thi và hiệu quả. Các sản phẩm thu được có tiềm năng ứng dụng cao trong y học.

5.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các dẫn xuất mới của quinazolinones. Điều này sẽ giúp mở rộng ứng dụng của chúng trong y học.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Quinazolinone là một hợp chất dị vòng có vai trò quan trọng trong ngành dược phẩm nhờ vào các hoạt tính sinh học đa dạng như chống sốt rét, kháng khuẩn, chống viêm, chống ung thư và nhiều tác dụng dược lý khác. Theo ước tính, hơn 200 alkaloids chứa khung quinazolinone đã được phân lập từ tự nhiên, góp phần thúc đẩy nghiên cứu phát triển thuốc mới. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp quinazolinone truyền thống thường sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền, độc hại và không thân thiện với môi trường, đồng thời yêu cầu điều kiện phản ứng phức tạp và thời gian kéo dài.

Luận văn này tập trung vào việc phát triển một phương pháp tổng hợp các hợp chất dị vòng quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole sử dụng phân tử iodine làm xúc tác, không dùng kim loại chuyển tiếp. Mục tiêu nghiên cứu là tối ưu hóa điều kiện phản ứng để đạt hiệu suất cao, thân thiện môi trường và có thể áp dụng quy mô lớn. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng, TP. Hồ Chí Minh trong năm 2021, với các tác chất chính là 2-phenylindole và các nguồn cung cấp nitơ như muối amoni, amin và anilin.

Nghiên cứu có ý nghĩa lớn trong việc cung cấp một quy trình tổng hợp xanh, tiết kiệm chi phí và thời gian, đồng thời mở rộng khả năng ứng dụng của quinazolinone trong công nghiệp dược phẩm. Các chỉ số hiệu suất phản ứng đạt tới 92% trong điều kiện tối ưu, cho thấy tiềm năng ứng dụng thực tiễn cao của phương pháp này.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính:

1. Hóa học phản ứng gốc tự do: Iodine phân tử được sử dụng làm xúc tác để tạo ra các gốc tự do trên phân tử indole, kích hoạt quá trình mở vòng và tạo liên kết amid trong quinazolinone.
2. Cơ chế Baeyer-Villiger: Quá trình oxi hóa mở vòng lactone được đề xuất là bước quan trọng trong chuyển hóa các chất trung gian thành sản phẩm quinazolin-4(3H)-one.

Các khái niệm chính bao gồm:

• Liên kết amid (C2-N-C3=O) trong quinazolinone
• Phản ứng mở vòng indole tại vị trí C2=C3
• Vai trò của iodine trong xúc tác và tạo gốc tự do
• Ảnh hưởng của oxi phân tử trong quá trình oxi hóa

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các phản ứng tổng hợp thực nghiệm với cỡ mẫu khoảng 28.3 mmol 2-phenylindole, sử dụng các nguồn nitơ khác nhau như NH4HCO3, benzamidine, amin và anilin. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn các tác chất phổ biến và có tính đại diện trong tổng hợp hữu cơ. Phân tích sản phẩm được thực hiện bằng sắc ký khí (GC), sắc ký khí - khối phổ (GC-MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) để xác định cấu trúc và hiệu suất.

Quy trình nghiên cứu gồm các bước: tối ưu hóa điều kiện phản ứng (xúc tác, bazơ, dung môi, nhiệt độ, thời gian, lượng tác chất), cô lập sản phẩm bằng sắc ký cột và kết tinh, xác định cấu trúc sản phẩm bằng phổ NMR. Timeline nghiên cứu kéo dài trong năm 2021 với các giai đoạn thử nghiệm, tối ưu và phân tích kết quả.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của nguồn cung cấp nitơ: Sử dụng NH4HCO3 làm nguồn nitơ cho hiệu suất phản ứng đạt 42%, cao hơn so với các muối amoni khác như NH4OAc (40%) và NH4Cl (36%). Benzamidine cho hiệu suất cô lập lên đến 98%, chứng tỏ khả năng cung cấp nitơ hiệu quả.
2. Tối ưu hóa xúc tác và bazơ: Iodine phân tử (I2) là xúc tác hiệu quả nhất với hiệu suất 46%, vượt trội so với NIS (24%). Bazơ K2CO3 được chọn làm bazơ tối ưu với hiệu suất 46%, trong khi các bazơ khác như Li2CO3 và KOH không tạo sản phẩm.
3. Ảnh hưởng của dung môi và nhiệt độ: Ethyl acetate là dung môi tốt nhất với hiệu suất 60%, đồng thời nhiệt độ phản ứng tối ưu là 80°C, đạt hiệu suất 60%.
4. Tối ưu lượng tác chất: Lượng I2 tối ưu là 2 đương lượng, đạt hiệu suất 85-92%. Lượng bazơ K2CO3 2 đương lượng cũng cho hiệu suất cao nhất 92%. Thể tích dung môi 2 mL ethyl acetate được chọn để tối ưu tiếp xúc phản ứng.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao khi sử dụng NH4HCO3 và benzamidine làm nguồn nitơ cho thấy tính hiệu quả của các muối amoni và amidine trong việc cung cấp nitơ cho phản ứng amid hóa. Iodine phân tử hoạt động như xúc tác gốc tự do, giúp mở vòng indole và tạo liên kết amid một cách chọn lọc, đồng thời thân thiện môi trường hơn so với các kim loại chuyển tiếp truyền thống. Việc sử dụng ethyl acetate làm dung môi không chỉ nâng cao hiệu suất mà còn giảm thiểu độc hại, phù hợp với xu hướng tổng hợp xanh.

Nhiệt độ 80°C là điểm cân bằng giữa tốc độ phản ứng và ổn định sản phẩm, tránh phân hủy khi nhiệt độ cao hơn. Các kết quả này tương đồng với một số nghiên cứu gần đây về tổng hợp quinazolinone sử dụng xúc tác không kim loại, đồng thời mở rộng phạm vi ứng dụng cho các tác chất đa dạng như amin và anilin.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện hiệu suất phản ứng theo từng biến số (nguồn nitơ, xúc tác, bazơ, dung môi, nhiệt độ) và bảng tổng hợp hiệu suất cô lập các dẫn xuất quinazolinone từ các tác chất khác nhau.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng quy trình tổng hợp xanh: Khuyến nghị sử dụng iodine phân tử làm xúc tác và ethyl acetate làm dung môi trong tổng hợp quinazolinone để giảm thiểu tác động môi trường, hướng tới sản xuất quy mô công nghiệp trong vòng 1-2 năm.
2. Mở rộng nghiên cứu các dẫn xuất amin và anilin: Tiếp tục khảo sát đa dạng các nhóm thế trên vòng phenyl để phát triển các hợp chất quinazolinone có hoạt tính sinh học cao hơn, ưu tiên nhóm nghiên cứu hóa dược trong 3 năm tới.
3. Nâng cao hiệu suất phản ứng: Tăng cường nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết, đặc biệt vai trò của oxi và gốc tự do, nhằm tối ưu hóa điều kiện phản ứng và giảm lượng xúc tác, dự kiến hoàn thành trong 1 năm.
4. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Thiết kế và thử nghiệm quy trình tổng hợp bán công nghiệp, đảm bảo tính ổn định và hiệu quả kinh tế, phối hợp với các doanh nghiệp dược phẩm trong 2-3 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp tổng hợp xanh, không dùng kim loại chuyển tiếp, để phát triển các hợp chất dị vòng mới.
2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Tận dụng quy trình tổng hợp quinazolinone hiệu quả để nghiên cứu và sản xuất thuốc chống ung thư, kháng khuẩn, chống viêm.
3. Doanh nghiệp công nghiệp hóa chất: Áp dụng quy trình thân thiện môi trường, tiết kiệm chi phí trong sản xuất các hợp chất trung gian và nguyên liệu dược phẩm.
4. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học: Là tài liệu tham khảo quý giá về kỹ thuật tổng hợp hữu cơ hiện đại, phương pháp phân tích và tối ưu hóa điều kiện phản ứng.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng tổng hợp quinazolinone sử dụng iodine có ưu điểm gì?
   Phản ứng không dùng kim loại chuyển tiếp, thân thiện môi trường, chi phí thấp và hiệu suất cao (đạt tới 92%), đồng thời đơn giản trong quy trình thực hiện.

2. Nguồn nitơ nào hiệu quả nhất trong phản ứng?
   Benzamidine và NH4HCO3 được chứng minh là nguồn nitơ hiệu quả, cho hiệu suất cô lập sản phẩm lần lượt là 98% và 42%.

3. Vai trò của oxi trong phản ứng là gì?
   Oxi phân tử tham gia vào quá trình oxi hóa mở vòng Baeyer-Villiger, giúp chuyển hóa các chất trung gian thành sản phẩm quinazolinone cuối cùng.

4. Tại sao ethyl acetate được chọn làm dung môi?
   Ethyl acetate giúp tăng hiệu suất phản ứng lên 60%, là dung môi xanh, dễ kiếm và ít độc hại, phù hợp với xu hướng tổng hợp bền vững.

5. Phản ứng có thể áp dụng cho các dẫn xuất indole khác không?
   Có, các dẫn xuất indole có nhóm thế tại vị trí 2 như 2-methylindole cũng tạo sản phẩm với hiệu suất tốt, mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp.

Kết luận

• Đã phát triển thành công phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng iodine làm xúc tác, không cần kim loại chuyển tiếp.
• Phương pháp thân thiện môi trường, tiết kiệm chi phí và thời gian, hiệu suất phản ứng đạt tới 92%.
• Mở rộng tổng hợp thành công các dẫn xuất quinazolinone từ muối amoni, benzamidine, amin và anilin.
• Cơ chế phản ứng được đề xuất dựa trên gốc tự do và quá trình oxi hóa mở vòng Baeyer-Villiger.
• Nghiên cứu tiếp theo tập trung vào nâng cao hiệu suất, mở rộng ứng dụng và phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn.

Luận văn này là nền tảng quan trọng cho các nghiên cứu phát triển thuốc mới dựa trên khung quinazolinone, đồng thời góp phần thúc đẩy ngành tổng hợp hữu cơ xanh tại Việt Nam. Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp được khuyến khích áp dụng và phát triển thêm từ kết quả này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Nguyễn Bá Dũng TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG QUINAZOLINONES TỪ PHẢN ỨNG MỞ VÒNG INDOLE CỦA IODINE PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu cơ TP.HCM – Năm 2021 BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Nguyễn Bá Dũng TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG QUINAZOLINONES TỪ PHẢN ỨNG MỞ VÒNG INDOLE CỦA IODINE PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ : HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 8440114 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : Hướng dẫn 1: PGS. Trương Vũ Thanh TP.HCM - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn và hỗ trợ từ Thầy PGS. Trương Vũ Thanh. Các nội dung nghiên cứu và số liệu kết quả trong đề tài này là trung thực và chưa từng được người khác công bố trong bất cứ công trình nào trước đây.

Những số liệu trong các bảng biểu, đồ thị phục vụ cho việc phân tích, nhận xét, đánh giá được chính tác giả tiến hành thực nghiệm và ghi nhận. Nếu phát hiện có bất kì sự gian lận hay không trung thực nào, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước Hội đồng. Hồ Chí Minh, ngày 30 tháng 12 năm 2021 Học viên thực hiện Nguyễn Bá Dũng 1 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS. Trương Vũ Thanh, người thầy vô cùng tận tâm và nhiệt huyết đã định hướng tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng.

Tôi xin cả ơn ban lãnh đạo, phòng đào tạo Học Viện Khoa học Công nghệ và ban lãnh đạo Viện Khoa học Vật Liệu Ứng Dụng – Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, cùng các anh chị em và các bạn đã cùng tôi chia sẽ những niềm vui, nổi buồn, những lo lắng trong công việc và học tập. Tôi xin cảm ơn các thầy, cô, các anh chị em đồng nghiệp, những người luôn cổ vũ và giúp đỡ tôi trong công việc cũng như động viên tôi về tinh thần để tôi vượt qua nhưng khó khăn vất vả trong suốt thời gian học tập. Đặc biệt, lời cảm ơn sâu sắc nhất xin được gửi đến gia đình, anh, chị, em, vợ và hai con. Mọi người không chỉ là nguồn động lực mà còn là chỗ dựa tinh thần, là nguồn tiếp sức mạnh lớn nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn để hoàn thành cuốn luận văn này.

Xin trân trọng cảm ơn! Tp. HCM, tháng 12 năm 2021 Nguyễn Bá Dũng 2 Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt STT Ký hiệu Tên viết tắt 1 NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2 GC Sắc ký khí 3 GC-MS sắc ký khí - khối phổ 4 TLC Sắc ký bản mỏng 5 ppm phần triệu 6 J hằng số ghép 7 Hz Hertz 8 DMSO Dimethyl sulfoxide 9 EA Ethyl Acetate 10 NMO N-methylmorpholine N-oxide 11 TBHP tert-Butyl hydroperoxide Danh mục các bảng, biểu Trang Bảng 2. Danh sách hóa chất sử dụng. Tỷ lệ theo thể tích của hỗn hợp và dung môi chuẩn bị cho hiệu chỉnh đường chuẩn.

Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng. 33 3 Danh mục các hình vẽ, đồ thị, sơ đồ Trang Hình 1. Cấu trúc chính của quinazolinone. Cấu trúc quinazolinone và một vài thuốc đã được thương mại hóa.

(A) Định hướng chung để tổng hợp liên kết amit. (B) Định hướng nghiên cứu: tổng hợp liên kết amit có trong quinazolin-4(3H)-one sử dụng iodine làm xúc tác. Qui trình tổng hơp quinazolinone từ nguồn amin and amoni. Qui trình tổng hơp quinazolinones từ nguồn anilin.

Hiệu chỉnh đường chuẩn của quinazolin-4(3H)-one. Hiệu chỉnh đường chuẩn của 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one. Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni. Ảnh hưởng của các loại muối cung cấp N.

Ảnh hưởng của thời gian thực hiện phản ứng. Ảnh hưởng của xúc tác. Ảnh hưởng của bazơ. Ảnh hưởng của loại dung môi sử dụng.

Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng. Ảnh hưởng của đương lượng muối amoni. Ảnh hưởng của đương lượng Iodine. Ảnh hưởng của lượng bazơ.

Ảnh hưởng của thể tích dung môi. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ NH4HCO3. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ benzamidine. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ amin.

Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ anilin. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ anilin. Sự iodine hóa tại vị trí C-3 của 2-phenylindole. Xác định trung gian trong chuyển hóa hình thành quinazolin-4(3H)-one.

Vai trò của oxi trong phản ứng và phản ứng bắt gốc tự do. Cơ chế đề nghị của phản ứng. 37 4 MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN. 2 Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt.

2 Danh mục các bảng. 3 Danh mục các hình vẽ, đồ thị, sơ đồ. Giới thiệu về nguyên tố iodine. Giới thiệu về quinazolinone.

Định hướng nghiên cứu. Nguyên vật liệu và dụng cụ:. Qui trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-one. Hiệu chỉnh đường chuẩn xác định hiệu xuất GC.

Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 2-phenylquinazolin-4(3H)-one:. Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one. Cô lập sản phẩm. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN.

Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni, benzamidine and amin: .1 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng:. Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one sử dụng NH4HCO3 làm tác chất. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng banzamidine làm tác chất. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng amin làm tác chất.

Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng anilin làm tác chất. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng:. Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one từ anilin. Cơ chế phản ứng.

Thí nghiệm kiểm chứng. Đề xuất cơ chế phản ứng:. 36 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN. 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO.

39 PHỤ LỤC 5 TỔNG QUAN 1. Giới thiệu về nguyên tố iodine Năm 1811, Barnard Courtois đã phát hiện một chất khí màu tím, mùi khó chịu, hình thành trong quá trình sản xuất diêm từ tro rong biển. Chất khí này kết tinh sẽ tạo ra các tinh thể ánh kim hình vảy, màu sẫm. Năm 1814, kết quả nghiên cứu của Joseph Louis Gay-Lussac, đã làm sáng tỏ chất này là một nguyên tố hóa học tương tự như chlorine.

Iodine được đặt tên theo "iodes", có nghĩa là màu tím hoặc tím trong tiếng Hy Lạp1. Trong tự nhiên, iodine thường tồn tại dưới dạng hợp chất. Iodine có vai trò rất quan trọng trong nền công nghiệp, hoá dược và sinh học ứng dụng. Ngày nay nguyên tố iodine được sử dụng rộng rãi trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ bởi tính an toàn, thân thiện với môi trường và hiệu quả cao.

Với ưu điểm dễ tan trong nhiều dung môi hữu cơ như: ethanol, acetone, acetonitrile, chloroform,…Trong các phản ứng có sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp như: AlCl3, ZnCl2, RuCl3, TiCl4, thường phải tiến hành ở điều kiện khó khăn để đạt hiệu suất cao vì chúng rất nhạy với độ ẩm. Ngoài ra, thời gian diễn ra phản ứng khá dài, không thân thiện với môi trường, một số trường hợp phải sử dụng muối kim loại đắt tiền. Hiện nay, ngành công nghiệp tổng hợp hữu cơ hiện đại luôn nghiên cứu theo hướng hiệu quả cao nhưng vẫn tiết kiệm chi phí cũng như thời gian, việc sử dụng iodine là một trong những phương án tốt để khắc phục những nhược điểm trên. Vai trò của iodine trong tổng hợp các hợp chất dị vòng khác nhau giúp các nhà nghiên cứu dễ dàng thực hiện các chuyển hóa để tạo ra sản phẩm mong muốn với độ chọn lọc cao2-4.

Giới thiệu về quinazolinone Quinazolinone và các dẫn xuất đã thu hút được sự chú ý đáng kể của các nhà khoa học trong nghành công nghiệp dược phẩm5. Tùy thuộc vào vị trí của nhóm keto hoặc oxo trên vòng, quinazolinone có thể chia thành ba cấu trúc chính (Hình 1. Trong đó, 6 4(3H)-quinazolinone là phổ biến nhất, tồn tại dưới dạng chất trung gian hoặc sản phẩm tự nhiên. Cấu trúc chính của quinazolinone Hơn 200 alkaloids có khung quinazolinone có hoạt tính sinh học được phân lập từ nhiều nguồn trong tự nhiên như vi sinh vật, thực vật và động vật7.

Với mỗi cấu trúc khác nhau của chúng mang lại nhiều hoạt tính và dược tính khác nhau, như chống sốt rét8, kháng khuẩn9, chống viêm10, chống co giật11, kháng nấm12, hạ huyết áp13, chống tiểu đường14, và các hoạt tính chống ung thư15. Bên cạnh đó, quinazolinone cũng là chất ức chế phosphoryl hóa tế bào16, phối tử cho thụ thể benzodiazepine và GABA trong hệ thần kinh trung ương17 và một số hoạt động như tác nhân liên kết DNA18. Với những đặc tính ưu việt này, hợp chất quinazolinone và các dẫn xuất của chúng vẫn tiếp tục thúc đẩy các nghiên cứu mới về thuốc. Cấu trúc quinazolinone và một vài thuốc đã được thương mại hóa 7 Trong ngành công nghiệp dược phẩm, rất nhiều loại thuốc có khung quinazolinone đã được phát triển và thương mại hóa.

Ví dụ, TomudexTM là một trong những loại thuốc chữa ung thư vì chúng ngăn chặn sự phát triển, cũng như phá hủy tế bào ung thư19. Raltitrexed được sử dụng để điều trị ung thư đại trực tràng20. Diproqualone và afloqualone tương tự như methaqualone có đặc tính an thần, giảm lo âu, kháng histamin và giảm đau (Hình 1. Định hướng nghiên cứu Liên kết amit, một trong những liên kết có chứa trong hợp chất quinazolin-4(3H)- one, đóng vai trò rất quan trọng đối với tất cả các dạng sống và được phát hiện trong các quá trình sinh hóa khác nhau trong tự nhiên21-24.

Một trong những chiến lược phổ biến để tổng hợp liên kết amit là oxi hóa nguồn hiđrocacbon, dầu mỏ sử dụng oxi phân tử25, theo sau đó là quá trình nitơ hóa cắt đứt liên kết C-C để tạo liên kết amit thông qua phản ứng Schmidt26 hoặc chuyển vị Beckmann27 (Hình 1. Trong phản ứng Schmidt, việc sử dụng NH3 gặp một số nhược điểm như độc hại, là chất bay hơi và dễ cháy nổ, hay bị giới hạn bởi tác nhân cung cấp nitơ như CH3NO2. NH2OH dùng trong phản ứng chuyển vị Beckmann chỉ định hướng tổng hợp được liên kết amit bậc hai. Bên cạnh đó, liên kết amit cũng được tổng hợp trực tiếp bằng cách sử dụng xúc tác Fe28, Cu29 hay ánh sáng30.

Tuy nhiên, lĩnh vực vẫn ở mức độ hạn chế, hoạt hóa liên kết C-H và oxi phân tử trong pha khí trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp. Để giải quyết những vấn đề nêu trên, chúng tôi thiết kế mô phỏng phản ứng dựa trên quá trình cắt đứt chọn lọc liên tiếp có thứ tự liên kết C-H và C-C dùng kim loại chuyển tiếp, nhưng sử dụng phân tử iodine làm xúc tác. Trái ngược với các kim loại nặng, iodine là một nguyên tố thân thiện với môi trường và tương đối rẻ tiền.