Luận văn thạc sĩ: Tổng hợp các hợp chất quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole của iodine

• Tác giả: Nguyễn Bá Dũng
• Người hướng dẫn: PGS. Trương Vũ Thanh
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Tổng hợp các hợp chất dị vòng quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole với iodine
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: TP.HCM

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt
• Danh mục các bảng
• Danh mục các hình vẽ, đồ thị, sơ đồ
• 1. GIỚI THIỆU VỀ NGUYÊN TỐ IODINE
• 2. HIỆU CHỈNH ĐƯỜNG CHUẨN XÁC ĐỊNH HIỆU SUẤT GC
• 2.1. Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 2-phenylquinazolin-4(3H)-one
• 2.2. Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one
• 3. CÔ LẬP SẢN PHẨM
• 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 4.1. Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni, benzamidine and amin
• 4.1.1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng
• 4.1.2. Ảnh hưởng của các loại muối amoni
• 4.1.3. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng
• 5. TỔNG QUAN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về tổng hợp quinazolinones từ phản ứng indole với iodine

Quinazolinones là một nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học dược phẩm. Chúng có nhiều ứng dụng trong việc phát triển thuốc và điều trị bệnh. Phản ứng mở vòng indole với iodine đã được chứng minh là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinones. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn thân thiện với môi trường, giúp giảm thiểu các tác động tiêu cực trong quá trình tổng hợp.

1.1. Định nghĩa và cấu trúc của quinazolinones

Quinazolinones là các hợp chất dị vòng có cấu trúc đặc trưng, thường được sử dụng trong ngành dược phẩm. Chúng có khả năng chống lại nhiều loại bệnh, bao gồm ung thư và viêm nhiễm.

1.2. Vai trò của iodine trong phản ứng hóa học

Iodine không chỉ là một nguyên tố hóa học mà còn đóng vai trò quan trọng trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ. Sử dụng iodine làm xúc tác giúp tăng hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng.

II. Thách thức trong tổng hợp quinazolinones từ indole

Mặc dù phản ứng mở vòng indole với iodine mang lại nhiều lợi ích, nhưng vẫn tồn tại một số thách thức trong quá trình tổng hợp. Các vấn đề như hiệu suất thấp, thời gian phản ứng dài và sự cần thiết phải tối ưu hóa điều kiện phản ứng là những yếu tố cần được xem xét.

2.1. Hiệu suất phản ứng và các yếu tố ảnh hưởng

Hiệu suất của phản ứng tổng hợp quinazolinones phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là rất quan trọng để đạt được kết quả tốt nhất.

2.2. Tác động của các chất xúc tác khác nhau

Sự lựa chọn chất xúc tác có thể ảnh hưởng lớn đến kết quả của phản ứng. Iodine đã được chứng minh là một chất xúc tác hiệu quả, nhưng việc so sánh với các chất xúc tác khác cũng cần được thực hiện.

III. Phương pháp tổng hợp quinazolinones từ indole

Phương pháp tổng hợp quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole với iodine đã được phát triển và tối ưu hóa. Quy trình này bao gồm nhiều bước, từ việc chuẩn bị nguyên liệu đến việc thực hiện phản ứng và phân tích sản phẩm.

3.1. Quy trình tổng hợp chi tiết

Quy trình tổng hợp bao gồm việc kết hợp 2-phenylindole với iodine trong môi trường thích hợp. Các bước thực hiện cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo hiệu suất cao.

3.2. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng

Việc tối ưu hóa các điều kiện như nhiệt độ, thời gian và loại dung môi là rất quan trọng. Các thí nghiệm đã chỉ ra rằng điều kiện tối ưu có thể tăng hiệu suất tổng hợp lên đáng kể.

IV. Ứng dụng thực tiễn của quinazolinones trong y học

Quinazolinones có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư và các bệnh lý khác. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiều dẫn xuất quinazolinones có hoạt tính sinh học mạnh mẽ.

4.1. Các loại thuốc chứa quinazolinones

Nhiều loại thuốc đã được phát triển dựa trên cấu trúc quinazolinones, bao gồm các thuốc điều trị ung thư và kháng viêm. Những thuốc này đã được chứng minh là hiệu quả trong việc điều trị nhiều bệnh lý.

4.2. Tiềm năng nghiên cứu và phát triển

Với những đặc tính sinh học nổi bật, quinazolinones vẫn tiếp tục là đối tượng nghiên cứu trong ngành dược phẩm. Nhiều nghiên cứu mới đang được thực hiện để khám phá thêm các ứng dụng của chúng.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về tổng hợp quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole với iodine đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều phát hiện mới và ứng dụng thực tiễn.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng phương pháp tổng hợp quinazolinones từ indole là khả thi và hiệu quả. Các sản phẩm thu được có tiềm năng ứng dụng cao trong y học.

5.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các dẫn xuất mới của quinazolinones. Điều này sẽ giúp mở rộng ứng dụng của chúng trong y học.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Quinazolinone là một hợp chất dị vòng có vai trò quan trọng trong ngành dược phẩm nhờ vào các hoạt tính sinh học đa dạng như chống sốt rét, kháng khuẩn, chống viêm, chống ung thư và nhiều tác dụng dược lý khác. Theo ước tính, hơn 200 alkaloids chứa khung quinazolinone đã được phân lập từ tự nhiên, góp phần thúc đẩy nghiên cứu phát triển thuốc mới. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp quinazolinone truyền thống thường sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền, độc hại và không thân thiện với môi trường, đồng thời yêu cầu điều kiện phản ứng phức tạp và thời gian kéo dài.

Luận văn này tập trung vào việc phát triển một phương pháp tổng hợp các hợp chất dị vòng quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole sử dụng phân tử iodine làm xúc tác, không dùng kim loại chuyển tiếp. Mục tiêu nghiên cứu là tối ưu hóa điều kiện phản ứng để đạt hiệu suất cao, thân thiện môi trường và có thể áp dụng quy mô lớn. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng, TP. Hồ Chí Minh trong năm 2021, với các tác chất chính là 2-phenylindole và các nguồn cung cấp nitơ như muối amoni, amin và anilin.

Nghiên cứu có ý nghĩa lớn trong việc cung cấp một quy trình tổng hợp xanh, tiết kiệm chi phí và thời gian, đồng thời mở rộng khả năng ứng dụng của quinazolinone trong công nghiệp dược phẩm. Các chỉ số hiệu suất phản ứng đạt tới 92% trong điều kiện tối ưu, cho thấy tiềm năng ứng dụng thực tiễn cao của phương pháp này.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính:

1. Hóa học phản ứng gốc tự do: Iodine phân tử được sử dụng làm xúc tác để tạo ra các gốc tự do trên phân tử indole, kích hoạt quá trình mở vòng và tạo liên kết amid trong quinazolinone.
2. Cơ chế Baeyer-Villiger: Quá trình oxi hóa mở vòng lactone được đề xuất là bước quan trọng trong chuyển hóa các chất trung gian thành sản phẩm quinazolin-4(3H)-one.

Các khái niệm chính bao gồm:

• Liên kết amid (C2-N-C3=O) trong quinazolinone
• Phản ứng mở vòng indole tại vị trí C2=C3
• Vai trò của iodine trong xúc tác và tạo gốc tự do
• Ảnh hưởng của oxi phân tử trong quá trình oxi hóa

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các phản ứng tổng hợp thực nghiệm với cỡ mẫu khoảng 28.3 mmol 2-phenylindole, sử dụng các nguồn nitơ khác nhau như NH4HCO3, benzamidine, amin và anilin. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn các tác chất phổ biến và có tính đại diện trong tổng hợp hữu cơ. Phân tích sản phẩm được thực hiện bằng sắc ký khí (GC), sắc ký khí - khối phổ (GC-MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) để xác định cấu trúc và hiệu suất.

Quy trình nghiên cứu gồm các bước: tối ưu hóa điều kiện phản ứng (xúc tác, bazơ, dung môi, nhiệt độ, thời gian, lượng tác chất), cô lập sản phẩm bằng sắc ký cột và kết tinh, xác định cấu trúc sản phẩm bằng phổ NMR. Timeline nghiên cứu kéo dài trong năm 2021 với các giai đoạn thử nghiệm, tối ưu và phân tích kết quả.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của nguồn cung cấp nitơ: Sử dụng NH4HCO3 làm nguồn nitơ cho hiệu suất phản ứng đạt 42%, cao hơn so với các muối amoni khác như NH4OAc (40%) và NH4Cl (36%). Benzamidine cho hiệu suất cô lập lên đến 98%, chứng tỏ khả năng cung cấp nitơ hiệu quả.
2. Tối ưu hóa xúc tác và bazơ: Iodine phân tử (I2) là xúc tác hiệu quả nhất với hiệu suất 46%, vượt trội so với NIS (24%). Bazơ K2CO3 được chọn làm bazơ tối ưu với hiệu suất 46%, trong khi các bazơ khác như Li2CO3 và KOH không tạo sản phẩm.
3. Ảnh hưởng của dung môi và nhiệt độ: Ethyl acetate là dung môi tốt nhất với hiệu suất 60%, đồng thời nhiệt độ phản ứng tối ưu là 80°C, đạt hiệu suất 60%.
4. Tối ưu lượng tác chất: Lượng I2 tối ưu là 2 đương lượng, đạt hiệu suất 85-92%. Lượng bazơ K2CO3 2 đương lượng cũng cho hiệu suất cao nhất 92%. Thể tích dung môi 2 mL ethyl acetate được chọn để tối ưu tiếp xúc phản ứng.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao khi sử dụng NH4HCO3 và benzamidine làm nguồn nitơ cho thấy tính hiệu quả của các muối amoni và amidine trong việc cung cấp nitơ cho phản ứng amid hóa. Iodine phân tử hoạt động như xúc tác gốc tự do, giúp mở vòng indole và tạo liên kết amid một cách chọn lọc, đồng thời thân thiện môi trường hơn so với các kim loại chuyển tiếp truyền thống. Việc sử dụng ethyl acetate làm dung môi không chỉ nâng cao hiệu suất mà còn giảm thiểu độc hại, phù hợp với xu hướng tổng hợp xanh.

Nhiệt độ 80°C là điểm cân bằng giữa tốc độ phản ứng và ổn định sản phẩm, tránh phân hủy khi nhiệt độ cao hơn. Các kết quả này tương đồng với một số nghiên cứu gần đây về tổng hợp quinazolinone sử dụng xúc tác không kim loại, đồng thời mở rộng phạm vi ứng dụng cho các tác chất đa dạng như amin và anilin.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện hiệu suất phản ứng theo từng biến số (nguồn nitơ, xúc tác, bazơ, dung môi, nhiệt độ) và bảng tổng hợp hiệu suất cô lập các dẫn xuất quinazolinone từ các tác chất khác nhau.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng quy trình tổng hợp xanh: Khuyến nghị sử dụng iodine phân tử làm xúc tác và ethyl acetate làm dung môi trong tổng hợp quinazolinone để giảm thiểu tác động môi trường, hướng tới sản xuất quy mô công nghiệp trong vòng 1-2 năm.
2. Mở rộng nghiên cứu các dẫn xuất amin và anilin: Tiếp tục khảo sát đa dạng các nhóm thế trên vòng phenyl để phát triển các hợp chất quinazolinone có hoạt tính sinh học cao hơn, ưu tiên nhóm nghiên cứu hóa dược trong 3 năm tới.
3. Nâng cao hiệu suất phản ứng: Tăng cường nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết, đặc biệt vai trò của oxi và gốc tự do, nhằm tối ưu hóa điều kiện phản ứng và giảm lượng xúc tác, dự kiến hoàn thành trong 1 năm.
4. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Thiết kế và thử nghiệm quy trình tổng hợp bán công nghiệp, đảm bảo tính ổn định và hiệu quả kinh tế, phối hợp với các doanh nghiệp dược phẩm trong 2-3 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp tổng hợp xanh, không dùng kim loại chuyển tiếp, để phát triển các hợp chất dị vòng mới.
2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Tận dụng quy trình tổng hợp quinazolinone hiệu quả để nghiên cứu và sản xuất thuốc chống ung thư, kháng khuẩn, chống viêm.
3. Doanh nghiệp công nghiệp hóa chất: Áp dụng quy trình thân thiện môi trường, tiết kiệm chi phí trong sản xuất các hợp chất trung gian và nguyên liệu dược phẩm.
4. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học: Là tài liệu tham khảo quý giá về kỹ thuật tổng hợp hữu cơ hiện đại, phương pháp phân tích và tối ưu hóa điều kiện phản ứng.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng tổng hợp quinazolinone sử dụng iodine có ưu điểm gì?
   Phản ứng không dùng kim loại chuyển tiếp, thân thiện môi trường, chi phí thấp và hiệu suất cao (đạt tới 92%), đồng thời đơn giản trong quy trình thực hiện.

2. Nguồn nitơ nào hiệu quả nhất trong phản ứng?
   Benzamidine và NH4HCO3 được chứng minh là nguồn nitơ hiệu quả, cho hiệu suất cô lập sản phẩm lần lượt là 98% và 42%.

3. Vai trò của oxi trong phản ứng là gì?
   Oxi phân tử tham gia vào quá trình oxi hóa mở vòng Baeyer-Villiger, giúp chuyển hóa các chất trung gian thành sản phẩm quinazolinone cuối cùng.

4. Tại sao ethyl acetate được chọn làm dung môi?
   Ethyl acetate giúp tăng hiệu suất phản ứng lên 60%, là dung môi xanh, dễ kiếm và ít độc hại, phù hợp với xu hướng tổng hợp bền vững.

5. Phản ứng có thể áp dụng cho các dẫn xuất indole khác không?
   Có, các dẫn xuất indole có nhóm thế tại vị trí 2 như 2-methylindole cũng tạo sản phẩm với hiệu suất tốt, mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp.

Kết luận

• Đã phát triển thành công phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng iodine làm xúc tác, không cần kim loại chuyển tiếp.
• Phương pháp thân thiện môi trường, tiết kiệm chi phí và thời gian, hiệu suất phản ứng đạt tới 92%.
• Mở rộng tổng hợp thành công các dẫn xuất quinazolinone từ muối amoni, benzamidine, amin và anilin.
• Cơ chế phản ứng được đề xuất dựa trên gốc tự do và quá trình oxi hóa mở vòng Baeyer-Villiger.
• Nghiên cứu tiếp theo tập trung vào nâng cao hiệu suất, mở rộng ứng dụng và phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn.

Luận văn này là nền tảng quan trọng cho các nghiên cứu phát triển thuốc mới dựa trên khung quinazolinone, đồng thời góp phần thúc đẩy ngành tổng hợp hữu cơ xanh tại Việt Nam. Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp được khuyến khích áp dụng và phát triển thêm từ kết quả này.