MỞ ĐẦU Sự phát triển của khoa học kỹ thuật đã đem lại cho con ngƣời nhiều thành tựu to lớn phục vụ cho cuộc sống, nhƣng bên cạnh đó nó cũng gây ra không ít những vấn đề nhức nhối về sức khoẻ con ngƣời, đặc biệt các loại bệnh tật không ngừng gia tăng, đòi hỏi phải có những loại thuốc mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển của hoá học nói chung, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể ngƣời và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng cho ngƣời và động vật. Các hợp chất thuộc nhóm glycozid đƣợc biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí nhƣ: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chống ung thƣ.
Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới và nâng cao hoạt tính sinh học của chúng là vấn đề đang rất đƣợc quan tâm hiện nay. Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các monosaccarid, trong luận văn này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazid bằng cách ngƣng tụ hợp chất này với acetophenon thế khác nhau. Page 7 z Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S.
Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có đƣợc là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao và sẽ mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon sẽ mang điện tích dƣơng. - + R N C S Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS. R N C S R N C S R N C S Ngƣợc lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-.
Do cấu trúc cộng hƣởng của nhóm NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hƣởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N. - + R N C S Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hƣớng nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lƣu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất tƣơng tự nhƣ nucleozid [1]. Để tổng hợp đƣợc những hợp chất đó, các glycosyl Page 8 z Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ là chất khởi đầu và bằng hàng loạt những phƣơng pháp khác nhau, ngƣời ta đã tổng hợp đƣợc những dẫn xuất thio và đeoxi của monosaccarid. Bên cạnh đó, ngƣời ta cũng nghiên cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa isothiocyanat và thiocyanat [1].
S C N S C N Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng sự tấn công nucleophin của thiocyanat là bởi nguyên tử lƣu huỳnh còn của isothiocyanat là bởi nguyên tử nitơ. Không chỉ vậy, ngƣời ta cũng rút ra nhận xét là trạng thái isothiocyanat đƣợc ổn định về mặt nhiệt động hơn là thiocyanat [1], tất nhiên điều đó còn tùy thuộc vào các điều kiện môi trƣờng ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hƣớng nào. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat 1. Phản ứng với amoniac Khi cho hợp chất monosaccarid isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất thioure tƣơng ứng.
Đây là một sản phẩm trung gian để điều chế ra các dẫn xuất khác nhau nhƣ thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều có hoạt tính sinh học cao [4]. Naito và Sano đã tổng hợp đƣợc 1-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2-thioure khi thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat và amoniac. Sản phẩm thioure đó khi đƣợc xử lí với 3-metoxy-2-methylacryloyl cloride trong dung dịch amoniac sẽ cho hợp chất 1-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2-thiothymin Page 9 z Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường O CH3 HN AcO AcO AcO S N H O NCS H O NHCNH2 O CH3 OCH3 H O H NH3 H H OAc H OAc H S Cl C C CH OAc H AcO H AcO H NH 4OH AcO H H OAc H OAc H OAc 1. Phản ứng với amin bậc một Việc tổng hợp các dẫn xuất thioure khi cho các isothiocyanat tƣơng tác với các amin khác nhau đã đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm [3-6].
Điều đặc biệt chú ý ở đây là các dẫn xuất thioure có khả năng đóng vòng rất cao để tạo thành các vòng thiazol, thion, hay thiazolidinon trong những điều kiện thích hợp OAc H OAc O H AcO H O AcO H AcO H OAc H OAc AcO OAc H H NH H NH2 AcO O H H H AcO H C NH S OAc O H H CH3 OAc CH3 H N N O OAc N O H AcO H H2N S N N O AcO H AcO CH3 NCS CH3 H O AcO H OAc NH H H OAc H H H OAc H N NH2NHCO(CH2) 4)CH3 O AcO O N H N AcO H (CH2 ) 4 CH3 OAc H H Sự cộng hợp vòng này có thể đƣợc giải thích chi tiết qua sự tạo thành các sản phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ nhƣ: Page 10 z Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường HN (CH2)2 HN NH2(CH2)2Cl R N C S Cl C5H5N, MeCN S S N NH R R 1. Phản ứng với amino acid Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các aminoacid cũng đã đƣợc nhiều tác giả đề cập đến. Phƣơng pháp đơn giản nhất là phƣơng pháp của Haring và Johnson.
Hai ông đã tổng hợp D-glucosylhydantoin và dẫn xuất thio của nó khi xử lí isothiocyanat với glycin ethyl ester trong pyridin: NH AcO AcO O N S H O N=C=S H O H NH 2 CH 2COOH H OAc H OAc H AcO H AcO H C5H5N H OAc H OAc Một điều khá thú vị trong phản ứng này là sự cộng hợp thành các vòng thioquinazolinon và thiopyrimidinon khi thực hiện phản ứng trong benzen sôi và có mặt xúc tác ZnCl2 [6]: O R'O 2C R C6H6 N R N C S + ZnCl 2 H2N N S H R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopirannozyl glycosylthioquinanolin Page 11 z Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường N NH H2N COOH C6H6 HN R N C S + N ZnCl 2 N S N O H R R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopirannozyl glycosylpyrazol-4-thiopyrimidin-6-on 1. Phản ứng với enamin Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các enamin thƣờng cho nhiều sản phẩm khác nhau do tính electrophin của nhóm isothiocyanat. Tùy điều kiện phản ứng mà chúng có thể phản ứng vào nhóm amin hay vào nguyên tử cacbon không no. Tuy nhiên tất cả các sản phẩm thế của phản ứng này đều rất dễ dàng đóng vòng tạo thành các vòng tƣơng ứng [6] O S O NHR NHR MeC MeN S O O N NH2 O N N MeN H H R N C S + Me O N NH2 O O H3C R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl- S MeN S O N NH C NHR O N N Me H Me 1.
Phản ứng với diamin Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với điamin thƣờng tạo thành sản phẩm thioure tƣơng ứng, đồng thời xảy ra sự đềsunfua hóa đóng vòng bằng methyl iođua trong THF [6] Page 12 z Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường S NH C NHR NH H2N NH2 N N NHR H2N N R N C S O S O O NH C NHR H2N MeN NMe MeN NH H2N N O O N NH2 O N N NHR Me Me Me Cơ chế của phản ứng này đã đƣợc Takahashi giải thích qua quá trình S-ankyl hóa ngay lập tức thioure với methyl iodua cho sản phẩm S-methyl-thiopseudoure. Tiếp sau đó là sự tách loại nucleophin nội phân tử metanthiol cho sản phẩm glycosylimidazol. Phản ứng với diazometan Khi thực hiện phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với diazometan, sản phẩm tạo thành là glycosyl amino-1,2,3-thiadiazol hoặc semicacbazid tƣơng ứng tùy thuộc vào điều kiện phản ứng [6] R1 - + N R N C S + R1 CH N N N RHN S R1=H,COOEt glycosylamino-1,3,4-thiadiazol Một số dẫn xuất có nhóm isothiocyanat đính với C-1 của cacbohydrat khi phản ứng với diazometan còn cho vòng oxathiazol.Gmernicka-Haftek [6] đã thực hiện phản ứng của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat với diazometan để đƣợc sản phẩm là 2-(penta-O-acetyl-D-gluco-penthtol-1-yl)-4- Page 13 z Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường oxathiazol với hiệu suất cao. S S - + H2C N N + N2 O N C S O NH O N H OAc H OAc H OAc AcO H AcO H AcO H H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc H OAc CH2OAc CH2OAc CH2OAc 1.
Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat Dƣới những tác nhân khử hóa nhƣ triethyl photphin, triethyl photphit, hay triphenyl thiếc hydrit, các monosaccarid isothiocyanat tạo thành các sản phẩm isonitrin (isoxianua). Tuy nhiên, khi khử hóa monosaccarid isothiocyanat bằng tributyl thiếc hydrit trong benzen với sự có mặt của azobis(isobutanonitril) (AIBN) cho ta sản phẩm là isonitrin và dẫn xuất 1,5-anhydro-D-gluxitol tƣơng ứng [5, 6]: OAc OAc OAc N C S N C H O H O H OH H Bu3SnH H H OAc H C6H6, AIBN OAc H + OAc H AcO H AcO H AcO H H R H R H R R: -OAc,-NHAc 1. Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9] 1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ Lần đầu tiên E.Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccarid bằng cách xử lí acetylglycosyl halogenua với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân cực.
Tuỳ theo khả năng hoạt động của halogen X và điều kiện phản ứng mà sản phẩm tạo thành là thiocyanat hoặc isothiocyanat, trong đó glucosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành isothiocyanat tƣơng ứng. Page 14 z Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường R SCN R X + SCN t R NCS Chẳng hạn nhƣ sản phẩm 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat đã đƣợc E.Fisher tổng hợp bằng cách cho dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-glucopyranosyl bromide tƣơng tác với bạc thiocyanat trong xilen khan hoặc với kali thiocyanat trong aceton, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất isothiocyanat tƣơng ứng. Điều khá thú vị ở đây là sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D- glucopyranosyl isothiocyanat cũng đƣợc tạo thành khi cho 1,3,4,6,-tetra-O-acetyl-2- amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ hydrobromit phản ứng với bạc thiocyanat, trong phản ứng này xảy ra sự di chuyển O-acetyl thành N-acetyl. CH 2 OAc CH 2 OAc CH 2 OAc H OH H O NCS H OH AgSCN AgSCN H H H OAc H OAc H OAc H OAc H AcO Cl AcO AcO H NH 3 Br H NHAc H NHAc Về cơ chế, đầu tiên oxazolin đƣợc tạo thành ngay lập tức khi đehydrat hóa sản phẩm 1,2-(orthoacetyl)amit.