Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật, việc tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học ngày càng được quan tâm nhằm phục vụ cho y học và đời sống. Theo ước tính, các hợp chất glycozid đóng vai trò quan trọng trong việc kháng virus viêm gan, HIV và chống ung thư. Tuy nhiên, việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới với hoạt tính sinh học cao vẫn còn nhiều thách thức. Luận văn này tập trung nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazid bằng cách ngưng tụ với các acetophenon thế khác nhau, nhằm mở rộng kho hợp chất có tiềm năng sinh học.

Mục tiêu nghiên cứu cụ thể là phát triển quy trình tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất thiosemicarbazon từ monosaccarid isothiocyanat và thiosemicarbazid, đồng thời đánh giá ảnh hưởng của các nhóm thế trên nhân acetophenon đến hiệu suất và đặc tính sản phẩm. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội trong giai đoạn 2010-2012. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, góp phần vào lĩnh vực hóa học hữu cơ và ứng dụng y dược.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

  • Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat: Nhóm chức isothiocyanat (R-N=C=S) có tính electrophin cao, dễ phản ứng với các tác nhân nucleophin như amoniac, amin bậc một, amino acid, enamin và diamin, tạo thành các dẫn xuất thioure, thiosemicarbazid và các vòng dị vòng có hoạt tính sinh học.

  • Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid và thiosemicarbazon: Thiosemicarbazid được tổng hợp chủ yếu từ phản ứng của isothiocyanat với hydrazin, sau đó ngưng tụ với acetophenon thế để tạo thành thiosemicarbazon. Các phản ứng này được xúc tác bởi acid acetic băng trong môi trường ethanol.

  • Sử dụng lò vi sóng trong hóa học tổng hợp: Lò vi sóng cung cấp năng lượng gia nhiệt hiệu quả, rút ngắn thời gian phản ứng từ hàng giờ xuống còn vài phút, đồng thời giảm lượng dung môi sử dụng. Hiệu ứng gia nhiệt điện môi giúp tăng tốc độ phản ứng và nâng cao hiệu suất.

  • Phép phân tích hồi quy đa biến theo phương pháp Hansch: Phương pháp này được áp dụng để khảo sát mối quan hệ giữa hoạt tính sinh học và các tính chất hóa lý của các dẫn xuất, dựa trên các thông số như hằng số σ Hammett, thông số π và Es của nhóm thế.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các mẫu hóa chất được tổng hợp trong phòng thí nghiệm của Trường Đại học Khoa học Tự nhiên. Cỡ mẫu gồm 7 dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon với các nhóm thế khác nhau như NO2, Cl, OCH3, CH3, OH.

Phương pháp phân tích bao gồm:

  • Phổ hồng ngoại (FTIR) để xác định các nhóm chức đặc trưng.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton và carbon (1H NMR, 13C NMR) cùng phổ 2D NMR (HSQC, HMBC) để xác định cấu trúc phân tử.
  • Phổ khối lượng (ESI-MS) để xác nhận khối lượng phân tử.
  • Đo điểm nóng chảy để đánh giá độ tinh khiết sản phẩm.
  • Phân tích hồi quy đa biến theo phương pháp Hansch để đánh giá ảnh hưởng của nhóm thế đến hoạt tính sinh học.

Quy trình nghiên cứu được thực hiện theo timeline: tổng hợp các dẫn xuất monosaccarid bromide và isothiocyanat (3 tháng), tổng hợp thiosemicarbazid (2 tháng), tổng hợp thiosemicarbazon bằng lò vi sóng (1 tháng), phân tích cấu trúc và đánh giá hiệu suất (2 tháng).

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl bromide: Phản ứng chuyển hóa α-D-galactopyranose thành dẫn xuất bromide đạt hiệu suất cao khoảng 85%, với điều kiện nhiệt độ duy trì dưới 20°C để tránh nhựa hóa sản phẩm.

  2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat: Sử dụng chì thiocyanat trong toluen, phản ứng diễn ra trong 3 giờ với hiệu suất đạt 80%. Phổ IR xác nhận sự xuất hiện của nhóm –NCS tại 2092 cm⁻¹.

  3. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid: Phản ứng với hydrazin hydrat trong dung môi dicloromethan hoặc dioxan, giữ nhiệt độ 10-15°C, thu được sản phẩm với hiệu suất 71%. Phổ IR cho thấy các băng sóng đặc trưng của nhóm N-H (3315, 3193 cm⁻¹), C=O ester (1746 cm⁻¹) và C=S (1382 cm⁻¹).

  4. Tổng hợp các dẫn xuất acetophenon thiosemicarbazon bằng lò vi sóng: Thời gian phản ứng rút ngắn còn 5 phút, hiệu suất dao động từ 45% đến 87% tùy nhóm thế. Ví dụ, dẫn xuất 4-nitroacetophenon đạt hiệu suất 80%, 3-nitro-4-methoxyacetophenon đạt 87%, trong khi 4-hydroxyacetophenon chỉ đạt 45%. Nhóm thế hút điện tử mạnh như NO2, Cl làm tăng hiệu suất phản ứng do tăng điện tích dương trên nguyên tử cacbonyl, thuận lợi cho tấn công nucleophin.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất thiosemicarbazon phụ thuộc rõ rệt vào tính chất nhóm thế trên nhân acetophenon. Nhóm thế hút điện tử làm tăng khả năng phản ứng bằng cách tăng điện tích dương trên cacbonyl, trong khi nhóm đẩy điện tử làm giảm hiệu suất. Việc sử dụng lò vi sóng giúp rút ngắn thời gian phản ứng từ 60-90 phút xuống còn 5-7 phút, đồng thời giảm lượng dung môi cần thiết, phù hợp với xu hướng tổng hợp xanh.

Phổ IR, NMR và MS xác nhận cấu trúc các sản phẩm tổng hợp, đảm bảo độ tinh khiết cao. Tuy nhiên, một số sản phẩm có hiện tượng dầu hóa, gây khó khăn trong kết tinh và tinh chế, được khắc phục bằng xử lý với nước trước khi kết tinh lại từ ethanol hoặc hỗn hợp toluen:ethanol.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, phương pháp sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp thiosemicarbazon cho thấy ưu điểm vượt trội về thời gian và hiệu suất, đồng thời giữ được cấu trúc và tính chất hóa học của sản phẩm. Kết quả này góp phần mở rộng ứng dụng của kỹ thuật vi sóng trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng rộng rãi kỹ thuật lò vi sóng trong tổng hợp hữu cơ: Khuyến khích sử dụng lò vi sóng để rút ngắn thời gian phản ứng và nâng cao hiệu suất, đặc biệt trong tổng hợp các dẫn xuất thiosemicarbazon. Thời gian thực hiện: 1-2 năm; chủ thể: các phòng thí nghiệm hóa học hữu cơ.

  2. Nghiên cứu mở rộng các nhóm thế trên nhân acetophenon: Thực hiện tổng hợp và đánh giá thêm các dẫn xuất với nhóm thế đa dạng để tối ưu hoạt tính sinh học. Thời gian: 2-3 năm; chủ thể: các nhóm nghiên cứu hóa dược.

  3. Phát triển quy trình tinh chế sản phẩm hiệu quả: Nghiên cứu các phương pháp xử lý dầu hóa và kết tinh nhằm nâng cao độ tinh khiết sản phẩm cuối cùng. Thời gian: 1 năm; chủ thể: phòng thí nghiệm tổng hợp và phân tích.

  4. Đánh giá hoạt tính sinh học và ứng dụng dược lý: Tiến hành thử nghiệm sinh học các dẫn xuất tổng hợp để xác định tiềm năng kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung thư. Thời gian: 2-3 năm; chủ thể: các trung tâm nghiên cứu y dược.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp quy trình tổng hợp chi tiết và phân tích cấu trúc các dẫn xuất thiosemicarbazon, hỗ trợ phát triển các hợp chất mới.

  2. Chuyên gia dược học và y sinh học: Thông tin về hoạt tính sinh học tiềm năng của các dẫn xuất glycozid giúp định hướng nghiên cứu thuốc mới.

  3. Sinh viên và học viên cao học ngành hóa học: Tài liệu tham khảo quý giá về kỹ thuật tổng hợp, phân tích phổ và ứng dụng lò vi sóng trong hóa học.

  4. Phòng thí nghiệm tổng hợp và phân tích hóa chất: Hướng dẫn thực nghiệm chi tiết, giúp cải tiến quy trình tổng hợp và tinh chế sản phẩm.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp thiosemicarbazon?
    Lò vi sóng giúp gia nhiệt nhanh, đồng đều, rút ngắn thời gian phản ứng từ 60-90 phút xuống còn 5-7 phút, đồng thời giảm lượng dung môi và tăng hiệu suất sản phẩm.

  2. Nhóm thế nào trên acetophenon ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp?
    Nhóm thế hút điện tử như NO2, Cl làm tăng hiệu suất do tăng điện tích dương trên cacbonyl, thuận lợi cho tấn công nucleophin; nhóm đẩy điện tử như CH3, OCH3 làm giảm hiệu suất.

  3. Làm thế nào để xử lý hiện tượng dầu hóa sản phẩm?
    Sản phẩm dầu được xử lý bằng cách rửa với nước, sau đó kết tinh lại từ ethanol hoặc hỗn hợp toluen:ethanol để thu được sản phẩm tinh khiết.

  4. Phương pháp phân tích nào được sử dụng để xác định cấu trúc sản phẩm?
    Phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, phổ 2D NMR (HSQC, HMBC) và phổ khối lượng ESI-MS được sử dụng để xác nhận cấu trúc và độ tinh khiết sản phẩm.

  5. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này có được đánh giá không?
    Luận văn chủ yếu tập trung vào tổng hợp và phân tích cấu trúc; tuy nhiên, các dẫn xuất thiosemicarbazon chứa monosaccarit và nhân thơm được biết có khả năng kháng nấm, kháng khuẩn và chống ung thư, mở hướng nghiên cứu tiếp theo.

Kết luận

  • Đã phát triển thành công quy trình tổng hợp các dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon từ monosaccarid isothiocyanat và thiosemicarbazid với hiệu suất 45-87%.
  • Sử dụng lò vi sóng giúp rút ngắn thời gian phản ứng đáng kể, nâng cao hiệu quả tổng hợp và giảm lượng dung môi sử dụng.
  • Nhóm thế trên nhân acetophenon ảnh hưởng rõ rệt đến hiệu suất và đặc tính sản phẩm, nhóm thế hút điện tử làm tăng khả năng phản ứng.
  • Phương pháp phân tích phổ IR, NMR và MS xác nhận cấu trúc sản phẩm với độ tinh khiết cao.
  • Đề xuất mở rộng nghiên cứu về hoạt tính sinh học và phát triển quy trình tinh chế sản phẩm để ứng dụng trong y dược.

Tiếp theo, cần triển khai đánh giá hoạt tính sinh học các dẫn xuất tổng hợp và tối ưu hóa quy trình tổng hợp, tinh chế để ứng dụng thực tiễn. Mời các nhà nghiên cứu và chuyên gia trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược học cùng hợp tác phát triển nghiên cứu này.