Luận văn thạc sĩ: Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid qua phản ứng Ritter

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid qua phản ứng kiểu ritter, cung cấp kiến thức chuyên sâu về hóa học.

• Tác giả: Trần Thị Vân
• Người hướng dẫn: GS. Phan Đình Châu
• Trường học: Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội
• Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Amantadin Hydroclorid Từ Adamantyl Bromid
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• 1. CHƯƠNG 1: Tổng quan về amantadin hydroclorid
• 1.1. Tên gọi, công thức cấu tạo
• 1.2. Tính chất vật lý
• 1.3. Các dữ liệu phổ của amantadin hydroclorid
• 1.4. Tiêu chuẩn amantadin hydroclorid theo Dược điển
• 1.5. Tác dụng và cơ chế
• 1.6. Dược động học
• 1.7. Chỉ định của amantadin
• 1.8. Liều dùng
• 1.9. Chống chỉ định
• 1.10. Thận trọng
• 1.11. Tác dụng không mong muốn (ADR)
• 1.12. Cách xử trí ADR
• 1.13. Tương tác thuốc
• 1.14. Quá liều và xử trí
• 2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nguyên liệu, thiết bị
• 2.2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Lựa chọn phương pháp thực hiện
• 2.4. Phản ứng Ritter
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu khảo sát tổng hợp amantadin hydroclorid trên cơ sở công bố của Marvin P.
• 2.6. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ Ad-Br và CH3CONH2 hoặc NH2CHO
• 2.7. Phương pháp tinh chế
• 2.8. Xác định nhiệt độ nóng chảy
• 2.9. Các phương pháp hóa lý dùng trong xác định cấu trúc của hợp chất hữu cơ
• 2.10. Phổ hồng ngoại (IR)
• 2.11. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 2.12. Phổ khối lượng (MS)
• 2.13. Kỹ thuật sắc ký
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Nghiên cứu khảo sát quy trình tổng hợp Ad-NH2.HCl quy mô phòng thí nghiệm theo Marvin P. từ Ad-Br và CH3CN
• 3.2. Quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid theo Marvin P. Các khảo sát tìm điều kiện tối ưu cho quy trình tổng hợp Ad-NH2.HCl trên cơ sở công bố của Marvin P.
• 3.3. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ Ad-Br và CH3CONH2 hoặc NH2CHO
• 3.4. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br và CH3CONH2
• 3.5. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br và NH2CHO
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ KHẢO SÁT XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP AMANTADIN HYDROCLORID TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG KIỂU RITTER
• 4.1. Kết quả khảo sát lại và cải tiến quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid theo quy trình đã công bố của Marvin P.
• 4.2. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của amantadin hydroclorid tổng hợp được theo Dược điển Mỹ 38
• 4.3. Kết quả nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid
• 4.4. Kết quả nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid và acetamid
• 4.5. Kết quả nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid và formamid
• 4.6. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất trung gian và amantadin hydroclorid tổng hợp được
• 4.7. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của adamantyl acetamid
• 4.8. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của adamantyl formamid
• 4.9. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của amantadin hydroclorid
• KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• LỜI CẢM ƠN

Tóm tắt

I. Tổng Quan Amantadin Hydroclorid Dược Phẩm Kháng Virus

Amantadin hydroclorid là một dược phẩm quan trọng với tác dụng kháng virus và điều trị bệnh Parkinson. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế sự nhân lên của virus cúm A và tăng cường nồng độ dopamine trong não. Amantadin hydroclorid tổng hợp được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới do khả năng điều trị cúm và các rối loạn thần kinh. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các chủng virus kháng thuốc đặt ra thách thức lớn trong việc sử dụng hiệu quả thuốc kháng virus này. Nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn là rất cần thiết để đảm bảo nguồn cung dược phẩm này, đặc biệt là trong các đại dịch cúm. Tài liệu gốc cho thấy amantadin có thể được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson phối hợp với trị liệu khác, và trong điều trị các hội chứng ngoại tháp do thuốc gây ra.

1.1. Lịch Sử Và Tác Dụng Của Amantadin Hydroclorid

Amantadin được Davies và cộng sự thông báo lần đầu tiên vào năm 1964. Năm 1966, Amantadin hydroclorid được phê duyệt để điều trị virus cúm A trong đại dịch cúm châu Á. Tại Nhật Bản, nó còn được sử dụng như một loại thuốc điều trị bệnh Parkinson. Thuốc có tác dụng thông qua tác dụng dopa-minergic và kháng virus, phòng và điều trị triệu chứng các bệnh gây bởi nhiều chủng virus cúm A. Tuy nhiên, các chủng virus cúm A kháng Amantadin hydroclorid có thể được hình thành trong quá trình điều trị do sự biến đổi gen của virus.

1.2. Ứng Dụng Điều Trị Bệnh Parkinson và Virus Cúm A

Ngoài tác dụng kháng virus, Amantadin hydroclorid còn được sử dụng trong điều trị bệnh Parkinson. Thuốc ngăn cản sự tái thu nhập dopamin ở tận cùng của các sợi thần kinh tiết dopamin và do đó làm tăng cường nồng độ dopamin ở các synap, làm tăng cường chức năng của các con đường thần kinh còn lại ở các liềm đen và th vân của người mắc bệnh Parkinson. Đáp ứng của Amantadin hydroclorid thường vừa phải, và tác dụng của thuốc có thể giảm dần sau một thời gian sử dụng liên tục.

II. Tổng Hợp Amantadin Hydroclorid Thách Thức và Giải Pháp

Việc tổng hợp amantadin hydroclorid hiệu quả, kinh tế là một thách thức lớn, đặc biệt trong bối cảnh dịch bệnh và nhu cầu ngày càng tăng. Các phương pháp tổng hợp truyền thống có thể phức tạp, tốn kém, và có hiệu suất thấp. Do đó, việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp mới, sáng tạo, và thân thiện với môi trường là rất quan trọng. Phản ứng Ritter là một trong những hướng đi đầy hứa hẹn để điều chế amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid, giúp giảm chi phí sản xuất và tăng tính cạnh tranh của sản phẩm. Tài liệu gốc chỉ ra rằng hiện tại Việt Nam chưa có cơ sở nào tổng hợp amantadin, vì vậy việc nghiên cứu và phát triển các quy trình tổng hợp tại Việt Nam là rất quan trọng.

2.1. Các Phương Pháp Tổng Hợp Amantadin Hydroclorid Hiện Tại

Hiện tại, có nhiều phương pháp tổng hợp amantadin hydroclorid, mỗi phương pháp có ưu và nhược điểm riêng. Các phương pháp này thường đi từ adamantan thông qua các dẫn chất trung gian khác nhau, chẳng hạn như adamantyl nitrat và adamantyl acetamid. Tuy nhiên, nhiều phương pháp còn phức tạp, tốn kém và có hiệu suất thấp. Việc tìm kiếm các con đường tổng hợp hữu cơ mới, hiệu quả hơn là mục tiêu quan trọng của các nhà nghiên cứu.

2.2. Ưu Điểm Của Phản Ứng Ritter Trong Tổng Hợp Amantadin

Phản ứng Ritter là một phản ứng hữu ích để tạo liên kết C-N từ một carbocation và một nitrile. Trong trường hợp tổng hợp amantadin hydroclorid, phản ứng Ritter có thể được sử dụng để chuyển đổi adamantyl bromid thành adamantyl acetamid, một chất trung gian quan trọng trong quá trình tổng hợp. Sử dụng phản ứng Ritter có thể giảm số lượng bước phản ứng và tăng hiệu suất tổng thể của quy trình.

III. Nghiên Cứu Phản Ứng Ritter Tổng Hợp Amantadin Hydroclorid

Nghiên cứu này tập trung vào việc khảo sát phản ứng Ritter để tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid. Mục tiêu là tối ưu hóa các điều kiện phản ứng Ritter như nhiệt độ, thời gian, và tỷ lệ chất phản ứng để đạt được hiệu suất phản ứng Ritter cao nhất. Nghiên cứu cũng khám phá việc sử dụng các tác nhân nitrifying khác nhau, cũng như các phương pháp tinh chế amantadin hydroclorid hiệu quả. Kết quả nghiên cứu có thể đóng góp vào việc phát triển quy trình sản xuất amantadin hydroclorid hiệu quả hơn và kinh tế hơn. Tài liệu gốc cho thấy nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được amantadin hydroclorid qua 3 giai đoạn, đi từ adamantan thông qua dẫn chất trung gian là adamantyl nitrat và adamantyl acetamid cho hiệu suất tổng của quy trình 54,38%.

3.1. Khảo Sát Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Hiệu Suất Phản Ứng Ritter

Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng Ritter, bao gồm nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỷ lệ mol giữa adamantyl bromid và nitrile, loại acid sử dụng, và dung môi. Nghiên cứu này sẽ khảo sát một cách có hệ thống ảnh hưởng của từng yếu tố này đến hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng, từ đó xác định các điều kiện phản ứng Ritter tối ưu.

3.2. Nghiên Cứu Cơ Chế Phản Ứng Ritter Trong Tổng Hợp Amantadin

Hiểu rõ cơ chế phản ứng Ritter là rất quan trọng để tối ưu hóa phản ứng và tránh các sản phẩm phụ không mong muốn. Nghiên cứu này sẽ sử dụng các phương pháp phân tích hóa học và vật lý để nghiên cứu cơ chế phản ứng Ritter trong quá trình tổng hợp amantadin hydroclorid. Điều này có thể giúp chúng ta hiểu rõ hơn về vai trò của các chất phản ứng và chất xúc tác, cũng như các bước trung gian trong phản ứng.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Đánh Giá Amantadin Hydroclorid Tổng Hợp

Kết quả nghiên cứu cho thấy phản ứng Ritter là một phương pháp khả thi để tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid. Các điều kiện phản ứng Ritter tối ưu đã được xác định, cho phép đạt được hiệu suất phản ứng Ritter cao. Amantadin hydroclorid tổng hợp đã được xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ nghiệm như NMR, IR, và MS. Các tính chất vật lý amantadin hydroclorid và tính chất hóa học amantadin hydroclorid cũng được đánh giá. Kết quả nghiên cứu này có thể được sử dụng để phát triển quy trình sản xuất amantadin hydroclorid ở quy mô công nghiệp. Tài liệu gốc cung cấp thông tin về kết quả khảo sát xây dựng quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter.

4.1. Xác Định Cấu Trúc Hóa Học Của Amantadin Hydroclorid Tổng Hợp

Sau khi tổng hợp amantadin hydroclorid bằng phản ứng Ritter, việc xác định cấu trúc hóa học của sản phẩm là rất quan trọng để đảm bảo tính chính xác của quy trình. Nghiên cứu này sử dụng các phương pháp phổ nghiệm như NMR, IR, và MS để xác định cấu trúc của amantadin hydroclorid tổng hợp và so sánh với các tiêu chuẩn đã biết.

4.2. Đánh Giá Chất Lượng Amantadin Hydroclorid Theo Dược Điển

Chất lượng của amantadin hydroclorid tổng hợp cần phải đáp ứng các tiêu chuẩn được quy định trong dược điển. Nghiên cứu này sẽ đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của amantadin hydroclorid tổng hợp như độ tinh khiết, hàm lượng, kim loại nặng, và các tạp chất khác theo Dược điển Mỹ (USP) hoặc các dược điển khác được công nhận.

4.3. Phân Tích Mẫu Amantadin Hydroclorid Tổng Hợp

Kết quả cho thấy amantadin hydroclorid tổng hợp đạt chuẩn chất lượng. Mẫu amantadin hydroclorid cho thấy, các đặc tính vật lý, hóa học tương đồng với các mẫu trên thị trường. Phân tích amantadin hydroclorid này được tiến hành nhằm khẳng định chất lượng mẫu tự tổng hợp.

V. Ứng Dụng Amantadin Hydroclorid Tiềm Năng và Hạn Chế

Amantadin hydroclorid có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong điều trị cúm A và bệnh Parkinson. Tuy nhiên, cần lưu ý đến các tác dụng phụ có thể xảy ra và sự phát triển của các chủng virus kháng thuốc. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng và các phương pháp tổng hợp mới là cần thiết để tối ưu hóa việc sử dụng amantadin hydroclorid. Tài liệu gốc cho biết các tác dụng không mong muốn của Amantadin hydroclorid và các biện pháp xử trí.

5.1. Tiềm Năng Phát Triển Các Dạng Bào Chế Amantadin Hydroclorid Mới

Nghiên cứu và phát triển các dạng bào chế amantadin hydroclorid mới, chẳng hạn như dạng giải phóng kéo dài hoặc dạng tiêm, có thể cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Các dạng bào chế mới cũng có thể giúp cải thiện tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

5.2. Giải Pháp Khắc Phục Tình Trạng Kháng Thuốc Amantadin

Sự phát triển của các chủng virus kháng Amantadin hydroclorid là một thách thức lớn. Các giải pháp có thể bao gồm việc sử dụng amantadin kết hợp với các thuốc kháng virus khác, phát triển các thuốc kháng virus mới có cơ chế tác dụng khác, và tăng cường giám sát dịch tễ học để theo dõi sự lây lan của các chủng virus kháng thuốc.

VI. Kết Luận Hướng Đi Mới Trong Nghiên Cứu Amantadin Hydroclorid

Nghiên cứu này đã đóng góp vào sự hiểu biết về phản ứng Ritter và ứng dụng của nó trong tổng hợp amantadin hydroclorid. Kết quả nghiên cứu có thể được sử dụng để phát triển quy trình sản xuất amantadin hydroclorid hiệu quả hơn và kinh tế hơn. Các hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng, phát triển các dạng bào chế mới, và khám phá các ứng dụng mới của amantadin hydroclorid. Việt Nam hoàn toàn có thể chủ động sản xuất amantadin hydroclorid.

6.1. Thúc Đẩy Nghiên Cứu Phát Triển Hóa Dược Tại Việt Nam

Việc nghiên cứu và phát triển các quy trình tổng hợp dược phẩm tại Việt Nam là rất quan trọng để giảm sự phụ thuộc vào nhập khẩu và đảm bảo nguồn cung thuốc ổn định. Cần có sự đầu tư mạnh mẽ hơn vào nghiên cứu khoa học và phát triển công nghệ trong lĩnh vực hóa dược.

6.2. Ứng Dụng Nghiên Cứu Trong Sản Xuất Amantadin Hydroclorid

Nghiên cứu này đã mang đến một hướng đi mới và tiềm năng trong sản xuất thuốc. Cần có thêm những nghiên cứu chuyên sâu hơn để kết quả nghiên cứu sớm được ứng dụng vào thực tế.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Bệnh cúm A là một trong những bệnh truyền nhiễm nguy hiểm, gây ra các đại dịch lớn trên toàn cầu với tỷ lệ tử vong cao, như đại dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918-1919 đã cướp đi sinh mạng khoảng 50 triệu người với tỷ lệ tử vong 40-60%. Tại Việt Nam, do đặc điểm khí hậu và vị trí địa lý, tỷ lệ mắc bệnh cúm luôn ở mức cao, dẫn đến nhu cầu sử dụng thuốc điều trị cúm như amantadin hydroclorid ngày càng tăng. Amantadin hydroclorid là thuốc kháng virus đầu tiên được sử dụng để ức chế virus cúm A, đồng thời cũng được dùng trong điều trị bệnh Parkinson và các hội chứng ngoại tháp. Tuy nhiên, hiện nay Việt Nam chưa có cơ sở sản xuất amantadin hydroclorid trong nước, các sản phẩm đều phải nhập khẩu với giá thành cao, gây áp lực kinh tế đặc biệt trong mùa dịch.

Luận văn tập trung nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid dựa trên phản ứng kiểu Ritter nhằm xây dựng quy trình tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm và phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm trong nước. Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn 2017-2018 tại Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội, với mục tiêu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô phòng thí nghiệm, khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng và đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 38. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển công nghệ sản xuất thuốc kháng virus trong nước, góp phần giảm chi phí nhập khẩu và nâng cao khả năng chủ động trong điều trị bệnh cúm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter, một phản ứng hữu cơ quan trọng trong tổng hợp các dẫn xuất amid từ các hợp chất chứa nhóm halogen bậc ba và nitril hoặc amid. Phản ứng Ritter được mô tả qua cơ chế tạo carbocation từ adamantyl bromid (Ad-Br) dưới tác dụng của acid sulfuric, sau đó carbocation này phản ứng với nhóm amid (CH3CN, CH3CONH2 hoặc NH2CHO) tạo thành các hợp chất trung gian adamantyl acetamid (Ad-NHCOCH3) hoặc adamantyl formamid (Ad-NHCHO). Tiếp theo, các hợp chất trung gian này được thủy phân trong môi trường kiềm hoặc acid để tạo ra amantadin hydroclorid (Ad-NH2.HCl).

Các khái niệm chính bao gồm:

• Phản ứng kiểu Ritter: phản ứng giữa carbocation và nitril/amid tạo amid bậc một.
• Carbocation: ion dương có điện tích dương tại nguyên tử cacbon bậc ba.
• Adamantyl bromid (Ad-Br): nguyên liệu đầu vào chứa nhóm brom bậc ba.
• Amantadin hydroclorid (Ad-NH2.HCl): sản phẩm cuối cùng có hoạt tính kháng virus.
• Hiệu suất phản ứng (HS): tỷ lệ phần trăm sản phẩm thu được so với lý thuyết.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các nguyên liệu hóa học chuẩn, bao gồm adamantyl bromid, acetonitril, acetamid, formamid, acid sulfuric, natri hydroxyd và các dung môi như propylen glycol, methanol, ethanol. Thiết bị sử dụng gồm cân phân tích, máy khuấy từ gia nhiệt, máy đo điểm chảy, phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng (MS), sắc ký bản mỏng (TLC) và các dụng cụ thủy tinh tiêu chuẩn phòng thí nghiệm.

Phương pháp phân tích bao gồm khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như nhiệt độ, thời gian, tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng. Hiệu suất phản ứng được tính theo công thức:

$$ HS = \frac{\text{Khối lượng sản phẩm thu được}}{\text{Khối lượng sản phẩm lý thuyết}} \times 100% $$

Quy trình nghiên cứu được thực hiện theo timeline: khảo sát quy trình tổng hợp theo công bố của Marvin P., tối ưu hóa điều kiện phản ứng giai đoạn 1 (tổng hợp adamantyl acetamid), giai đoạn 2 (thủy phân tạo amantadin hydroclorid), nghiên cứu phương pháp mới thay thế acetonitril bằng acetamid hoặc formamid, đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn USP 38.

Cỡ mẫu nghiên cứu là các mẻ phản ứng quy mô phòng thí nghiệm với khối lượng nguyên liệu từ vài gam đến vài chục gam, lựa chọn phương pháp phân tích phổ và sắc ký nhằm xác định cấu trúc và độ tinh khiết sản phẩm.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Khảo sát quy trình tổng hợp adamantyl acetamid (Ad-NHCOCH3) từ Ad-Br và CH3CN:

   • Nhiệt độ phản ứng tối ưu là 80-82°C, thời gian 2 giờ, đạt hiệu suất 82,78%.
   • Tỷ lệ mol tối ưu (CH3CN : Ad-Br) là 35:1, (H2SO4 : Ad-Br) là 8:1, cho hiệu suất cao nhất 88,99%.
   • Hiệu suất phản ứng tăng theo nhiệt độ và tỷ lệ mol acid sulfuric đến mức tối ưu, sau đó giảm do sự tạo thành sản phẩm phụ.

2. Giai đoạn thủy phân adamantyl acetamid tạo amantadin hydroclorid:

   • Sử dụng dung môi propylen glycol và NaOH, phản ứng ở 130°C trong 7,5 giờ, hiệu suất đạt 79,09%.
   • Phản ứng thủy phân trong môi trường acid HCl cũng được khảo sát nhằm rút ngắn quy trình.

3. Nghiên cứu phương pháp mới thay thế acetonitril bằng acetamid (CH3CONH2):

   • Phản ứng tổng hợp adamantyl acetamid từ Ad-Br và acetamid ở 110°C trong 4 giờ, hiệu suất đạt 67,73%.
   • Các dữ liệu phổ IR, MS, NMR xác nhận cấu trúc sản phẩm đúng với mong đợi.
   • Nhiệt độ phản ứng ảnh hưởng lớn đến hiệu suất, tối ưu ở 110°C.

4. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ Ad-Br và formamid (NH2CHO):

   • Phản ứng tổng hợp adamantyl formamid (Ad-NHCHO) ở nhiệt độ 90-135°C, hiệu suất tối ưu đạt khoảng 70-75%.
   • Quá trình deformyl hóa Ad-NHCHO trong môi trường acid HCl tạo amantadin hydroclorid với hiệu suất cao.
   • Sản phẩm cuối cùng đạt độ tinh khiết cao, phù hợp tiêu chuẩn USP 38.

Thảo luận kết quả

Kết quả khảo sát cho thấy phản ứng kiểu Ritter là cơ sở vững chắc để tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid. Việc tối ưu hóa nhiệt độ, thời gian và tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng giúp nâng cao hiệu suất tổng hợp lên gần 90% ở giai đoạn tạo adamantyl acetamid. So với các phương pháp trước đây, quy trình này sử dụng các hóa chất phổ biến, điều kiện phản ứng không quá khắc nghiệt, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm trong nước.

Phương pháp thủy phân trong môi trường kiềm với dung môi propylen glycol giúp giảm nhiệt độ phản ứng từ 180°C xuống còn 130°C, hạn chế hiện tượng thăng hoa amantadin base, từ đó nâng cao hiệu suất và chất lượng sản phẩm. Việc thay thế acetonitril bằng acetamid hoặc formamid mở ra hướng nghiên cứu mới, tuy hiệu suất thấp hơn nhưng có thể cải tiến để rút ngắn quy trình và giảm chi phí.

Dữ liệu phổ IR, NMR và MS được trình bày qua các biểu đồ phổ minh họa rõ ràng sự hình thành các nhóm chức amid và amine, đồng thời xác nhận cấu trúc hóa học của các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối cùng. So sánh với các nghiên cứu quốc tế, kết quả này tương đồng và có tính ứng dụng cao trong sản xuất thuốc kháng virus.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Triển khai quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô pilot:

   • Áp dụng điều kiện tối ưu đã khảo sát (nhiệt độ 80-82°C, tỷ lệ mol CH3CN:Ad-Br:H2SO4 = 35:1:8).
   • Mục tiêu đạt hiệu suất trên 85% giai đoạn 1 và trên 75% giai đoạn 2.
   • Thời gian thực hiện trong 6-8 tháng.
   • Chủ thể thực hiện: Trung tâm nghiên cứu dược phẩm và các phòng thí nghiệm công nghiệp.

2. Nghiên cứu cải tiến phương pháp thủy phân trong môi trường acid:

   • Khảo sát các dung môi khác nhau như methanol, ethanol, ethylen glycol để tối ưu hiệu suất và giảm thời gian phản ứng.
   • Mục tiêu giảm nhiệt độ phản ứng dưới 130°C, tăng hiệu suất trên 80%.
   • Thời gian nghiên cứu 3-4 tháng.
   • Chủ thể: Các nhóm nghiên cứu hóa dược.

3. Phát triển quy trình tổng hợp sử dụng acetamid và formamid thay thế acetonitril:

   • Tập trung nâng cao hiệu suất phản ứng giai đoạn 1 từ 67% lên trên 80%.
   • Tối ưu hóa điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian, tỷ lệ mol.
   • Thời gian nghiên cứu 6 tháng.
   • Chủ thể: Phòng thí nghiệm nghiên cứu và phát triển.

4. Xây dựng quy trình tinh chế và kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm:

   • Áp dụng các phương pháp kết tinh, sắc ký và phổ để đảm bảo độ tinh khiết đạt tiêu chuẩn USP 38.
   • Thiết lập quy trình kiểm soát chất lượng định kỳ.
   • Thời gian thực hiện 3 tháng.
   • Chủ thể: Bộ phận kiểm nghiệm và sản xuất.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu và giảng viên ngành Hóa dược:

   • Lợi ích: Nắm bắt quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid mới, áp dụng trong giảng dạy và nghiên cứu.
   • Use case: Phát triển đề tài nghiên cứu tiếp theo hoặc giảng dạy chuyên đề tổng hợp thuốc kháng virus.

2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong nước:

   • Lợi ích: Áp dụng quy trình tổng hợp hiệu quả, giảm chi phí nhập khẩu nguyên liệu.
   • Use case: Triển khai sản xuất amantadin hydroclorid quy mô công nghiệp.

3. Cơ quan quản lý nhà nước về dược phẩm:

   • Lợi ích: Tham khảo cơ sở khoa học để xây dựng chính sách phát triển ngành hóa dược trong nước.
   • Use case: Đánh giá và cấp phép quy trình sản xuất thuốc nội địa.

4. Sinh viên ngành Kỹ thuật hóa học và Hóa dược:

   • Lợi ích: Học tập quy trình tổng hợp thuốc thực tế, hiểu rõ các phương pháp phân tích phổ và sắc ký.
   • Use case: Tham khảo tài liệu luận văn để hoàn thiện khóa luận hoặc luận văn thạc sĩ.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng kiểu Ritter là gì và tại sao được sử dụng trong tổng hợp amantadin hydroclorid?
   Phản ứng kiểu Ritter là phản ứng giữa carbocation và nitril hoặc amid tạo thành amid bậc một. Phản ứng này được sử dụng vì cho phép tạo các dẫn xuất amid từ adamantyl bromid hiệu quả, là bước trung gian quan trọng trong tổng hợp amantadin hydroclorid.

2. Tại sao cần tối ưu nhiệt độ và tỷ lệ mol trong phản ứng tổng hợp?
   Nhiệt độ và tỷ lệ mol ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ phản ứng và hiệu suất sản phẩm. Nhiệt độ quá cao có thể gây phân hủy sản phẩm, quá thấp làm phản ứng chậm. Tỷ lệ mol không hợp lý có thể gây lãng phí nguyên liệu hoặc tạo sản phẩm phụ.

3. Phương pháp thủy phân trong môi trường kiềm và acid khác nhau như thế nào?
   Thủy phân trong môi trường kiềm thường yêu cầu nhiệt độ cao hơn và thời gian dài hơn, trong khi thủy phân trong môi trường acid có thể rút ngắn thời gian và giảm nhiệt độ, giúp đơn giản hóa quy trình và giảm tổn thất sản phẩm.

4. Làm thế nào để đánh giá chất lượng amantadin hydroclorid tổng hợp?
   Chất lượng được đánh giá qua các chỉ tiêu như độ tinh khiết (98,5-101,5%), nhiệt độ nóng chảy, phổ IR, NMR, MS và các tiêu chuẩn về kim loại nặng, pH, độ trong dung dịch theo Dược điển Mỹ USP 38.

5. Quy trình tổng hợp này có thể áp dụng trong sản xuất công nghiệp không?
   Quy trình đã được tối ưu ở quy mô phòng thí nghiệm với các điều kiện phản ứng không khắc nghiệt và sử dụng hóa chất phổ biến, có tiềm năng áp dụng trong sản xuất công nghiệp sau khi được mở rộng quy mô và kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt.

Kết luận

• Đã xây dựng và tối ưu hóa quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid dựa trên phản ứng kiểu Ritter với hiệu suất giai đoạn 1 đạt gần 89% và giai đoạn 2 đạt trên 79%.
• Phương pháp thủy phân trong môi trường kiềm với dung môi propylen glycol giúp giảm nhiệt độ phản ứng và hạn chế thăng hoa sản phẩm.
• Nghiên cứu thành công hai phương pháp mới thay thế acetonitril bằng acetamid và formamid, mở rộng hướng tổng hợp amantadin hydroclorid.
• Sản phẩm amantadin hydroclorid tổng hợp đạt tiêu chuẩn chất lượng theo Dược điển Mỹ USP 38.
• Đề xuất triển khai quy trình ở quy mô pilot và nghiên cứu cải tiến nhằm nâng cao hiệu suất và giảm chi phí sản xuất.

Next steps: Triển khai thử nghiệm quy mô lớn, hoàn thiện quy trình tinh chế và kiểm soát chất lượng, đồng thời nghiên cứu ứng dụng các phương pháp mới trong sản xuất công nghiệp.

Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm được khuyến khích áp dụng và phát triển quy trình này nhằm nâng cao năng lực sản xuất thuốc kháng virus trong nước, góp phần bảo vệ sức khỏe cộng đồng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ 3 Chƣơng 1. Tổng quan về amantadin hydroclorid 5 1. Tên gọi, công thức cấu tạo 5 1. Tính chất vật lý 5 1.

Các dữ liệu phổ của amantadin hydroclorid 5 1. Tiêu chu n amantadin hydroclorid theo Dƣ c đi n 6 1. Tác dụng và cơ chế 6 1. Dược động học 7 1.

Chỉ định của amantadin 7 1. Chống chỉ định 8 1. Tác dụng không mong muốn (ADR) 9 1. Quá liều và xử trí 10 1.

Các sản ph m đang lƣu hành trên thị trƣờng 10 1. Các phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid 10 1. Phương pháp 1 10 1. Phương pháp 2 11 1.

Phương pháp 3 11 1. Phương pháp 4 12 1. Phương pháp 5 12 1. Phương pháp 6 13 1.

Phương pháp 7 13 1. Phương pháp 8 13 1. Phương pháp 9 14 LVTHS Khoa học nghiên cứu Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.

Nguyên liệu, thiết bị 15 2. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu 16 2. Lựa chọn phương pháp thực hiện 16 2. Phản ứng Ritter 17 2.

Phương pháp nghiên cứu khảo sát tổng hợp amantadin hydroclorid 18 trên cơ sở công bố của Marvin P. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ 22 Ad-Br và CH3CONH2 hoặc NH2CHO 2. Phƣơng pháp tinh chế 26 2. Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 2.

Các phƣơng pháp hóa lý dùng trong xác định cấu trúc của h p chất hữu cơ 27 2. Phổ hồng ngoại (IR) 27 2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 28 2. Phổ khối lượng (MS) 29 2.

Kỹ thuật sắc ký 30 Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 32 3. Nghiên cứu khảo sát quy trình tổng h p Ad-NH2.HCl quy mô phòng thí 32 nghiệm theo Marvin P. từ Ad-Br và CH3CN 3.

Quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid theo Marvin P. Các khảo sát tìm điều kiện tối ưu cho quy trình tổng hợp Ad-NH2.HCl 33 trên cơ sở công bố của Marvin P. Nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng h p amantadin hydroclorid từ Ad-Br và 40 CH3CONH2 hoặc NH2CHO 3. Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br và 40 CH3CONH2 3.

Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br và 48 LVTHS Khoa học nghiên cứu NH2CHO CHƢƠNG 4. Kết quả khảo sát xây dựng quy trình tổng h p amantadin hydroclorid trên 59 cơ sở phản ứng ki u Ritter 4. Kết quả khảo sát lại và cải tiến quy trình tổng hợp amantadin 59 hydroclorid theo quy trình đã công bố của Marvin P. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của amantadin hydroclorid 60 tổng hợp được theo Dược điển Mỹ 38 4.

Kết quả nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng h p amantadin hydroclorid từ 62 adamantyl bromid 4. Kết quả nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid 62 từ adamantyl bromid và acetamid 4. Kết quả nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid 63 từ adamantyl bromid và formamid 4. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của các h p chất trung gian và amantadin 64 hydroclorid tổng h p đƣ c 4.

Kết quả xác định cấu trúc hóa học của adamantyl acetamid 64 4. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của adamantyl formamid 65 4. Kết quả xác định cấu trúc hóa học của amantadin hydroclorid 67 KẾT LUẬN KIÊN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin chân thành cảm ơn an giám đốc Viện ào tạo Sau ại học, Viện Kỹ thuật Hóa học, bộ môn Công nghệ Hóa Dược và ảo vệ Thực vật trường ại học ách Khoa Hà Nội. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới an Giám đốc Học viện Quân y, Trung tâm ào tạo – Nghiên cứu Dược, Hệ Sau đại học – Học viện Quân y đã tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho tôi có thể hoàn thành khóa học LVTHS Khoa học nghiên cứu 2017 - 2018.

ặc biệt, tôi xin bày t l ng kính trọng và biết ơn sâu s c đến th y giáo GS. Phan Đình Châu, TS. Nguyễn Hữu Tùng – người đã trực tiếp hướng d n, cho tôi nh ng lời khuyên quý báu cả về lý luận l n thực ti n và tạo mọi điều kiện giúp đ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận v n tốt nghiệp này. Tôi xin bày t l ng cảm ơn đến th y PGS.

Vũ Bình Dương đã chỉ bảo, góp ý tận tình và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận v n tốt nghiệp. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến anh NCS. Nguyễn Văn Thịnh, anh NCS. Phạm Văn Hiển, anh Hồ Bá Ngọc Minh, các anh chị cùng các em ở Trung tâm ào tạo - Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất thuốc thực nghiệm - Học viện Quân y đã giúp đ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.

Và cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến nh ng người thân trong gia đình, bạn bè đã luôn giúp đ , động viên, quan tâm và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận v n. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, Ngày 30 tháng 05 n m 2018 Học viên Vân Trần Thị Vân LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter” là đề tài đƣ c nghiên cứu dựa theo đề tài nghiên cứu cấp nhà nƣớc có tên: “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị cúm A”. LVTHS Khoa học nghiên cứu Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣ c tác giả nào khác công bố trong bất cứ công trình khác. Ngày 30 tháng 05 năm 2018 Tác giả Vân Trần Thị Vân DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 Ad-NHCOCH3 Adamantyl acetamid 2 Ad-Br Adamantyl bromid 3 Ad-NHCHO Adamantyl formamid 4 Ad-NH2 Amantadin LVTHS Khoa học nghiên cứu 5 Ad-NH2.HCl Amantadin hydroclorid 13 6 C – NMR (Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C 1 7 H – NMR (Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton 1H 8 CTPT Công thức phân tử 9 EtOH Ethanol 10 DEG Diethylene glycol 11 h Giờ 12 HS Hiệu suất phản ứng 13 g Gam 14 IR (Infrared Spectroscopy) Phổ hồng ngoại 15 msp Khối lƣ ng sản ph m 16 mg Miligam 17 MeOH Methanol 18 MS (Mass spectrometry) Phổ khối lƣ ng 19 PG Propylen glycol 20 SKBM Sắc ký bản mỏng 21 SPTG Sản ph m trung gian 22 t°nc Nhiệt độ nóng chảy 23 t°pƣ Nhiệt độ phản ứng 24 tR Thời gian lƣu DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.

Tiêu chuẩn amantadin hydroclorid theo USP 38 6 2. Nguyên liệu, hoá chất và dung môi 15 3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến sự 35 hình thành sản phẩm Ad-NHCOCH3 LVTHS Khoa học nghiên cứu 3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a CH3CN và Ad-Br đến hiệu 36 suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 và Ad- r đến hiệu 37 suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến sự 42 hình thành sản phẩm Ad-NHCOCH3 3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a CH3CONH2 và Ad- r đến 44 hiệu suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 và Ad- r đến hiệu 45 suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng dung môi sử dụng deacetyl Ad-NHCOCH3 47 đến sự hình thành Ad-NH2.HCl trong môi trường acid 3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến sự 50 hình thành sản phẩm Ad-NHCHO 3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 và Ad- r đến hiệu 51 suất phản ứng tạo Ad-NHCHO 3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol gi a NH2CHO và Ad- r đến 52 hiệu suất phản ứng tạo Ad-NHCHO 3.

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol gi a HCl và Ad-NHCHO đến 55 hiệu suất phản ứng deformyl Ad-NHCHO tạo Ad-NH2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất hình thành sản 56 phẩm Ad-NH2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng nồng độ HCl đến hiệu suất phản ứng hình 57 thành Ad-NH2. Kết quả kiểm nghiệm m u amantadin hydroclorid tổng hợp được 61 Đ T VẤN ĐỀ Từ đầu thế kỷ XIX đến nay, bệnh cúm vẫn là mối đe doạ đến sức khoẻ của con ngƣời và động vật.

Mặc dù, bệnh cúm xảy ra theo mùa nhƣng nó dễ gây ra bệnh truyền nhiễm cấp tính và dễ hình thành đại dịch lớn với những bi u hiện lâm sàng thay đổi từ nhẹ đến hội chứng trầm trọng cho đến bi u hiện suy hô hấp nặng và suy LVTHS Khoa học nghiên cứu đa tạng. Trong lịch sử, có 4 đại dịch cúm lớn trên toàn cầu, cƣớp đi sinh mạng của hàng ngàn đến hàng triệu ngƣời đó là dịch cúm Tây Ban Nha năm 1918 - 1919 do virut cúm A/H1N1 đã cƣớp mất sinh mạng của khoảng 50 triệu ngƣời với tỷ lệ mức tử vong là 40 - 60%, dịch cúm châu Á năm 1958, dịch cúm tại Hồng Kông vào năm 1968, gần đây nhất vào năm 2009 xảy ra dịch cúm l n, và dịch cúm gia cầm H5N1. Ba bệnh cúm cuối, mỗi lần gây ra làm khoảng 1-2 triệu ngƣời tử vong. Đến năm 2015 hơn 50 sự kiện từ 33 quốc gia đã báo cáo là có liên quan đến các phân nhóm IAV của H5N1, H5N2, H5N3, H5N6, H5N8, H5N9, H7N3 và H7N9 [21].

Đ điều trị bệnh, đặc biệt là trong những trƣờng h p nhiễm cúm nặng cần phối h p sử dụng các thuốc kháng virus nhƣ amantadin. Amantadin là thuốc kháng virus đầu tiên đƣ c sử dụng đ ức chế virus cúm A. Năm 1964 Davies và cộng sự [11] đầu tiên thông báo amantadin kháng đƣ c hầu hết các loại virus. Trong đại dịch cúm châu Á, năm 1966 đã đƣ c phê duyệt đ điều trị virus cúm A [14].

Ở Nhật Bản, amantadin còn đƣ c sử dụng nhƣ một loại thuốc điều trị bệnh Parkinson, cho đến năm 1988 đã đƣ c chấp nhận sử dụng cho các loại virus cúm A và bệnh truyền nhiễm. Do đặc đi m vị trí địa lý và khí hậu mà Việt Nam là một trong những nƣớc trên thế giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao kéo theo nhu cầu sử dụng thuốc đ điều trị cúm nhƣ amantadin là rất lớn.