Luận văn: Nghiên cứu tương tác VEGFR-2 và Lenvatinib bằng mô phỏng động lực học

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tương tác giữa VEGFR 2 và Lenvatinib qua mô phỏng động lực học phân tử, cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế tác động.

• Tác giả: Phạm Trọng Lâm
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Kim Long
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hóa lý và Hóa lý thuyết
• Đề tài: Nghiên cứu lí thuyết về tương tác giữa VEGFR-2 và lenvatinib bằng phương pháp mô phỏng động lực học phân tử
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Toàn cảnh luận văn HUS Tương tác VEGFR 2 và Lenvatinib

Luận văn thạc sĩ của trường Đại học Khoa học Tự nhiên (HUS) thực hiện bởi tác giả Phạm Trọng Lâm đi sâu vào nghiên cứu in silico về cơ chế tương tác phức tạp giữa thụ thể VEGFR-2 và thuốc Lenvatinib. Đây là một đề tài mang tính thời sự, đặt trong bối cảnh ung thư đang là một thách thức lớn của y học toàn cầu. VEGFR-2, hay Thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu loại 2, đóng vai trò then chốt trong quá trình tân tạo mạch (angiogenesis) – một cơ chế quan trọng cung cấp dưỡng chất cho khối u phát triển. Việc ức chế hoạt động của VEGFR-2 là một chiến lược hiệu quả trong điều trị ung thư. Lenvatinib (thương hiệu Lenvima), một chất ức chế tyrosine kinase đa mục tiêu, đã được FDA cấp phép và chứng tỏ hiệu quả vượt trội so với các thuốc thế hệ trước như Sorafenib hay Sunitinib. Tuy nhiên, sự hiểu biết về cơ chế động học ở cấp độ phân tử, cụ thể là các tương tác biến đổi theo thời gian giữa Lenvatinib và VEGFR-2, vẫn còn hạn chế. Luận văn này sử dụng phương pháp mô phỏng động lực học phân tử (molecular dynamics simulation) – một công cụ mạnh mẽ trong lĩnh vực hóa học tính toán và sinh học tính toán – để làm sáng tỏ những bí ẩn này. Mục tiêu chính là cung cấp cái nhìn chi tiết về sự ổn định của phức hợp, các tương tác chủ chốt, và năng lượng tự do liên kết, qua đó góp phần vào lĩnh vực thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc.

1.1. Tầm quan trọng của việc ức chế thụ thể VEGFR 2

Quá trình tân tạo mạch là một dấu hiệu đặc trưng của ung thư, cho phép các khối u phát triển và di căn. Thụ thể VEGFR-2 là một protein kinase màng tế bào, khi được kích hoạt bởi yếu tố tăng trưởng VEGF, sẽ khởi động một chuỗi tín hiệu nội bào dẫn đến sự hình thành các mạch máu mới. Do đó, việc ngăn chặn con đường tín hiệu này bằng cách ức chế VEGFR-2 được xem là một trong những hướng đi triển vọng nhất trong liệu pháp kháng ung thư. Các loại thuốc nhắm vào VEGFR-2 giúp "bỏ đói" khối u bằng cách cắt đứt nguồn cung cấp máu, từ đó làm chậm hoặc ngăn chặn sự phát triển của chúng. Luận văn nhấn mạnh vai trò trung tâm của VEGFR-2, biến nó thành đối tượng lý tưởng cho các nghiên cứu về tương tác thuốc-protein.

1.2. Giới thiệu thuốc Lenvatinib và cơ chế tác động

Lenvatinib là một chất ức chế tyrosine kinase (TKI) mạnh, có khả năng ức chế hoạt động của nhiều loại thụ thể, bao gồm VEGFR-1, -2, -3, FGFR-1, -2, -3, -4, PDGFRα, KIT và RET. Theo tài liệu gốc, Lenvatinib cho thấy ái lực liên kết cao và thời gian lưu trú dài hơn trên VEGFR-2 so với các thuốc khác như Sorafenib. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy trạng thái tương tác của Lenvatinib rất khác biệt. Tuy nhiên, những phân tích này chủ yếu dựa trên cấu trúc tinh thể tĩnh. Luận văn đặt ra câu hỏi về các tương tác động học, tức là những thay đổi diễn ra theo thời gian khi phức hợp tồn tại trong môi trường sinh học, điều mà chỉ có thể làm rõ thông qua các phương pháp mô phỏng.

II. Thách thức khi nghiên cứu tương tác Lenvatinib VEGFR 2

Việc nghiên cứu tương tác thuốc-protein ở cấp độ nguyên tử luôn đối mặt với nhiều thách thức. Các phương pháp thực nghiệm như tinh thể học tia X cung cấp những hình ảnh tĩnh, có độ phân giải cao về phức hợp tại một thời điểm. Tuy nhiên, chúng không thể ghi lại được bản chất động của các phân tử sinh học. Protein và ligand không phải là các cấu trúc cứng nhắc; chúng liên tục dao động, thay đổi cấu dạng và tương tác với dung môi xung quanh. Đây chính là điểm mà các nghiên cứu tĩnh bỏ lỡ. Đặc biệt, để hiểu tại sao Lenvatinib lại có hiệu quả cao hơn các thuốc khác, cần phải phân tích các yếu tố động học như sự ổn định của các liên kết hydro, sự thay đổi của các tương tác kỵ nước, và sự linh động của các gốc amino acid tại vị trí liên kết. Hơn nữa, việc tính toán chính xác năng lượng tự do liên kết – một chỉ số quan trọng để đánh giá ái lực liên kết – là một bài toán phức tạp, đòi hỏi các phương pháp tính toán chuyên sâu và tài nguyên máy tính lớn. Luận văn này ra đời nhằm giải quyết những thách thức đó bằng cách áp dụng mô phỏng động lực học phân tử để xây dựng một mô hình động, tiệm cận hơn với điều kiện sinh lý thực tế.

2.1. Hạn chế của phương pháp nghiên cứu cấu trúc tĩnh

Cấu trúc tinh thể X-ray của phức hợp VEGFR-2-Lenvatinib (mã PDB: 3WZD) là điểm khởi đầu cho nghiên cứu. Tuy nhiên, cấu trúc này chỉ là một "ảnh chụp nhanh", không phản ánh được toàn bộ quá trình liên kết. Các phân tử nước, ion và dao động nhiệt trong môi trường tế bào có thể ảnh hưởng đáng kể đến cơ chế liên kết. Các thông số như thời gian tồn tại của liên kết hydro hay sự thay đổi cấu trúc của protein khi có ligand gắn vào là những thông tin động học quý giá mà phương pháp tĩnh không thể cung cấp. Việc chỉ dựa vào cấu trúc tĩnh có thể dẫn đến những kết luận chưa đầy đủ về cơ chế tác động của thuốc.

2.2. Sự cần thiết của nghiên cứu in silico trong ngành dược

Nghiên cứu in silico ngày càng khẳng định vai trò không thể thiếu trong quá trình khám phá và thiết kế thuốc. Các phương pháp như docking phân tử (molecular docking) và mô phỏng động lực học phân tử cho phép sàng lọc hàng triệu hợp chất, dự đoán ái lực liên kết và làm rõ cơ chế tác động trước khi tiến hành các thí nghiệm tốn kém. Luận văn này là một minh chứng điển hình cho việc ứng dụng sinh học tính toán để bổ sung và giải thích sâu hơn cho các dữ liệu thực nghiệm, từ đó cung cấp những hiểu biết quan trọng giúp tối ưu hóa và phát triển các loại thuốc mới hiệu quả hơn.

III. Phương pháp mô phỏng động lực học phân tử trong luận văn

Để vượt qua các hạn chế của phương pháp tĩnh, luận văn đã triển khai phương pháp mô phỏng động lực học phân tử (MD). Đây là một kỹ thuật tính toán cho phép theo dõi chuyển động của từng nguyên tử trong một hệ thống theo thời gian. Bằng cách giải các phương trình chuyển động của Newton, MD tạo ra một quỹ đạo (trajectory) mô tả sự biến đổi về vị trí, vận tốc và năng lượng của hệ. Trong nghiên cứu này, hệ thống bao gồm phức hợp protein VEGFR-2 và ligand Lenvatinib, được đặt trong một hộp dung môi nước và các ion để mô phỏng môi trường sinh lý. Toàn bộ quá trình mô phỏng được thực hiện bằng phần mềm GROMACS, một trong những công cụ hàng đầu trong lĩnh vực này. Trường lực AMBER (cụ thể là amber99sb-ildn) được sử dụng để mô tả các tương tác giữa các nguyên tử. Việc mô phỏng trong khoảng thời gian dài (100 ns) đảm bảo hệ thống đạt đến trạng thái cân bằng, cho phép thu thập đủ dữ liệu thống kê để phân tích các tính chất động học và nhiệt động học một cách đáng tin cậy. Cách tiếp cận này giúp quan sát trực tiếp sự hình thành và phá vỡ của các liên kết, sự thay đổi cấu dạng của protein và ligand, từ đó làm sáng tỏ cơ chế liên kết ở cấp độ chi tiết chưa từng có.

3.1. Nguyên lý cơ bản và quy trình thực hiện mô phỏng MD

Quy trình mô phỏng MD bắt đầu bằng việc chuẩn bị hệ thống. Cấu trúc ban đầu của phức hợp được lấy từ Protein Data Bank (PDB). Sau đó, hệ được solvat hóa (thêm các phân tử nước) và trung hòa điện tích (thêm ion). Tiếp theo là giai đoạn cực tiểu hóa năng lượng (Energy Minimization) để loại bỏ các xung đột không gian. Sau đó, hệ thống được cân bằng qua hai bước: NVT (duy trì thể tích và nhiệt độ không đổi) và NPT (duy trì áp suất và nhiệt độ không đổi) để đưa hệ đến điều kiện mong muốn (300K, 1 bar). Cuối cùng, giai đoạn sản xuất (production run) được thực hiện trong 100 ns, ghi lại tọa độ của các nguyên tử theo từng khoảng thời gian để tạo ra quỹ đạo MD cho việc phân tích quỹ đạo MD sau này.

3.2. Lựa chọn phần mềm GROMACS và trường lực AMBER

Luận văn lựa chọn GROMACS vì đây là phần mềm mã nguồn mở, có hiệu suất tính toán cực cao và được cộng đồng khoa học tin dùng rộng rãi. GROMACS được tối ưu hóa cho các hệ sinh học lớn như protein. Bên cạnh đó, trường lực AMBER (amber99sb-ildn) được chọn vì nó đã được kiểm chứng và cho kết quả chính xác cho việc mô phỏng protein và các phân tử nhỏ. Sự kết hợp giữa GROMACS và trường lực AMBER tạo thành một bộ công cụ mạnh mẽ và đáng tin cậy để thực hiện các nghiên cứu mô phỏng động lực học phân tử phức tạp.

IV. Phân tích kết quả mô phỏng tương tác VEGFR 2 Lenvatinib

Sau khi thực hiện mô phỏng MD kéo dài 100 ns, luận văn tiến hành phân tích quỹ đạo MD một cách toàn diện để rút ra những kết luận quan trọng về tương tác thuốc-protein. Các phân tích tập trung vào sự ổn định cấu trúc của phức hợp, các tương tác không liên kết then chốt và năng lượng liên kết. Kết quả cho thấy phức hợp VEGFR-2-Lenvatinib duy trì sự ổn định cao trong suốt quá trình mô phỏng, được thể hiện qua các giá trị sai lệch trung bình bình phương (RMSD) của mạch chính protein và của ligand. Phân tích sâu hơn về các tương tác cho thấy liên kết hydro và tương tác kỵ nước đóng vai trò chủ đạo trong việc neo giữ Lenvatinib vào túi liên kết của VEGFR-2. Đặc biệt, luận văn đã xác định được các gốc amino acid quan trọng tham gia vào tương tác, ví dụ như GLU885, CYS919 và ASP1046. Một trong những đóng góp giá trị nhất là việc tính toán năng lượng tự do liên kết bằng phương pháp MM-PBSA. Kết quả này không chỉ định lượng hóa ái lực liên kết mà còn phân tách sự đóng góp của từng thành phần năng lượng (tĩnh điện, van der Waals), cung cấp một bức tranh chi tiết về động lực học phân tử của quá trình nhận biết và liên kết.

4.1. Đánh giá độ ổn định phức hợp qua phân tích RMSD và RMSF

Phân tích RMSD (Root Mean Square Deviation) cho thấy mạch chính của protein và ligand Lenvatinib chỉ có những dao động nhỏ quanh vị trí cân bằng, chứng tỏ phức hợp rất ổn định. Bên cạnh đó, phân tích RMSF (Root Mean Square Fluctuation) được sử dụng để xác định độ linh động của từng gốc amino acid. Kết quả RMSF chỉ ra rằng các vùng tiếp xúc trực tiếp với ligand có độ linh động thấp hơn, trong khi các vòng lặp (loop) bề mặt lại linh động hơn. Những dữ liệu này khẳng định cấu trúc liên kết được duy trì bền vững trong môi trường động.

4.2. Vai trò của liên kết hydro và tương tác kỵ nước

Kết quả phân tích chỉ ra sự tồn tại bền vững của các liên kết hydro giữa Lenvatinib và các gốc amino acid quan trọng như GLU885 và ASP1046. Một liên kết hydro với CYS919 được ghi nhận là kém bền hơn, cho thấy vai trò thứ yếu của nó. Ngoài ra, một mạng lưới các tương tác kỵ nước với các gốc như LEU840, VAL899, và LEU1035 tạo thành một "cái túi" bao bọc, góp phần đáng kể vào sự ổn định và đặc hiệu của liên kết. Sự kết hợp của hai loại tương tác này chính là chìa khóa cho ái lực liên kết mạnh mẽ của Lenvatinib.

4.3. Tính toán năng lượng tự do liên kết bằng MM PBSA

Phương pháp MM-PBSA (Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area) được áp dụng để ước tính năng lượng tự do liên kết (ΔG_bind). Phương pháp này tính toán năng lượng của phức hợp, protein và ligand riêng lẻ trong dung môi, từ đó suy ra năng lượng liên kết. Kết quả tính toán cung cấp một giá trị định lượng cho độ mạnh của tương tác, giúp so sánh ái lực của Lenvatinib với các chất ức chế khác. Phân tích sâu hơn về các thành phần năng lượng cho thấy cả tương tác van der Waals và tương tác tĩnh điện đều đóng góp thuận lợi cho quá trình liên kết, củng cố thêm những quan sát từ phân tích cấu trúc.

V. Kết luận từ luận văn Tương lai thiết kế thuốc ung thư

Nghiên cứu của tác giả Phạm Trọng Lâm đã thành công trong việc sử dụng mô phỏng động lực học phân tử để cung cấp một cái nhìn sâu sắc và chi tiết về cơ chế tương tác động học giữa thuốc Lenvatinib và thụ thể VEGFR-2. Luận văn không chỉ xác nhận lại tầm quan trọng của các tương tác đã biết từ cấu trúc tinh thể mà còn làm sáng tỏ thêm về sự ổn định, độ bền của chúng theo thời gian, và vai trò tương đối của từng loại tương tác. Việc định lượng năng lượng tự do liên kết và phân tích các thành phần đóng góp đã cung cấp những dữ liệu quý giá, giải thích cho ái lực liên kết cao của Lenvatinib. Những kết quả này có ý nghĩa quan trọng đối với lĩnh vực thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc. Bằng cách hiểu rõ các nhóm chức nào của thuốc tương tác mạnh nhất với các amino acid nào của protein, các nhà khoa học có thể đề xuất những cải tiến, sửa đổi cấu trúc phân tử thuốc để tăng cường hiệu quả và tính đặc hiệu, đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ. Đây là một ví dụ điển hình về cách hóa học tính toán và sinh học tính toán đang thúc đẩy ranh giới của ngành dược phẩm, mở ra những hướng đi mới cho việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư thế hệ tiếp theo.

5.1. Tóm tắt những phát hiện chính về cơ chế liên kết

Luận văn kết luận rằng sự ổn định của phức hợp VEGFR-2-Lenvatinib được đảm bảo bởi sự kết hợp hài hòa giữa các liên kết hydro bền vững (với GLU885, ASP1046) và một mạng lưới tương tác kỵ nước rộng khắp. Phức hợp duy trì cấu trúc ổn định trong suốt 100 ns mô phỏng. Các phân tích động học đã cung cấp bằng chứng củng cố cho hiệu quả vượt trội của Lenvatinib, mở đường cho các nghiên cứu so sánh sâu hơn với các chất ức chế khác bằng cùng phương pháp.

5.2. Ý nghĩa thực tiễn cho việc phát triển thuốc mới

Những hiểu biết chi tiết về tương tác ở cấp độ nguyên tử là nền tảng cho việc thiết kế thuốc hợp lý (rational drug design). Dựa trên mô hình tương tác này, có thể thiết kế các dẫn xuất mới của Lenvatinib với ái lực cao hơn hoặc đặc tính dược động học tốt hơn. Hơn nữa, phương pháp luận được trình bày trong luận văn thạc sĩ hóa sinh này có thể được áp dụng để nghiên cứu các cặp thuốc-đích khác, góp phần đẩy nhanh quá trình khám phá và phát triển thuốc trong nhiều lĩnh vực bệnh lý khác nhau, không chỉ riêng ung thư.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1. TỔNG QUAN Phần cơ sở lý thuyết được lược dịch từ hai tài liệu [12] và [21]. Tổng quan về Hóa học tính toán Hóa học tính toán (computational chemistry) là một thuật ngữ dùng để chỉ việc sử dụng các kĩ thuật tính toán trong hóa học, từ cơ học lượng tử các phân tử đến động lực học của các hệ phức hợp hoặc phân tử lớn. Mô phỏng phân tử (molecular modelling) là danh từ dùng để chỉ quá trình mô tả các hệ hóa học phức tạp bằng mô hình nguyên tử thực tế, nhằm hiểu rõ và tiên đoán các tính chất vĩ mô dựa trên kiên thức chi tiết ở qui mô nguyên tử.

Thông thường, mô phỏng phân tử được dùng để thiết kế vật liệu mới, trong đó người ta cần tiên đoán chính xác tính chất vật lí của hệ thống thực. Các tính chất vật lí vĩ mô có thể được chia làm hai loại (a) các tính chất cân bằng tĩnh (static equilibrium properties), chẳng hạn hằng số liên kết (binding constant) của một chất ức chế lên một enzym, thế năng trung bình của một hệ, hoặc hàm phân bố 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] xuyên tâm của một chất lỏng, và (b) các tính chất động hoặc phi cân bằng (dynamic or non-equilibrium properties), chẳng hạn như độ nhớt của chất lỏng, các quá trình khuếch tán trong màng tế bào, động học chuyển pha, động học phản ứng, hoặc động học khuyết tật tinh thể. Việc lựa chọn kĩ thuật tính toán phụ thuộc vào câu hỏi được đặt ra và khả năng đưa ra câu trả lời đáng tin cậy của phương pháp tại thời điểm hiện giờ. Trong trường hợp lí tưởng, phương trình Schrödinger phụ thuộc thời gian tương đối tính (relativistic time-dependent Schrödinger equation) mô tả rất chính xác hệ phân tử, nhưng với bất cứ hệ nào phức tạp hơn một vài nguyên tử ta lại không thể sử dụng được phương pháp ab initio này.

Do đó ta cần sử dụng các phương pháp gần đúng, hệ càng phức tạp và thời gian của quá trình quan tâm càng dài, ta càng sử dụng nhiều xấp xỉ. Tại một điểm nào đó (sớm hơn rất nhiều so với mong muốn của chúng ta), phương pháp ab initio cần phải được bổ sung hoặc thay thế bằng việc tham số thực nghiệm hóa mô hình. Khi các mô phỏng dựa trên các cơ sở vật lí của tương tác nguyên tử không thể thực hiện được do hệ có độ phức tạp quá cao, mô phỏng phân tử lại hoàn toàn chỉ dựa vào việc phân tích tương tự các dữ liệu hóa học của các cấu trúc đã biết. Các phương pháp QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) và nhiều phương pháp dự đoán cấu trúc protein dựa trên tính tương đồng thuộc vào loại này.

Các tính chất vĩ mô luôn là các trung bình tập hợp (ensemble average) của một tập hợp thống kê đại diện (representative statistical ensemble) (cân bằng hoặc phi cân bằng) của hệ phân tử. Với mô phỏng phân tử, điều này dẫn tới hai hệ quả quan trọng: • Kiến thức về một cấu trúc, thậm chí là cấu trúc năng lượng cực tiểu toàn cục, là không đủ. Ta cần phải có tập hợp đại diện tại nhiệt độ đã cho, để tính toán các tính chất vĩ mô. Nhưng ngay cả điều này cũng không đủ để tính các tính chất cân bằng nhiệt động dựa trên năng lượng tự do, chẳng hạn như cân bằng pha, hằng số liên kết, độ tan, độ bền tương đối của các cấu dạng phân tử.

Việc tính toán năng lượng tự do và các thế nhiệt động cần có sự mở rộng đặc biệt của các 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] kĩ thuật mô phỏng phân tử. • Tuy về mặt lí thuyết, mô phỏng phân tử cho ta chi tiết về cấu trúc và chuyển động ở mức độ nguyên tử, các chi tiết này lại thường không liên quan tới các tính chất vĩ mô mà ta quan tâm. Điều này cho phép ta đơn giản hóa việc mô tả các tương tác và lấy giá trị trung bình của các chi tiết không liên quan. Cơ học thống kê cung cấp cho ta cơ sở lí thuyết để thực hiện việc đơn giản hóa đó.

Có cả một bậc thang các phương pháp từ việc coi các nhóm nguyên tử như một đơn vị, mô tả chuyển động bằng các tọa độ tập hợp đã rút gọn số lượng (reduced number of collective coordinates), lấy trung bình các phân tử dung môi với thế năng của lực trung bình (potential of mean force) kết hợp với động học ngẫu nhiên (stochastic dynamics), cho tới động học các hệ có kích thước trung gian (mesoscopic dynamics) mô tả các mật độ (density) thay vì mô tả các nguyên tử, và các dòng (flux) theo hàm của gradient nhiệt động thay vì vận tốc hoặc gia tốc theo hàm của lực. Để tạo ra tập hợp cân bằng đại diện ta có hai phương pháp: (a) mô phỏng Monte Carlo và (b) mô phỏng động học phân tử (Molecular Dynamics simulation). Để tạo ra các tập hợp phi cân bằng và phân tích các hiện tượng động, ta chỉ có thể dùng phương pháp (b). Tuy mô phỏng Monte Carlo đơn giản hơn MD (do không đòi hỏi việc tính toán các lực), nó lại không cho kết quả tốt hơn đáng kể so với phương pháp MD trong cùng một khoảng thời gian chạy máy.

Do đó, MD là phương pháp phổ quát hơn. Nếu cấu trúc ban đầu rất xa so với cấu trúc cân bằng, các lực có thể quá lớn và phương pháp MD sẽ thất bại. Trong các trường hợp đó, ta cần cực tiểu hóa năng lượng. Một lí do nữa để thực hiện cực tiểu hóa năng lượng (energy minimization) đó là việc loại bỏ động năng ra khỏi hệ: nếu một vài cấu trúc trong mô phỏng động học cần được so sánh với nhau, việc cực tiểu hóa năng lượng sẽ giảm bớt nhiễu nhiệt (thermal noise) trong cấu trúc và thế năng, do đó ta có thể so sánh tốt hơn.

4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Mô phỏng động lực phân tử (Molecular Dynamic Simulations) Mô phỏng MD giải phương trình Newton về chuyển động của hệ N nguyên tử tương tác với nhau: ∂ 2 ri mi 2 = Fi , i = 1 .1) ∂t Lực lại liên hệ với đạo hàm của hàm thế năng V (r1 , r2 , .2) ∂ri Các phương trình trên được giải đồng thời với các bước thời gian nhỏ. Hệ được mô phỏng trong một thời gian, đồng thời giữ nhiệt độ và áp suất ở giá trị yêu cầu, và các tọa độ được viết vào một file đầu ra ở các thời điểm cách đều nhau. Tọa độ với vai trò là hàm theo thời gian biểu diễn quĩ đạo (trajectory) của hệ.

Sau các biến đổi ban đầu, hệ sẽ thường đạt tới một trạng thái cân bằng (equilibrium state). Bằng cách lấy trung bình theo một quĩ đạo cân bằng, ta có thể tính được nhiều tính chất vĩ mô từ file đầu ra. Bây giờ ta đề cập tới một số giới hạn của phương pháp MD. Người sử dụng cần nắm được các giới hạn này và luôn kiểm chứng dựa trên các tính chất thực nghiệm đã biết để đánh giá độ chính xác của mô phỏng.

Mô phỏng MD có tính chất cổ điển (classical) Việc sử dụng phương trình Newwton về chuyển động đồng nghĩa với việc áp dụng cơ học cổ điển để mô tả chuyển động của các nguyên tử. Điều này có thể chấp nhận được với hầu hết các nguyên tử ở nhiệt độ thường, nhưng cũng có ngoại lệ. Các 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] nguyên tử hidro khá nhẹ và chuyển động của proton đôi khi có bản chất cơ học lượng tử. Chẳng hạn, một proton có thể xuyên hầm qua hàng rào thế năng trong quá trình chuyền hidro qua liên kết hidro.

Quá trình như thế không thể mô tả đầy đủ bằng động lực học cổ điển! Chất lỏng heli ở nhiệt độ thấp là một ví dụ khác về sự không áp dụng được cơ học cổ điển. Có thể chúng ta không quan tâm lắm về heli, nhưng các dao động tần số cao của liên kết cộng hóa trị chắc chắc là điều ta cần quan tâm. Cơ học thống kê của dao động tử điều hòa cổ điển trở nên khác biệt đáng kể với dao động tử lượng tử thực khi tần số cộng hưởng ν xấp xỉ hoặc vượt quá kB T /h. Ở nhiệt độ thường, số sóng ν̄ = 1/λ = ν/c tại đó hν = kB T rơi vào khoảng 200 cm−1.

Do đó, tất cả các dao động có tần số ứng với số sóng cao hơn 100 cm−1 có thể không được mô tả đủ tốt trong mô phỏng cổ điển. Điều này có nghĩa là trên thực tế, tất cả các dao động liên kết và dao động góc liên kết đều là gần đúng, và thậm chí các chuyển động liên kết hidro bị vượt ra ngoài giới hạn cổ điển. Electron ở trạng thái cơ bản Trong MD ta sử dụng trường lực bảo toàn là hàm của vị trí các nguyên tử. Điều này có nghĩa là chuyển động của các electron không được xét tới: các electron được coi là tự điều chỉnh ngay lập tức khi vị trí các nguyên tử thay đổi (phép xấp xỉ Born- Oppenheimer, và giữ nguyên ở trạng thái cơ bản.

Điều này có thể chấp nhận được trong phần lớn các trường hợp. Nhưng các quá trình chuyển electron và các trạng thái kích thích electron không thể được mô tả chính xác. Các phản ứng hóa học cũng không được mô tả chính xác. 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.

Thuật toán mô phỏng động lực phân tử 1. Thuật toán toàn cục 1. Nhập điều kiện ban đầu Thế năng tương tác V là hàm theo vị trí các nguyên tử Vị trí r của tất cả các nguyên tử trong hệ Vận tốc v của tất cả các nguyên tử trong hệ 2. Lặp lại 3, 4, 5 với số bước yêu cầu: 3.

Tính toán các lực Lực trên mỗi nguyên tử ∂V Fi = − ∂ri được tính bằng cách tính lực giữa các cặp nguyên tử không liên kết: X Fi = Fij j cộng với lực do tương tác liên kết (có thể phụ thuộc vào 1, 2, 3 hoặc 4 nguyên tử), cộng với các lực bên ngoài. Thế năng, động năng và tenxơ áp suất có thể được tính toán. Cập nhật cấu hình Chuyển động của các nguyên tử được mô phỏng bằng cách giải số học phương trình Newton d2 ri Fi 2 = dt mi hoặc dri dvi Fi = vi ; = dt dt mi 5. Nếu cần: Xuất đầu ra Xuất vị trí, vận tốc, năng lượng, nhiệt độ, áp suất,.

7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Một số thuật toán tiêu biểu trong MD Các thuật toán lấy tích phân Thuật toán nhảy cóc (leap-frog) Đây là một thuật toán hay được sử dụng để lấy tích phân phương trình chuyển động.