Luận án tiến sĩ ứng dụng kỹ thuật lọc máu liên tục trong điều trị đợt cấp mất bù của một số bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh ở trẻ em

Ứng dụng kỹ thuật lọc máu liên tục giúp điều trị hiệu quả đợt cấp mất bù ở trẻ em mắc rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, cải thiện tiên lượng bệnh.

• Tác giả: Đào Hữu Nam
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Phú Đạt
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nhi Khoa
• Đề tài: Kỹ Thuật Lọc Máu Liên Tục Trong Điều Trị Rối Loạn Chuyển Hóa Bẩm Sinh Ở Trẻ Em
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương về các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 1.2. Định nghĩa rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 1.3. Phân loại các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 1.4. Cơ chế bệnh sinh của đợt cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 1.5. Biểu hiện lâm sàng của đợt cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 1.6. Các biểu hiện cận lâm sàng hay gặp trong đợt cấp của rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 1.7. Điều trị cơn cấp mất bù các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 1.8. Phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch ở trẻ em
• 1.9. Nguyên lý cơ bản của phương pháp lọc máu liên tục
• 1.10. Màng lọc và quả lọc
• 1.11. Dịch sử sử dụng trong lọc máu liên tục
• 1.12. Những ưu điểm của phương pháp lọc máu liên tục
• 1.13. Chỉ định của lọc máu liên tục
• 1.14. Tai biến và biến chứng liên quan đến lọc máu liên tục ở trẻ em
• 1.15. Lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch trong điều trị đợt cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh ở trẻ em
• 1.16. Cơ sở lý thuyết về vai trò của CVVH trong loại bỏ các độc tố ở đợt cấp mất bù rối loại chuyển hóa bẩm sinh
• 1.17. Các nghiên cứu trên thế giới về CVVH trong điều trị đợt cấp mất bù RLCHBS ở trẻ em
• 1.18. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả trong quá trình tiến hành kỹ thuật CVVH trong điều trị đợt cấp mất bù RLCHBS ở trẻ em
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.7. Nội dung nghiên cứu
• 2.8. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu
• 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Ứng dụng kỹ thuật lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch trong điều trị đợt cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 3.3. Hiệu quả của phương pháp lọc máu liên tục trong điều trị cơn cấp mất bù do rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 3.4. Thay đổi các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng theo các thời điểm lọc máu
• 3.5. Tai biến và biến chứng chung của lọc máu liên tục
• 3.6. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị
• 3.7. So sánh một số yếu tố giữa nhóm sống và nhóm tử vong
• 3.8. Phân tích hồi qui đa biến một số yếu tố liên quan đến tử vong chung
• 3.9. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị theo nhóm
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Ứng dụng kỹ thuật lọc máu liên tục trên bệnh nhân bị đợt cấp mất bù RLCHBS
• 4.3. Chỉ định lọc máu
• 4.4. Phương thức lọc máu
• 4.5. Hiệu quả của phương pháp lọc máu liên tục trong điều trị đợt cấp mất bù
• 4.6. Thay đổi các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng chung tại thời điểm lọc máu
• 4.7. Thay đổi các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng theo nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh tại thời điểm lọc máu
• 4.8. Tai biến và biến chứng của lọc máu liên tục
• 4.9. Một số yếu tố liên quan đến kết quả lọc máu liên tục điều trị đợt cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
• 4.10. Phân tích hồi qui đơn biến
• 4.11. Phân tích hồi qui đa biến
• 4.12. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị theo nhóm
• 4.13. Hạn chế của luận án
• CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh ở trẻ em và vai trò của lọc máu liên tục

Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (RLCHBS) ở trẻ em là nhóm bệnh lý di truyền, do khiếm khuyết gen gây rối loạn chuyển hóa. RLCHBS đa dạng, tỷ lệ mắc thấp từng loại nhưng tổng thể cao (1/2500 - 1/800). Đợt cấp mất bù là diễn biến cấp tính, đe dọa tính mạng, biểu hiện không đặc hiệu: li bì, nôn, co giật. Lọc máu liên tục (LMLT), đặc biệt là CRRT (Continuous Renal Replacement Therapy), là giải pháp hiệu quả loại bỏ nhanh chóng chất độc chuyển hóa (amoniac, leucin) trong đợt cấp mất bù RLCHBS, cân bằng chuyển hóa. Nghiên cứu thế giới chứng minh hiệu quả LMLT trong điều trị rối loạn chuyển hóa, nhưng dữ liệu tại Việt Nam còn hạn chế.

1.1 Phân loại và cơ chế bệnh sinh RLCHBS

RLCHBS được phân loại theo con đường chuyển hóa: RLCH protein (bao gồm RLCH acid amin, RLCH acid hữu cơ, chu trình urê); RLCH lipid, RLCH carbohydrate, RLCH purin, RLCH porphyrin. Cơ chế bệnh sinh đa dạng, thường liên quan thiếu hụt enzym, protein vận chuyển. Ví dụ: Bệnh phenylketon niệu do thiếu hụt enzym phenylalanin hydroxylase. Bệnh galactosemia do thiếu hụt enzym galactose-1-phosphate uridyltransferase. Bệnh maple syrup urine disease (MSUD) do thiếu hụt phức hợp enzym BCKAD, gây tích lũy acid amin mạch nhánh. Tích lũy chất chuyển hóa độc hại gây tổn thương đa cơ quan, biểu hiện lâm sàng nặng nề trong đợt cấp mất bù. Hiểu rõ cơ chế giúp lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả.

1.2 Kỹ thuật lọc máu liên tục Nguyên lý và ứng dụng

Kỹ thuật lọc máu liên tục bao gồm nhiều phương pháp như CVVH (Continuous veno-venous hemofiltration), CVVHD (Continuous veno-venous hemodialysis), CVVHDF (Continuous veno-venous hemodiafiltration). Nguyên lý dựa trên cơ chế khuếch tán, siêu lọc, đối lưu loại bỏ chất độc. Màng lọc và dịch lọc đóng vai trò quan trọng. LMLT có ưu điểm loại bỏ liên tục chất độc, điều chỉnh thăng bằng điện giải, ổn định huyết động tốt hơn so với phương pháp gián đoạn. Chỉ định LMLT trong điều trị rối loạn chuyển hóa phụ thuộc mức độ nặng của đợt cấp mất bù, chức năng thận, tình trạng toàn thân bệnh nhi. Tai biến, biến chứng cần được giám sát chặt chẽ: nhiễm khuẩn, chảy máu, rối loạn điện giải, suy tim.

1.3 Lọc máu liên tục trong điều trị đợt cấp mất bù RLCHBS

LMLT chứng minh hiệu quả trong điều trị đợt cấp mất bù RLCHBS. LMLT giúp loại bỏ nhanh chóng chất chuyển hóa độc hại, cải thiện triệu chứng lâm sàng, giảm nguy cơ tử vong, hạn chế di chứng. Tuy nhiên, LMLT không phải giải pháp duy nhất, kết hợp với điều trị hỗ trợ khác như hạn chế cung cấp cơ chất, cung cấp chất chuyển hóa thiếu. Chọn lựa phương pháp LMLT tùy thuộc loại RLCHBS, mức độ nặng bệnh, tình trạng bệnh nhi. Theo dõi sát sao quá trình LMLT, xử trí kịp thời tai biến, biến chứng. Chi phí LMLT cao, cần cân nhắc khi áp dụng.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (RLCHBS) là nhóm bệnh lý di truyền phân tử phát sinh do đột biến gen làm khiếm khuyết các protein chức năng như enzym, thụ thể, chất vận chuyển hoặc các yếu tố đồng vận trong các chu trình chuyển hóa của cơ thể. Mặc dù từng thể bệnh đơn lẻ có tần suất thấp (dưới 1/100.000 trẻ sinh sống), nhưng tổng tỷ lệ gộp của các bệnh RLCHBS trong quần thể chiếm tỷ lệ đáng kể, dao động từ 1/2.500 đến 1/800 trẻ sinh sống (thống kê tại Hoa Kỳ năm 2012 ghi nhận tỷ lệ khoảng 1/4.000 trẻ sinh sống). Đợt cấp mất bù của RLCHBS là tình trạng cấp cứu nội khoa nghiêm trọng xảy ra khi chu trình chuyển hóa bị tắc nghẽn hoàn toàn do các yếu tố thúc đẩy (nhiễm khuẩn, sốt, chấn thương, thay đổi chế độ ăn), dẫn đến sự tích tụ ồ ạt các chất chuyển hóa trung gian độc hại (như amoniac, acid amin chuỗi nhánh, acid hữu cơ) hoặc thiếu hụt nghiêm trọng năng lượng tế bào.

Tại Việt Nam, thống kê năm 2009 tại Khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy bệnh nhân RLCHBS chiếm khoảng 3,3% tổng số người bệnh điều trị nội trú hàng năm; tỷ lệ phát hiện bệnh trong nhóm nguy cơ cao là 11,9%. Đáng chú ý, tỷ lệ tử vong trong nhóm bệnh này lên tới 48% và tỷ lệ để lại di chứng thần kinh là 28%, phần lớn xảy ra trong các đợt cấp mất bù. Mặc dù phác đồ điều trị nội khoa kinh điển (nhịn ăn protein, truyền glucose liều cao, dùng thuốc thải độc chuyên biệt như natri benzoat, natri phenylacetat, bổ sung đồng vận carnitin, biotin) đã được áp dụng, nhiều trường hợp mất bù nặng vẫn không đáp ứng. Kỹ thuật lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (Continuous Renal Replacement Therapy - CRRT / CVVH / CVVHDF) là biện pháp can thiệp ngoài cơ thể giúp nhanh chóng thanh thải các chất độc có trọng lượng phân tử nhỏ và trung bình, lập lại cân bằng toan kiềm và điện giải. Tuy nhiên, trước thời điểm nghiên cứu, chưa có công trình nào tại Việt Nam đánh giá toàn diện và hệ thống về ứng dụng của kỹ thuật này trên bệnh nhi bị đợt cấp mất bù RLCHBS.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Đào Hữu Nam, chuyên ngành Nhi khoa (mã số: 62720135), thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Phú Đạt tại Trường Đại học Y Hà Nội năm 2020, được tiến hành nhằm giải quyết 3 mục tiêu cụ thể:

1. Ứng dụng phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch trong điều trị đợt cấp mất bù của một số bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.
2. Đánh giá hiệu quả của phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch trong điều trị đợt cấp mất bù của một số bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.
3. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến kết quả lọc máu liên tục điều trị đợt cấp mất bù.

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhi được chẩn đoán mắc đợt cấp mất bù của một số bệnh RLCHBS có chỉ định và được tiến hành lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch.
• Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Y học Lâm sàng các bệnh Nhiệt đới trẻ em, Khoa Điều trị tích cực và Khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương.
• Thời gian nghiên cứu: Nghiên cứu được hoàn thành và nghiệm thu năm 2020.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các tài liệu khoa học trong và ngoài nước về cơ sở sinh lý bệnh, các phương pháp phân loại RLCHBS, cũng như lịch sử ứng dụng liệu pháp thay thế thận trong hồi sức nhi khoa:

• Khái niệm và dịch tễ học: Thuật ngữ rối loạn chuyển hóa bẩm sinh lần đầu tiên được Archibald Garrod đề xuất. Về dịch tễ, các nghiên cứu quốc tế ghi nhận tần suất mắc chung từ 1/2.500 đến 1/800. Nghiên cứu của Morton D. và cộng sự (2002) trên 36 bệnh nhân mắc bệnh nước tiểu mùi siro phong (MSUD) khẳng định bệnh thể cổ điển có thể quản lý tốt nếu được điều trị sớm từ sơ sinh, nhưng các đợt cấp mất bù luôn tiềm ẩn nguy cơ xuất hiện ở mọi lứa tuổi khi gặp nhiễm trùng hoặc stress chuyển hóa.
• Rối loạn chu trình urê (UCD): Nghiên cứu theo dõi dọc suốt 21 năm của Summar M. và cộng sự (2008) trên 260 bệnh nhân UCD với 975 đợt nhập viện cho thấy: 34% bệnh nhân khởi phát đợt cấp trong 30 ngày đầu sau sinh với tỷ lệ tử vong 32%; rối loạn chu trình urê chiếm tới 66% các căn nguyên gây tăng amoniac máu ngoài giai đoạn sơ sinh. Nghiên cứu của Uchino và cộng sự tại Nhật Bản ghi nhận tỷ lệ mắc UCD là 1/50.000 trẻ sinh sống. Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Ngọc Khánh và cộng sự giai đoạn 2005–2014 trên 20 bệnh nhân UCD tại Bệnh viện Nhi Trung ương chỉ ra các triệu chứng nổi bật gồm hội chứng não cấp (6/10), nôn tái diễn (5/10) và co giật (4/10).
• Kỹ thuật lọc máu liên tục ngoài cơ thể: Luận án tổng kết các nghiên cứu quốc tế về vai trò của CRRT trong việc làm sạch độc chất nội sinh. Các tài liệu đào tạo chuyên sâu (Gambro Training Manual) và nghiên cứu hồi sức khẳng định phương pháp lọc máu liên tục có ưu thế vượt trội so với thẩm phân máu ngắt quãng (IHD) và thẩm phân màng bụng (CPD) trên bệnh nhi không ổn định về huyết động, giúp tránh tụt huyết áp đột ngột và tối ưu hóa việc loại bỏ liên tục các chất tan có khối lượng phân tử nhỏ đến trung bình.

Khoảng trống nghiên cứu: Trước công trình này, các báo cáo tại Việt Nam về lọc máu trong RLCHBS chủ yếu mang tính chất ca bệnh riêng lẻ hoặc nghiên cứu kỹ thuật lọc máu trên các nhóm bệnh nhân suy thận cấp, sốc nhiễm khuẩn nói chung. Thiếu một nghiên cứu quy chuẩn hóa quy trình lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (từ việc chọn cỡ catheter, quả lọc, dịch thay thế, điều chỉnh liều chống đông theo ACT/APTT) áp dụng riêng cho đợt cấp RLCHBS, cũng như đánh giá định lượng tốc độ giảm nồng độ các độc chất chuyển hóa (amoniac, leucin, cân bằng toan kiềm) và xác định các yếu tố tiên lượng tử vong bằng mô hình hồi quy đa biến. Luận án của Đào Hữu Nam được thực hiện để giải quyết trực tiếp khoảng trống này.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Cơ sở sinh lý bệnh của đợt cấp mất bù bắt nguồn từ sự tích tụ cấp tính các chất chuyển hóa gây độc thần kinh hoặc tổn thương đa cơ quan:

• Ngộ độc Amoniac (NH3): Amoniac tự do qua hàng rào máu não, tỷ lệ thuận với nồng độ trong máu và huyết áp động mạch. NH3 làm phù tế bào hình sao (astrocytes), cản trở bơm Na-K-ATPase, kích thích quá mức thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) và glutamate, dẫn đến phù não, tăng áp lực nội sọ và hoại tử tế bào thần kinh.
• Nhiễm toan chuyển hóa tăng khoảng trống anion: Tích tụ các acid carboxylic (acid methylmalonic, acid propionic, acid isovaleric) hoặc toan lactic do ức chế chuỗi hô hấp tế bào và rối loạn oxy hóa khử.
• Tích tụ acid amin chuỗi nhánh (BCAA): Tăng cao leucin, isoleucin, valin trong MSUD do suy giảm phức hợp enzym dehydrogenase chuỗi nhánh (BCKAD), gây phù não và rối loạn dẫn truyền thần kinh.

Luận án dựa trên 4 nguyên tắc điều trị đợt cấp: (1) Hạn chế cung cấp cơ chất; (2) Kích thích hoạt tính enzym hoặc yếu tố đồng vận; (3) Cung cấp chất chuyển hóa thiếu hụt; (4) Tăng cường đào thải chất chuyển hóa độc bằng liệu pháp thay thế thận ngoài cơ thể.

Nhóm phân loại sinh lý bệnh	Cơ chế bệnh sinh chính	Bệnh lý minh họa
Nhiễm độc do tích tụ chất chuyển hóa	Tích tụ các phân tử nhỏ tan trong nước trước vị trí tắc nghẽn enzym	RLCH acid amin (MSUD, PKU), acid hữu cơ (MMA, PA), chu trình urê (thiếu OTC, CPS)
Thiếu hụt năng lượng	Gián đoạn chuyển hóa trung gian tạo ATP tại ty thể và bào tương	RLCH oxy hóa acid béo, RLCH ty thể, toan lactic bẩm sinh, bệnh dự trữ glycogen
Tích tụ các chất đa phân tử	Khiếm khuyết chuyển hóa ở các bào quan (lysosome, peroxisome)	Bệnh Gaucher, bệnh Pompe, Mucopolysaccharidosis

Nguyên lý lọc máu dựa trên các cơ chế vận chuyển qua màng bán thấm tổng hợp (polysulfone, polyamide, polyacrylonitrile AN69):

• Khuếch tán (Diffusion): Vận chuyển chất tan theo bậc thang nồng độ với sự hỗ trợ của dòng dịch thẩm phân ngược chiều (ứng dụng trong CVVHD, CVVHDF).
• Siêu lọc (Ultrafiltration) và Đối lưu (Convection): Vận chuyển nước và chất tan qua màng nhờ áp lực xuyên màng và lực kéo dòng nước (dung môi), tối ưu hóa bằng dịch thay thế (ứng dụng trong CVVH, CVVHDF).
• Hấp phụ (Adsorption): Các phân tử bám dính vào bề mặt màng lọc tổng hợp.

Đặc tính chất tan	Trọng lượng phân tử (MW)	Cơ chế loại bỏ tối ưu	Chất chuyển hóa điển hình
Phân tử nhỏ	< 300 Dalton	Khuếch tán (CVVHD) / Đối lưu (CVVH)	Amoniac (17 Da), Urê (60 Da), Leucin (131 Da), Creatinin (131 Da)
Phân tử trung bình	500 – 5.000 Dalton	Đối lưu tốt hơn khuếch tán	Vitamin B12, một số peptid trung gian
Phân tử lớn	5.000 – 50.000 Dalton	Đối lưu hoặc Hấp phụ	β2-microglobulin, cytokin, myoglobin

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu lâm sàng mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc tiến cứu có can thiệp điều trị.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Trẻ em mắc đợt cấp mất bù RLCHBS được chỉ định lọc máu liên tục khi có:
  • Tăng amoniac máu nặng (NH3 > 500 µmol/l) hoặc NH3 > 200 µmol/l không đáp ứng sau điều trị nội khoa tích cực.
  • Toan chuyển hóa nặng mất bù (pH < 7,2; HCO3- giảm sâu) không đáp ứng với điều trị kiềm hóa và bù dịch.
  • Tăng cao acid amin chuỗi nhánh (leucin > 1.000 µmol/l trong MSUD).
  • Rối loạn tri giác tiến triển (hôn mê, co giật) kèm suy chức năng đa cơ quan.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân tử vong trước khi thiết lập xong hệ thống lọc máu, bệnh nhân có bệnh lý bẩm sinh phối hợp giai đoạn cuối không còn khả năng phục hồi, hoặc gia đình không đồng thuận tham gia nghiên cứu.
• Kỹ thuật và vật liệu triển khai:
  • Đường vào mạch máu: Catheter tĩnh mạch trung tâm 2 nòng đặt tại tĩnh mạch cảnh trong, tĩnh mạch dưới đòn hoặc tĩnh mạch đùi (lựa chọn kích cỡ catheter từ 6,5 Fr đến 11,5 Fr tùy theo cân nặng trẻ).
  • Quả lọc và màng lọc: Quả lọc màng tổng hợp chuyên dụng cho nhi khoa và người lớn (thể tích mồi phù hợp cân nặng).
  • Phương thức lọc: CVVH (lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch dựa trên đối lưu), CVVHD (thẩm phân máu) hoặc CVVHDF (lọc và thẩm phân phối hợp).
  • Dịch lọc và dịch thay thế: Sử dụng dung dịch chuẩn (như Hemosol B0 gồm Ca2+ 1,75 mmol/l; Mg2+ 0,5 mmol/l; Cl- 109,5 mmol/l; Lactate 3 mmol/l; HCO3- 32 mmol/l; áp lực thẩm thấu lý thuyết 287 mOsmol/l), điều chỉnh nồng độ Kali theo điện giải đồ máu của bệnh nhân.
  • Chống đông: Sử dụng Heparin tiêu chuẩn, theo dõi và điều chỉnh liều duy trì dựa trên thời gian hoạt hóa đông máu (ACT) đích hoặc thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT).
• Thu thập và xử lý số liệu: Thu thập các chỉ số lâm sàng (nhịp tim, huyết áp động mạch trung bình, thang điểm Glasgow), cận lâm sàng (khí máu động mạch, pH, lactat, amoniac, leucin, creatinin, chức năng gan, đông máu) tại các mốc thời gian: trước lọc máu (T0), sau 2h, 6h, 12h, 24h, 36h, 48h và khi kết thúc lọc. Đánh giá mức độ nặng bằng thang điểm PRISM III. Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê y học; sử dụng phân tích hồi quy đơn biến và đa biến để xác định yếu tố nguy cơ tử vong; xây dựng đường cong ROC để xác định giá trị dự báo và điểm cắt (cut-off point) của các chỉ số sinh hóa.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 cung cấp tổng quan toàn diện về bệnh lý RLCHBS và cơ sở kỹ thuật của lọc máu liên tục ở trẻ em:

1. Bệnh học RLCHBS: Định nghĩa, phân loại theo con đường chuyển hóa (rối loạn chuyển hóa protein gồm acid amin, acid hữu cơ, chu trình urê; rối loạn chuyển hóa carbohydrat; rối loạn chuyển hóa acid béo; bệnh lý ty thể/lysosome) và phân loại theo cơ chế sinh lý bệnh học (nhiễm độc, thiếu hụt năng lượng, tích tụ chất đa phân tử).
2. Cơ chế đợt cấp mất bù: Trình bày chi tiết sinh lý bệnh của ngộ độc amoniac cấp tính đối với thần kinh trung ương, cơ chế thiếu năng lượng tế bào do rối loạn chu trình urê, chuyển hóa thể ceton, toan chuyển hóa tăng khoảng trống anion, và bệnh lý não chuyển hóa cấp.
3. Kỹ thuật lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch: Mô tả nguyên lý vận chuyển chất tan (khuếch tán, siêu lọc, đối lưu, hấp phụ), cấu trúc các loại màng lọc tổng hợp, cơ chế hoạt động của các phương thức CVVH, CVVHD, CVVHDF. Chương này phân tích chi tiết ưu thế của CRRT so với thận nhân tạo ngắt quãng trong việc duy trì ổn định huyết động ở bệnh nhi hồi sức, thành phần các dung dịch lọc (như Hemosol B0), các chế độ chống đông bằng Heparin và theo dõi ACT/APTT, cũng như các tai biến và biến chứng có thể gặp (chảy máu, tụt huyết áp, rối loạn điện giải, hạ thân nhiệt, tắc màng lọc).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu:

1. Tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ: Quy định cụ thể các ngưỡng chỉ định lọc máu cấp cứu (nồng độ NH3 máu, mức độ toan chuyển hóa pH < 7,2, tăng acid amin phân nhánh, suy giảm tri giác).
2. Quy trình kỹ thuật can thiệp: Thiết lập thông số máy lọc máu, lựa chọn kích cỡ catheter theo cân nặng trẻ, tốc độ dòng máu ($Q_b$), tốc độ dịch thay thế ($Q_{sub}$), tốc độ dịch thẩm phân ($Q_d$), tốc độ rút dịch siêu lọc ($UFR$), nguyên tắc điều chỉnh bổ sung kali vào dịch lọc dựa trên nồng độ kali huyết thanh, và phác đồ điều chỉnh liều heparin chống đông.
3. Phương pháp thu thập dữ liệu và tiêu chí đánh giá: Hệ thống bảng biến số bao gồm đặc điểm nhân khẩu học, tiền sử gia đình, các yếu tố khởi phát đợt cấp, các chỉ số sinh hiệu, các thông số khí máu và sinh hóa máu theo từng mốc thời gian lọc máu, thời gian điều trị tại PICU, tỷ lệ sống/tử vong, các biến chứng kỹ thuật.
4. Xử lý số liệu và y đức: Trình bày các thuật toán thống kê y học (so sánh trung bình, trung vị, test Chi bình phương, hồi quy logistic đơn biến và đa biến, phân tích đường cong ROC xác định diện tích dưới đường cong AUC và độ nhạy/độ đặc hiệu). Nghiên cứu đảm bảo các chuẩn mực đạo đức trong nghiên cứu y sinh học trên bệnh nhi cấp cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu và phát hiện nghiên cứu thông qua hệ thống bảng và biểu đồ:

1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi (tập trung cao ở nhóm sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 1 tuổi), phân bố giới tính, cân nặng, tiền sử gia đình có trẻ tử vong không rõ nguyên nhân. Các nhóm bệnh RLCHBS ghi nhận gồm rối loạn chu trình urê (OTC, CPS), bệnh acid hữu cơ máu (MMA, PA) và rối loạn chuyển hóa acid amin (MSUD). Nhiễm khuẩn là yếu tố khởi phát đợt cấp phổ biến nhất.
2. Ứng dụng kỹ thuật lọc máu: Thống kê các phương thức lọc máu được áp dụng (CVVH và CVVHDF chiếm chủ đạo). Tốc độ dòng máu, tốc độ dịch thay thế và dịch thẩm phân được điều chỉnh đáp ứng mục tiêu thanh thải độc chất. Liều heparin và các giá trị ACT, APTT đạt ngưỡng kiểm soát an toàn màng lọc.
3. Hiệu quả điều trị đợt cấp mất bù:
   • Biến đổi nồng độ amoniac: Nồng độ NH3 huyết tương giảm rõ rệt và có ý nghĩa thống kê theo thời gian lọc máu ở nhóm tăng amoniac máu nặng (> 500 µmol/l), hạ nhanh nhất trong 12–24 giờ đầu.
   • Cân bằng kiềm toan: Tình trạng toan chuyển hóa (ở nhóm có pH < 7,2 trước lọc) được cải thiện rõ rệt, pH máu và dự trữ kiềm tăng dần về giới hạn sinh lý bình thường sau 24–48 giờ lọc máu.
   • Cải thiện tri giác và huyết động: Điểm Glasgow cải thiện song song với quá trình thanh thải độc chất; các chỉ số nhịp tim và huyết áp duy trì ổn định.
   • Thanh thải Leucin: Nồng độ leucin trong máu ở bệnh nhân MSUD giảm rõ rệt sau quá trình lọc máu liên tục.
4. Tai biến, biến chứng và kết quả sống còn:
   • Các biến chứng kỹ thuật: hạ thân nhiệt, rối loạn điện giải (hạ phospho máu, hạ kali máu), chảy máu chân catheter hoặc tắc quả lọc được phát hiện và xử trí kịp thời.
   • Tỷ lệ sống và tử vong chung, thời gian lọc máu trung bình, thời gian thở máy và thời gian nằm điều trị tại Khoa Điều trị tích cực.
5. Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị:
   • So sánh các chỉ số giữa nhóm sống và nhóm tử vong: điểm PRISM III trước lọc máu, điểm Glasgow, nồng độ amoniac ban đầu, nồng độ lactat máu, tình trạng suy thận (creatinin) và tình trạng nhiễm khuẩn phối hợp.
   • Kết quả phân tích hồi quy đa biến xác định các yếu tố tiên lượng độc lập đối với nguy cơ tử vong.
   • Phân tích đường cong ROC: Xác định giá trị dự báo kết quả điều trị của nồng độ amoniac máu ban đầu, lactat máu, creatinin huyết tương và điểm PRISM III.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích, so sánh các kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

1. Chỉ định và phương thức lọc máu: Bàn luận về tính kịp thời của việc chỉ định lọc máu ngoài cơ thể khi điều trị nội khoa không kiểm soát được tình trạng tăng amoniac hoặc toan máu nặng; phân tích tính phù hợp của phương thức CVVH/CVVHDF trong việc tối ưu hóa hệ số thanh thải đối lưu và khuếch tán đối với amoniac và acid amin chuỗi nhánh.
2. Hiệu quả thanh thải độc chất và cải thiện lâm sàng: Đối chiếu tốc độ giảm amoniac và leucin máu với các nghiên cứu hồi sức nhi quốc tế. Luận giải cơ chế phục hồi chức năng tế bào thần kinh khi áp lực nội sọ và nồng độ chất độc được kiểm soát sớm.
3. Bàn luận về biến chứng kỹ thuật: Phân tích nguyên nhân và các giải pháp hạn chế tụt thân nhiệt, kiểm soát rối loạn đông máu bằng phác đồ heparin chặt chẽ, bù trừ điện giải trong dịch lọc nhằm duy trì ổn định nội môi.
4. Các yếu tố tiên lượng tử vong: Bàn luận sâu về mối liên quan giữa nồng độ NH3 đỉnh, lactat máu cao, điểm PRISM III cao, mức độ hôn mê sâu trước lọc với nguy cơ tử vong; nhấn mạnh vai trò của việc can thiệp lọc máu sớm trước khi xảy ra tổn thương não không hồi phục.
5. Hạn chế của luận án: Trình bày các điểm hạn chế về cỡ mẫu do tính chất hiếm gặp của bệnh, thời gian tiếp cận chẩn đoán di truyền phân tử còn độ trễ, và điều kiện theo dõi di chứng phát triển tâm thần vận động dài hạn sau xuất viện.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Kết quả chính

• Chuẩn hóa và áp dụng thành công quy trình kỹ thuật lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVH, CVVHDF) trong điều trị cấp cứu đợt cấp mất bù RLCHBS tại Bệnh viện Nhi Trung ương, đảm bảo tính an toàn về huyết động và kiểm soát chống đông hiệu quả trên bệnh nhi nhỏ tuổi.
• Chứng minh hiệu quả thanh thải độc chất vượt trội của CRRT: Nồng độ amoniac máu giảm nhanh chóng sau 6–12 giờ và trở về mức an toàn sau 24–48 giờ lọc máu; cải thiện tình trạng toan chuyển hóa nặng (nâng pH máu về ngưỡng sinh lý) và hạ nồng độ leucin máu ở trẻ MSUD.
• Cải thiện tỷ lệ sống sót của bệnh nhi trong đợt cấp mất bù đe dọa tính mạng so với các giai đoạn trước khi áp dụng kỹ thuật lọc máu liên tục.
• Xác định các yếu tố nguy cơ và giá trị tiên lượng tử vong thông qua phân tích hồi quy và đường cong ROC, bao gồm: nồng độ amoniac máu trước lọc, nồng độ lactat máu, mức độ toan hóa máu, điểm PRISM III và mức độ tổn thương tri giác (thang điểm Glasgow).

Đóng góp mới về mặt lý luận và thực tiễn

• Về mặt thực tiễn: Luận án là công trình nghiên cứu hệ thống đầu tiên tại Việt Nam thiết lập chỉ định, quy trình vận hành kỹ thuật lọc máu liên tục chuyên biệt cho đợt cấp mất bù RLCHBS ở trẻ em. Cung cấp hướng dẫn cụ thể về việc chọn catheter, màng lọc, dịch lọc (Hemosol B0) và phác đồ chỉnh liều chống đông Heparin theo ACT/APTT phù hợp với thể trạng bệnh nhi Việt Nam.
• Về mặt lý luận: Bổ sung các bằng chứng khoa học thực nghiệm về động học thanh thải amoniac, leucin và cân bằng toan kiềm dưới tác động của cơ chế đối lưu và khuếch tán trong hồi sức cấp cứu chuyển hóa nhi khoa.
• Khuyến nghị thực hành: Đề xuất đưa kỹ thuật lọc máu liên tục vào phác đồ điều trị chuẩn đối với các trường hợp tăng amoniac máu > 500 µmol/l hoặc toan chuyển hóa nặng không đáp ứng điều trị nội khoa; khuyến cáo can thiệp lọc máu càng sớm càng tốt nhằm phòng ngừa di chứng phù não và hoại tử thần kinh không hồi phục.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế

• Cỡ mẫu nghiên cứu: Do RLCHBS là nhóm bệnh hiếm gặp trong quần thể, cỡ mẫu nghiên cứu còn hạn chế về mặt số lượng tuyệt đối ở từng thể bệnh riêng biệt.
• Thời gian chẩn đoán căn nguyên di truyền: Một số trường hợp chưa thể có ngay kết quả giải trình tự gen hoặc định lượng acid amin/acid hữu cơ niệu chuyên sâu tại thời điểm bắt đầu lọc máu, việc chẩn đoán đợt cấp chủ yếu dựa vào hội chứng sinh hóa và lâm sàng cấp cứu.
• Theo dõi dài hạn: Luận án chủ yếu tập trung vào đánh giá hiệu quả cấp tính và kết quả sống còn trong thời gian nằm viện, chưa có điều kiện theo dõi dọc nhiều năm về di chứng phát triển thể chất và tâm thần vận động của trẻ sau đợt cấp.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Tiếp tục mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn cho từng phân nhóm bệnh chuyển hóa đặc thù (rối loạn chu trình urê, MSUD, acid hữu cơ niệu).
• Nghiên cứu ứng dụng các phương thức lọc máu mới hoặc màng lọc hấp phụ thế hệ mới kết hợp kỹ thuật chống đông bằng Citrate khu trú (Regional Citrate Anticoagulation) ở bệnh nhi có rối loạn đông máu nặng.
• Thiết lập chương trình theo dõi dài hạn đánh giá chất lượng cuộc sống, chỉ số phát triển trí tuệ (IQ) và chức năng thần kinh của trẻ sống sót sau lọc máu liên tục.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao đối với nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ Hồi sức cấp cứu và Nhi khoa: Cung cấp quy trình thực hành lâm sàng chi tiết để thiết lập, vận hành máy lọc máu, lựa chọn quả lọc, tốc độ dịch thay thế/thẩm phân, và xử trí các rối loạn thăng bằng kiềm toan, điện giải trong các ca bệnh chuyển hóa nguy kịch.
• Bác sĩ chuyên khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền: Cung cấp dữ liệu sinh hóa và động học đào thải các chất độc chuyển hóa (amoniac, leucin), giúp phối hợp chặt chẽ giữa điều trị nội khoa dinh dưỡng và can thiệp lọc máu ngoài cơ thể.
• Học viên sau đại học, Nghiên cứu sinh chuyên ngành Nhi khoa: Tham khảo phương pháp luận nghiên cứu hồi sức nhi, kỹ thuật phân tích thống kê đa biến, phân tích ROC xác định điểm cắt tiên lượng trong nghiên cứu lâm sàng.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án nghiên cứu về vấn đề gì và được thực hiện ở đâu?

Luận án nghiên cứu về việc ứng dụng và đánh giá hiệu quả của kỹ thuật lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (CRRT/CVVH/CVVHDF) trong điều trị đợt cấp mất bù của một số bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh ở trẻ em. Nghiên cứu do NCS. Đào Hữu Nam thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung ương dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Phú Đạt, bảo vệ tại Trường Đại học Y Hà Nội năm 2020.

2. Tiêu chuẩn chỉ định lọc máu liên tục trong đợt cấp RLCHBS của nghiên cứu là gì?

Lọc máu liên tục được chỉ định trong các trường hợp đợt cấp mất bù nguy kịch:

• Nồng độ amoniac máu tăng cao > 500 µmol/l, hoặc > 200 µmol/l nhưng không đáp ứng sau điều trị nội khoa tích cực (thuốc thải độc Ammonul, nhịn ăn protein, bù dịch glucose).
• Toan chuyển hóa nặng mất bù (pH < 7,2) không cải thiện sau điều trị nội khoa.
• Tăng nồng độ acid amin chuỗi nhánh nghiêm trọng (leucin > 1.000 µmol/l trong bệnh MSUD).
• Rối loạn tri giác tiến triển nhanh (hôn mê, co giật) hoặc kèm tổn thương đa cơ quan.

3. Cơ chế chính nào giúp loại bỏ amoniac và các acid amin chuỗi nhánh trong quá trình lọc máu liên tục?

Amoniac (khối lượng phân tử 17 Da) và leucin/isoleucin (khối lượng phân tử 131 Da) là các phân tử nhỏ tan trong nước. Chúng được loại bỏ hiệu quả qua màng lọc bán thấm tổng hợp thông qua hai cơ chế chính:

• Khuếch tán (Diffusion): Chuyển dịch chất tan qua màng theo bậc thang nồng độ với sự hỗ trợ của dịch thẩm phân chảy ngược chiều (trong CVVHD, CVVHDF).
• Đối lưu (Convection): Kéo chất tan qua màng nhờ áp lực xuyên màng và dòng dịch siêu lọc lớn, được bù lại bằng dịch thay thế (trong CVVH, CVVHDF).

4. Loại dịch lọc và phương pháp chống đông nào được sử dụng chủ yếu trong quy trình của luận án?

Nghiên cứu sử dụng dịch tinh thể chuẩn (như Hemosol B0 gồm Ca2+ 1,75 mmol/l; Mg2+ 0,5 mmol/l; Cl- 109,5 mmol/l; Lactate 3 mmol/l; HCO3- 32 mmol/l; áp lực thẩm thấu 287 mOsmol/l), có bổ sung Kali theo nồng độ kali máu người bệnh. Chống đông được duy trì bằng Heparin tiêu chuẩn, theo dõi và điều chỉnh liều dựa trên chỉ số thời gian hoạt hóa đông máu (ACT) hoặc APTT để phòng ngừa tắc màng lọc và hạn chế nguy cơ chảy máu.

5. Những yếu tố nào trước lọc máu có giá trị tiên lượng nguy cơ tử vong cao ở bệnh nhi?

Qua phân tích hồi quy và phân tích đường cong ROC, các yếu tố trước lọc máu có liên quan chặt chẽ đến kết quả điều trị và tiên lượng tử vong gồm:

• Nồng độ amoniac máu ban đầu tăng quá cao.
• Nồng độ lactat máu tăng cao và tình trạng toan chuyển hóa nặng (pH giảm sâu).
• Suy giảm chức năng thận (tăng creatinin máu).
• Mức độ ức chế tri giác nặng (điểm Glasgow thấp).
• Điểm đánh giá độ nặng hồi sức nhi PRISM III cao trước khi tiến hành can thiệp.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Đào Hữu Nam đã chuẩn hóa và khẳng định vai trò của kỹ thuật lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch trong cấp cứu đợt cấp mất bù của bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh ở trẻ em tại Việt Nam. Phương pháp cho thấy hiệu quả vượt trội trong việc thanh thải nhanh các chất độc chuyển hóa (amoniac, leucin), điều chỉnh toan chuyển hóa và ổn định huyết động, góp phần cứu sống nhiều bệnh nhi nguy kịch. Đồng thời, công trình đã xác định các yếu tố tiên lượng sinh hóa và lâm sàng quan trọng, đặt nền móng chuyên môn vững chắc cho thực hành hồi sức cấp cứu chuyển hóa nhi khoa.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 luan an 3 TỔNG QUAN 1. Đại cương về các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 1. Định nghĩa rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (RLCHBS) là một thuật ngữ do Achibald Garod đưa ra để mô tả một nhóm các bệnh lý di truyền phân tử do những rối loạn về cấu trúc gen dẫn tới sự khiếm khuyết khác nhau trong quá trình chuyển hóa vật chất trong cơ thể như thiếu hụt các enzym, thụ thể, protein vận chuyển, các yếu tố đồng vận. Đợt cấp mất bù là tình trạng diễn biến cấp tính của bệnh RLCHBS, biểu hiện lâm sàng của đợt cấp mất bù rất đa dạng với những triệu chứng không đặc hiệu: li bì, bú kém, nôn, co giật, hôn mê hoặc tình trạng sốc nặng, toan chuyển hóa nặng [12],[13].

Đợt cấp mất bù hay xảy ra ở những trẻ bị RLCH chu trình urê, RLCH acid hữu cơ, RLCH acid amin [8]. Phân loại các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Cho đến nay, đã có gần 1000 loại RLCH được phát hiện. Có nhiều cách phân loại RLCHBS khác nhau nhưng cách phân loại theo hóa sinh bệnh học và sinh lý bệnh học có ý nghĩa thực tiễn lâm sàng hơn cả và được sử dụng nhiều hiện nay. Theo các con đường chuyển hóa cơ bản: các RLCH bẩm sinh có thể chia thành 4 nhóm như sau: Sơ đồ 1.

Các chuyển hóa cơ bản trong cơ thể [14] * RLCH protein bao gồm: RLCH acid amin, acid hữu cơ và chu trình urê RLCH acid amin là những bệnh lý thiếu hụt các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa các acid amin được đặc trưng bởi sự tăng các acid amin đặc hiệu trong máu và nước tiểu. RLCH acid amin có tần suất mắc khoảng 7,6/100000 trẻ [12]. Trong RLCH acid amin, có sự khiếm khuyết của con đường chuyển hóa acid amin với biểu hiện tích lũy acid amin trong máu và trong nước tiểu, như Maple syrup urine disease (MSUD), bệnh Phenylketonuria (PKU). MSUD là bệnh di truyền lặn nhiễm sác thể thường, do bất thường phức hợp enzym dehydrogenase của acid α-cetonic mạch nhánh Brached-chain alpha ketoacid hydrogenase- BCKAD).

BCKAD là phức hợp lớn gồm 4 tiểu đơn vị (E1α, E1β, E2 và E3), cần thiết cho quá trình khử carboxyl các acid α- luan an 5 cetonic mạch nhánh (branchedchain ketoacids-BCKA). Suy giảm hoạt tính của phức hợp BCKAD dẫn đến tăng nồng độ các chất acid amin mạch nhánh như leucin, valin và isoleucin trong máu, tăng các BCKA trong máu và nước tiểu [15]. Các RLCH acid amin thường biểu hiện ngay ở thời kỳ sơ sinh, trẻ sinh ra bình thường, nhưng sau đó xuất hiện các triệu chứng cấp tính như bú kém, li bì, hôn mê … sau một thời gian ăn chế độ ăn có protein. Các triệu chứng có thể tiến triển thành bệnh não cấp, hôn mê, tử vong nếu không được phát hiện và xử trí kịp thời [13].

Các biểu hiện sinh hóa của RLCH acid amin bao gồm: nhiễm toan chuyển hóa, tăng amoniac máu, hạ glucose máu, tăng ceton máu, suy gan và sự tăng cao của các acid amin trong máu như leucin, isoleucin…. Nhiều RLCH acid amin có thể phát hiện bằng xét nghiệm sàng lọc RLCH [16]. Chẩn đoán xác định RLCH acid amin dựa vào định lượng các acid amin trong máu, acid hữu cơ niệu [3],[8]. Theo nghiên cứu của Morton D.

và cộng sự (2002) trên 36 bệnh nhân bị MSUD. Cho thấy: MSUD cổ điển có thể điều trị ngay từ giai đoạn sơ sinh, phát triển và trưởng thành bình thường, tỷ lệ nhập viện thấp, tuy nhiên bệnh có thể tiến triển rất nhanh bất kỳ lứa tuổi nào bởi vì đợt cấp mất bù được kích hoạt bởi nhiễm trùng và chấn thương [17]. RLCH acid hữu cơ: là nhóm bệnh do rối loạn chuyển hóa trung gian đặc trưng bởi tăng các acid carboxylic (acid hữu cơ không có nhóm amin) trong máu. Bệnh được phát hiện từ những năm 40 của thế kỷ XX và được chẩn đoán bằng phương pháp sắc ký khí GC/MS.

Hầu hết các RLCHBS quan trọng liên quan tới quá trình chuyển hóa của acid amin chuỗi nhánh. RLCH acid hữu cơ hay còn gọi là bệnh acid hữu cơ niệu, đặc trưng bởi sự tích lũy bất thường các chất chuyển hóa của các acid hữu cơ và sự tăng thải luan an 6 của các acid hữu cơ ra nước tiểu. Tỷ lệ là 3.7/100000 trẻ so sinh. Có rất nhiều bệnh lý RLCH có thể gây ra tăng acid hữu cơ niệu như RLCH acid propionic, RLCH acid malonic … [18].

Hầu hết các RLCH acid hữu cơ có biểu hiện rõ ràng ngay từ giai đoạn sơ sinh hoặc thời kỳ trẻ bú mẹ. Trẻ phát triển bình thường sau khi sinh, sau đó một khoảng thời gian, trẻ biểu hiện các triệu chứng của mất bù chuyển hóa như bú kém, li bì, hôn mê, nôn, có các biểu hiện nghiêm trọng đe dọa tính mạng. Các triệu chứng có thể tiến triển nặng thêm và trẻ tử vong nếu không được điều trị kịp thời [19]. Biểu hiện sinh hóa của RLCH acid hữu cơ bao gồm nhiễm toan chuyển hóa tăng khoảng trống anion, tăng amoniac máu, ức chế tủy xương và tăng thể ceton.

Các biểu hiện khác như hạ glucose máu, rối loạn chức năng gan, thiếu hụt carnitin thứ phát. RLCH chu trình urê là những rối loạn trong quá trình chuyển hóa amoniac (NH3) với biểu hiện lâm sàng là do tình trạng tăng amoniac trong máu do thiếu hụt các enzym cần thiết trong quá trình chuyển hóa urê [20]. Bệnh có thể để lại những di chứng nặng nề, thậm chí tử vong nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. RLCH chu trình urê là bệnh di truyền có thể xảy ra ở nhiều thế hệ trong cùng một gia đình.

Đây là bệnh hiếm gặp, tại Hoa Kỳ, tần suất mắc bệnh khoảng 1/35.000 trẻ sơ sinh sống [21]. Theo nghiên cứu của Uchino và cộng sự, tại Nhật Bản tỉ lệ mắc là 1/50.000 trẻ sơ sinh sống [22]. RLCH chu trình urê thường biểu hiện ngay ở thời kỳ sơ sinh. Trẻ mới sinh ra sẽ có biểu hiện triệu chứng sau một thời gian cho ăn protein.

Tuy nhiên, bệnh nhân có thể có một phần enzym còn hoạt động. Các kết quả sinh hóa đặc trưng bao gồm tăng amoniac máu, nhiễm kiềm hô hấp và tăng thể ceton, ngoài ra, có thể có rối loạn chức năng gan [16],[20]. luan an 7 Năm 2008 Summar M. và cộng sự: nghiên cứu về RLCH chu trình urê trong 21 năm cho thấy: trong 260 bệnh nhân, biểu hiện 975 đợt vào viện, 34 %% bệnh nhân biểu hiện đợt cấp trong 30 ngày đầu sau đẻ, tỷ lệ tử vong là 32%.

RLCH chu trình urê chiếm đa số (66%) các nguyên nhân gây tăng amoniac máu ngoài thời kỳ sơ sinh [21]. Tại bệnh viện Nhi Trung ương, Nguyễn Ngọc Khánh và cộng sự nghiên cứu trong 10 năm (2005-2014) có 20 bệnh nhân RLCH chu trình urê, Triệu chứng lâm sàng biểu hiện hội chứng não cấp (6/10), nôn tái diễn (5/10), co giật (4/10). RLCH chu trình urê có thể xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi nào với các triệu chứng thần kinh không đặc hiệu. RLCH chu trình urê có tiên lượng tốt nếu chẩn đoán sớm và điều trị đúng [23].

* RLCH carbohydrat: là những rối loạin trong tổng hợp hoặc phân giải các Glycoside hay Alcohol trong cơ thể. Những rối loạn này biểu hiện khi trẻ ăn một số loại carbohydrat. Trẻ bị RLCH carbohydrat thường có biểu hiện của hội chứng não cấp do chuyển hóa, hạ glucose máu, đôi lúc có gan to. Biểu hiện sinh hóa đặc trưng cho RLCH carbohydrat bao gồm hạ glucose máu, tăng thể ceton, nhiễm toan chuyển hóa, suy gan và không có các chất chuyển hóa của glucose trong nước tiểu [16],[24].

Chẩn đoán xác định các RLCH carbohydrat thường dựa vào phân tích DNA và/hoặc xét nghiệm các enzym trong các tế bào sợi của da, tế bào gan, bạch cầu được nuôi cấy [16]. Ghép gan là biện pháp điều trị hiệu quả những bệnh này. * RLCH acid béo: là nhóm bệnh thiếu hụt các enzym của quá trình beta- oxy hóa acid béo dẫn tới không sử dụng được nguồn năng lượng dự trữ từ acid béo của cơ thể [25]. Trẻ bị RLCH acid béo có thể có biểu hiện lơ mơ, hội chứng não cấp, có thể có gan to [1], tăng amoniac máu và có thể có toan chuyển hóa [16],[24].

Chẩn đoán các RLCH acid béo dựa trên phân tích luan an 8 acylcarnitin máu, đo hoạt độ enzym và các xét nghiệm chuyên sâu khác như phân tích đột biến DNA [16]. * Các RLCH khác: là những RLCHBS ít gặp hơn như RLCH Lysosom, RLCH ty thể, RLCH Peroxisome. Tần suất của RLCH ty thể là 3,2/100000 trẻ sơ sinh, được phát hiện ngày càng nhiều [26]. Trong ty thể, acid hữu cơ, acid béo, acid amin được chuyển hóa thành acetyl CoA, chúng phản ứng với oxaloacetat để đi vào và được oxy hóa trong chu trình acid citric.

Các RLCH của ty thể có thể chịu ảnh hưởng đến nhiều cơ bắp, đến não hoặc ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ quan khác như tim, thận, gan, cơ xương…. Chẩn đoán xác định RLCH ty thể dựa vào phân tích enzym, phân tích DNA [16],[18]. Phân loại theo sinh lý bệnh học Dựa trên cơ chế gây bệnh, RLCHBS được chia thành 3 nhóm. Đây cũng là cách phân loại hay được dùng cùng với cách phân loại phía trên.

Cách phân loại này giúp cho các bác sỹ lâm sàng dễ tiếp cận chẩn đoán, xử trí và tiên lượng bệnh[13],[27]. Phân loại RLCHBS theo sinh lý bệnh học Phân loại Các bệnh rối loạn chuyển hóa Nhiễm độc do tích tụ chất chuyển hóa RLCHBS acid hữu cơ RLCHBS acid amin RLCHBS chu trình urê Thiếu hụt năng lượng RLCH acid béo RLCH ty thể Tích tụ các chất đa phân tử Mucopolysacharidosis Pompe Gaucher luan an 9 Nhóm nhiễm độc do tích tụ các chất chuyển hóa trung gian gây độc bao gồm các RLCHBS acid amin, acid hữu cơ, chu trình urê, các yếu tố dẫn truyền thần kinh, porphyrin niệu…. Đặc điểm của nhóm này là: các chất tích tụ là các phân tử, là các phân tử nhỏ có khả năng tan trong nước, không gây hậu quả trên bào thai và thai nhi, trẻ đẻ ra bình thường và khỏe mạnh từ khi sinh cho đến khi có triệu chứng đầu tiên, thường biểu hiện cấp cứu với các cơn tái phát cấp tính, hầu hết là bệnh có thể điều trị và phòng được. Chẩn đoán sớm bằng đo sắc ký các chất trong máu và nước tiểu, nhiều bệnh được phát hiện qua sàng lọc sơ sinh [28].