CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Kháng sinh và sự đề kháng kháng sinh 1. Lịch sử phát hiện kháng sinh và đề kháng kháng sinh Trước đầu thế kỷ 20, các cách điều trị nhiễm trùng chủ yếu dựa trên các phương pháp y học dân gian.
Các quan sát được thực hiện trong phòng thí nghiệm về kháng sinh giữa các vi sinh vật đã đưa đến những phát hiện về các kháng sinh tự nhiên được tạo ra từ vi sinh vật. Năm 1895, Vincenzo Tiberio, nhà vật lý học ở đại học Naples đã phát hiện rằng nấm mốc (Penicillium) trong nước có hoạt động kháng khuẩn tốt. Sau khi hợp chất hóa trị ban đầu tỏ ra có hiệu quả, những hợp chất khác cũng được theo đuổi cùng dòng điều trị, nhưng nó không được thực hiện cho đến năm 1928 khi Alexander Fleming quan sát kháng sinh chống lại vi khuẩn từ một loài nấm trong Penicillium. Đến năm 1941, kháng sinh đầu tiên là penicilin đã được sản xuất để dùng trong lâm sàng điều trị các bệnh nhiễm trùng và cho đến nay các kháng sinh vẫn là vũ khí tối ưu nhất chống lại các bệnh nhiễm trùng.
Tuy nhiên ngay sau khi phát hiện kháng sinh là sự xuất hiện sự đề kháng của vi khuẩn. Đã có một số cảnh báo đã được nhắc tới trước khi kháng sinh được sử dụng phổ biến. Bài phát biểu tại lễ nhận giải Nobel của Alexander Fleming đã được viện dẫn nhiều lần như một lời cảnh báo của ông rằng “Không khó để tạo ra một vi khuẩn kháng thuốc penicillin trong phòng thí nghiệm bằng cách cho chúng tiếp xúc với một lượng không đủ để giết chết chúng…đó là một điều nguy hiểm mà một người đã có thể sử dụng dưới liều, và vi khuẩn của người đó đã tiếp xúc với một lượng thuốc không đủ giết chết chúng và làm chúng kháng” [15]. Vài năm sau khi kháng sinh được giới thiệu, các vi khuẩn phát triển cơ chế để chống lại kháng sinh đã được sử dụng.
Vi khuẩn có một số cách chia sẻ vật liệu di truyền, đôi khi không liên quan đến loài, và dẫn đến việc càng mở rộng các chủng kháng kháng sinh. Khoảng cách thời gian là rất ngắn giữa việc giới thiệu một loại kháng sinh được sử dụng và thời điểm kháng của nó với các vi khuẩn khác nhau (Hình 1), do đó việc nghiên cứu cơ chế kháng và cơ chế di truyền của chúng là một trong những ưu tiên quan trọng trong chiến lược giảm tốc độ và tác động của kháng thuốc. TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 4 Hình 1. Khoảng cách về thời gian kháng sinh được bắt đầu sử dụng và thời gian phát hiện kháng TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 5 1.1 Kháng sinh và phân loại kháng sinh [2] • Kháng sinh: kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn.
• Phân loại kháng sinh: Cho đến nay, khoa học đã tìm ra rất nhiều các nhóm kháng sinh mà mỗi nhóm có tác dụng tốt trên những loại vi khuẩn khác nhau. Dựa theo cấu trúc hóa học, kháng sinh được phân loại thành các nhóm chính sau: Bảng 1.1: Phân loại kháng sinh STT Nhóm cấu Tên thuốc Tác dụng trúc 1 Nhóm β-lactam: Peniciline Penicilin V, penicilin G, Cầu khuẩn Gram dương, methicilin, oxacilin, Gram âm, amoxicilin, nhóm penicilin Cephalosporin Cephalosporin thế hệ Gram dương, Gram âm 1,2,3,4,5 Carbapenem Imipennem, meropenem, Tác đụng rộng trên cả vi doripenem, ertapenem khuẩn kị khí và hiếu khí, vi khuẩn gram dương Monobactam Aztreonam Vi khuẩn hiếu khi gram âm và vi khuẩn kị khí Ức chế β- Acid clavulanic, sulbactam và Ức chế các vi khuẩn tiết lactamase tazobactam men beta-lactamase như Acinetobacter. 2 Aminoglycosid Kanamycin, gentamicin, Vi khuẩn gram âm neltimicin, tobramycin, amikacin. 3 Nhóm Erythromycin, oleandomycin, Các vi khuẩn gram Macrolid roxithromycin, dương và một số vi clarithromycin, khuẩn không điển hình dirithromycin, azithromycin, spiramycin, josamycin TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 6 4 Nhóm Lincomycin và clindamycin Các vi khuẩn gram lincosamid dương và một số vi khuẩn không điển hình 5 Nhóm Cloramphenicol và Cả gram âm và gram phenicol thiamphenicol dương 6 Nhóm cyclin Chlortetracyclin, Có phổ kháng khuẩn oxytetracyclin, rộng trên cả các vikhuẩn demeclocyclin, methacyclin, Gram-âm và Gram- doxycyclin, minocyclin.
dương, cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí 7 Nhóm peptid Glycopeptid (vancomycin, Chủ yếu trên các chủng teicoplanin): vi khuẩn Gram-dương Polypetid (polymyxin, Trực khuẩn Gram-âm colistin Lipopeptid (daptomycin Gram-dương hiếu khí và kỵ khí 8 Nhóm 4 thế hệ quinolon Không có nguồn gốc tự quinolon nhiên, toàn bộ được sản xuất bằng tổng hợp hóa học. 9 Các nhóm Nhóm co-trimoxazon, nhóm kháng sinh 5-nitro-imidazon, nhóm khác oxazolidion 1.2 Cơ chế sự đề kháng kháng sinh [3] Sau khi vào tế bào, kháng sinh được đưa tới đích tác động sẽ phát huy tác dụng bằng cách: - Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn - Gây rối loạn chức năng màng nguyên tương, đặc biệt là chức năng thẩm thấu chọn lọc, làm cho các thành phần (ion) bên trong tế bào bị thoát ra ngoài, ví dụ nhóm polymyxin, Daptomycin - Ức chế sinh tổng hợp protein - Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic - Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hoá cần thiết cho tế bào TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 7 Hình 1.2: Cơ chế tác dụng của kháng sinh [3] Kháng sinh có tác dụng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn, nhưng khi trong môi trường có kháng sinh mà vi khuẩn vẫn phát triển thì được coi là sự đề kháng kháng sinh. Phân loại đề kháng kháng sinh Có 2 loại đề kháng: là đề kháng giả và đề kháng thật - Đề kháng giả: Đề kháng giả là có biểu hiện là đề kháng nhưng không phải là bản chất, tức là không do nguồn gốc di truyền. Khi vào trong cơ thể, tác dụng của kháng sinh phụ thuộc vào ba yếu tố là kháng sinh - người bệnh - vi khuẩn.
Đề kháng giả có thể do một trong ba yếu tố hoặc có thể kết hợp hai hay thậm chí cả ba yếu tố - Đề kháng thật: có 2 loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được. + Đề kháng tự nhiên do một số loài vi khuẩn không chịu tác dụng của một số kháng sinh nhất định. aeruginosa không chịu tác dụng của penicilin G, Stapylococcus aureus không chịu tác dụng của colistin. Hoặc vi khuẩn không có vách như Mycoplasma không chịu tác dụng của các kháng sinh beta-lactam ức chế sinh tổng hợp vách.
Đề kháng tự nhiên thường mang tính chất đặc trưng theo từng loại vi khuẩn. - Đề kháng thu được do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng để một vi khuẩn đang từ không có gen đề kháng trở thành có gen đề TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 8 kháng, nghĩa là đang nhạy cảm trở thành có khả năng đề kháng kháng sinh. Các gen đề kháng có thể nằm trên một, một số hoặc tất cả các thành phần di truyền của vi khuẩn gồm nhiễm sắc thể, plasmid và transposon. Đề kháng thu được thường mang tính chất của từng cá thể trong loài.
Đề kháng thu được là yếu tố đóng vai trò chính trong việc gia tăng tình hình kháng kháng sinh hiện nay. Các nghiên cứu về kháng kháng sinh của vi khuẩn luôn tập trung phân tích những biến đổi về mặt di truyền của vi khuẩn do đề kháng thu được làm thay đổi tính đề kháng của vi khuẩn như thế nào. Các gen kháng kháng sinh nhóm β-lactam Gen kháng kháng sinh đã tồn tại từ rất lâu, các gen này rất phong phú và đa dạng trong các sinh vật sống cổ đại, được phát hiện trong ADN được phục hồi từ Pleistocene tiền sử (30. Cho đến nay hàng chục nghìn gen kháng kháng sinh đã được phát hiện làm tăng sự hiểu biết về các cơ chế để kháng của vi khuẩn.
Bảng tổng hợp gen kháng kháng sinh của các nhóm kháng sinh thường gặp STT Nhóm KS Các gen kháng kháng sinh quan trọng 1. β-lactam o AmpC- β-lactamase o ESBL: blaTEM-, blaSHV-, blaCTX-M- o Carbapenemase: Nhóm A (KPC, SME, IMI, NMC, GES); Nhóm B (NDM, IMP, VIM, SPM, GIM); Nhóm D (OXA-) 2. Aminoglycosid o Gen methlase: armA, npmA, rmtA, rmtB, rmtC và rmtD o Gen tạo các enzyme biến đổi: AAC (acetyltransferase), ANT (nucleotidytransferase/adenyltransferase), APH (phosphotransferase) 3. Chloramphenicol o CAT: catA và catB o cmlA và floR 4.
Glycopeptid o VanA và vanB: nằm trên plasmid hoặc chromosom TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 9 o vanC1, vanC2/3, vanD, vanE và vanG: chỉ nằm trên chromosom 5. Quinolon o GyrA và GyrB ở trực khuẩn gram âm; parC và parE ở vi khuẩn gram dương đều nằm trên chromosom o Qnr (qnr A, B, C, D, S), aac(6)-ib, qepA nằm trên plamid 6. Sulfanamid và o Kháng sulfonamid: folP, sul1, sul2 và sul3 trimethoprim o Kháng trimethroprim: folA, dfrA, dfrB, dfrK Các gen kháng kháng sinh của các nhóm kháng sinh khác nhau rất đa dạng bao gồm cả các gen nằm trên chromosom và trên plasmid. Đặc biệt các gen nằm trên plasmid đóng vai trò lớn trong việc gia tăng nhanh chóng tốc độ lan truyền các gen kháng kháng sinh trong quần thể vi khuẩn do tính chất có thể lây truyền ngang từ loài vi khuẩn này sang vi khuẩn khác.
Chính vì vậy việc xác định các gen kháng kháng sinh đóng vai trò rất quan trọng trong việc kiểm soát sự lan truyền kháng kháng sinh hiện nay. Vi khuẩn đa kháng - MDR (MultiDrug Resistance): Đa kháng thuốc có nghĩa là tác nhân được phân lập đề kháng với ít nhất một kháng sinh ở ít nhất ba nhóm kháng sinh. Kháng thuốc mở rộng - XDR (Extensive Drug Resistance): Kháng thuốc mở rộng là tác nhân được phân lập đề kháng với ít nhất một kháng sinh ở tất cả các nhóm nhưng vẫn còn nhạy với một hoặc hai lớp kháng sinh hiện có. Toàn kháng thuốc - PDR (PanDrug Resistance): Toàn kháng là tác nhân được phân lập đề kháng với tất cả các kháng sinh ở tất cả các lớp kháng sinh hiện có [171].
Nhiễm trùng do cộng đồng mắc phải: được định nghĩa là nhiễm trùng bên ngoài bệnh viện, cơ sở chăm sóc dài hạn hoặc viện dưỡng lão[182]. Gánh nặng bệnh tật của vi khuẩn kháng kháng sinh và thực trạng kháng kháng sinh của một số vi khuẩn đáng quan tâm trên thế giới 1. Gánh nặng bệnh tật do kháng kháng sinh Tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn xảy ra khi những thay đổi trong vi khuẩn khiến các loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm trùng trở nên kém hiệu quả hơn. Kháng kháng sinh đã nổi lên như một trong những mối đe dọa sức khỏe TIEU LUAN MOI download : skknchat123@gmail.com moi nhat 10 cộng đồng hàng đầu của thế kỷ 21.
Chính phủ Anh cho rằng kháng kháng sinh có thể giết chết 10 triệu người mỗi năm vào năm 2050 [202].