ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, tình hình đề kháng kháng sinh đang trở thành thách thức lớn trong lĩnh vực y tế của nhiều quốc gia. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, chỉ tính riêng tại Mỹ, mỗi năm có hơn 2,8 triệu người nhiễm khuẩn có yếu tố đề kháng kháng sinh, dẫn đến 35.000 người tử vong. Ở Châu Âu, đề kháng kháng sinh gây ra số tử vong ước đoán hàng năm là 33. Nghiên cứu thực hiện tại 12 bệnh viện ở miền Bắc, miền Trung và miền Nam của Việt Nam trong năm 2017 và 2018 cho thấy tỷ lệ đề kháng kháng sinh của Enterobacteriaceae đối với nhóm kháng sinh carbapenem lên đến 52% [57].
Sự gia tăng tỷ lệ đề kháng kháng sinh trong khi các nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới ngày càng ít, làm cho việc điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn ngày càng khó khăn. Carbapenem là nhóm kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng trong các kháng sinh nhóm beta-lactam, thường là kháng sinh dự trữ cho những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và cũng là thuốc được lựa chọn cho trực khuẩn Gram-âm hiếu khí tiết beta- lactamase phổ rộng (Extended-spectrum beta-lactamases - ESBL) [4]. Chính vì vậy, việc sử dụng kháng sinh carbapenem cần phải phù hợp với các khuyến cáo hiện nay và tình hình đề kháng của địa phương. Việc lựa chọn kháng sinh hợp lý với liều lượng và cách dùng phù hợp là giải pháp quan trọng để hạn chế tình hình đề kháng kháng sinh, cũng như tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong thực hành lâm sàng.
Tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận, cho đến hiện tại vẫn chưa có nghiên cứu khảo sát về việc sử dụng kháng sinh carbapenem cũng như đánh giá hiệu quả của công tác dược lâm sàng tại bệnh viện nói chung và khoa Hồi sức tích cực - chống độc nói riêng. Nhằm nâng cao chất lượng điều trị, sử dụng kháng sinh hiệu quả, an toàn, hợp lý, chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu: “Khảo sát tình hình sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận” với các mục tiêu như sau: 1. Khảo sát tình hình đề kháng nhóm kháng sinh carbapenem tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận. Khảo sát tình hình sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận.
Đánh giá bước đầu hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng trong việc sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Giới thiệu về nhóm kháng sinh carbapenem 1. Lịch sử của carbapenem Thienamycin được xem như kháng sinh carbapenem đầu tiên, tổng hợp vào năm 1976 [64].
Hợp chất này tiết ra bởi Streptomyces cattleya, một vi khuẩn hình sợi Gram-dương thuộc bộ Actinomycetes. Tuy nhiên, thienamycin không ổn định và dẫn chất bán tổng hợp của thienamycin (dẫn xuất N-formimidoyl) được tiếp tục nghiên cứu vào đầu những năm 1980 [73]. Sau đó, imipenem được tổng hợp vào năm 1990, tiếp theo là ertapenem (2002), meropenem (2008) và doripenem (2009) [73]. Hiện nay nhóm kháng sinh carbapenem được đề xuất chia làm 3 nhóm [31].
Nhóm 1: carbapenem phổ rộng, ít hoạt tính với trực khuẩn Gram-âm không lên men, thích hợp nhiễm khuẩn mắc phải tại cộng đồng, như ertapenem. Nhóm 2: carbapenem phổ rộng, có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram-âm không lên men, như imipenem, meropenem và doripenem. Nhóm 3: carbapenem có hoạt tính đối với MRSA, đang được phát triển. Cơ chế tác dụng Carbapenem là các kháng sinh thuộc nhóm beta-lactam và có cơ chế tác dụng chung của nhóm [2].
Carbapenem ức chế bước cuối cùng trong quá trình tổng hợp peptidoglycan, bằng cách xâm nhập vào vách tế bào vi khuẩn qua kênh porin sau đó gắn vào các transpeptidase (còn được gọi là các protein liên kết penicilin (PBP)). Điều này làm ngăn cản quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, dẫn đến vi khuẩn không có vách tế bào và bị tiêu diệt [27]. Carbapenem thấm tốt qua màng và bền vững với enzym beta-lactamase so với các beta-lactam khác. Vì vậy, nhóm thuốc này ít bị kháng chéo so với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam [27].
Phổ tác dụng Carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng bao gồm vi khuẩn Gram-dương và Gram- âm hiếu khí và kỵ khí [2]. Tuy nhiên, carbapenem không có tác dụng trên tụ cầu vàng kháng methicilin (Methicilin-resistant Staphylococcus aureus - MRSA), Enterococcus faecalis kháng vancomycin, Enterococcus faecium kháng vancomycin và Stenotrophomonas maltophilia [27]. Ertapenem không có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii [27], [62]. Doripenem có phổ tương tự imipenem và meropenem, tác dụng trên vi khuẩn Gram-dương tương tự imipenem, tốt hơn so với meropenem và ertapenem [2].
Các nghiên cứu trên in vitro đối với Enterobacteriaceae cho thấy hiệu quả của doripenem tương đương hoặc cao hơn meropenem và gấp 4 lần so với imipenem [31]. Đặc điểm dược động học Hấp thu Các kháng sinh carbapenem hiện nay được sử dụng ở dạng truyền tĩnh mạch do không hấp thu qua đường uống [27], [34]. Sau khi truyền tĩnh mạch imipenem, doripenem với chế độ liều 500 mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tương ứng là 40 mg/l và 23 mg/l. Đối với truyền tĩnh mạch meropenem, ertapenem với chế độ liều 1 g, Cmax tương ứng là 49 mg/l và 154 mg/l [27].
Phân bố Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của các carbapenem là 92% - 95% với ertapenem, 20% với imipenem, 8,1% với doripenem và 2% với meropenem [27]. Vì có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao nên thời gian bán thải của ertapenem dài hơn so với các carbapenem khác. Do đó, ertapenem có thể dùng 1 lần/ngày, trong khi các carbapenem còn lại dùng ít nhất 3 lần/ngày. Imipenem và meropenem phân bố tốt vào hầu hết các dịch cơ thể [27], [73].
Imipenem có thể khuếch tán vào dịch não tủy, phổi, nước bọt, tuyến tiền liệt, cơ quan sinh dục nữ, vỏ thận, tủy thận…. Tỷ lệ xâm nhập vào dịch não tủy so với nồng độ máu ở bệnh nhân bị viêm màng não của imipenem, meropenem lần lượt là 8,5%,. Tuy nhiên, nguy cơ gây co giật của imipenem cao hơn so với các carbapenem khác. Chính vì lý do này, meropenem là kháng sinh duy nhất trong nhóm được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA) phê duyệt chỉ định điều trị viêm màng não [27].
Chuyển hóa và thải trừ Imipenem bị thủy phân bởi enzym dehydropeptidase I (DHP-I) tại thận. Sau khi bị thủy phân, imipenem mất hoạt tính và tạo thành chất chuyển hóa gây độc với thận. Do đó, imipenem luôn được phối hợp với cilastatin (chất ức chế DHP-I) theo tỷ lệ 1:1 theo khối lượng để tránh sự thủy phân trên [27]. Meropenem, ertapenem, doripenem bền vững hơn với DHP-I nên có thể sử dụng đơn độc mà không cần phối hợp chất ức chế enzym.
Khoảng 70% meropenem được bài tiết qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa [27]. Đối với ertapenem, khoảng 80% lượng thuốc được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hóa, còn lại là sản phẩm chuyển hóa chính của ertapenem [34]. Liều sử dụng của carbapenem 1. Liều thông thường Liều thông thường của kháng sinh carbapenem được trình bày trong bảng 1.1: Liều thông thường của kháng sinh carbapenem Đối với imipenem Liều thông thường 500 mg IV mỗi 6 giờ HOẶC 1 g IV mỗi 8 giờ Vi khuẩn nhạy trung bình 1 g IV mỗi 6 giờ Đối với meropenem Liều thông thường 1 g IV mỗi 8 giờ Nếu CrCl ≥ 50: 2 g (truyền trong 3 giờ) mỗi 8 giờ Truyền kéo dài meropenem Nếu CrCl 30 - 49: 1 g (truyền trong 3 giờ) mỗi 8 giờ Nếu CrCl 10 - 29: 1 g (truyền trong 3 giờ) mỗi 12 giờ Viêm màng não 2 g IV mỗi 8 giờ, truyền mỗi liều trong 4 giờ Đối với doripenem Nhiễm khuẩn ổ bụng và nhiễm khuẩn đường tiểu 500 mg IV mỗi 8 giờ (truyền 1 giờ) phức tạp CrCl ≥ 50: 500 mg IV mỗi 8 giờ (truyền trong 4 giờ) Liều truyền kéo dài CrCl 30 - 49: 250 mg IV mỗi 8 giờ (truyền trong 4 giờ) CrCl 10 - 29: 250 mg IV mỗi 12 giờ (truyền trong 4 giờ) Đối với ertapenem Liều thông thường 1 g IV/IM mỗi 24 giờ Tuổi > 28 ngày 30 mg/kg/ngày chia mỗi 12 giờ (tối đa 1g/ngày) CrCl đơn vị ml/phút 1.
Liều điều chỉnh theo CrCl Liều điều chỉnh theo CrCl của kháng sinh carbapenem được trình bày trong bảng 1.2: Liều điều chỉnh theo CrCl của kháng sinh carbapenem Đối với imipenem CrCl ≥ 90 500 mg IV mỗi 6 giờ / 1g IV mỗi 8 giờ CrCl 60 - < 90 400 mg IV mỗi 6 giờ / 500 mg IV mỗi 6 giờ CrCl 30 - < 60 300 mg IV mỗi 6 giờ / 500 mg IV mỗi 8 giờ CrCl 15 - < 30 200 mg IV mỗi 6 giờ / 500 mg IV mỗi 12 giờ CrCl < 15 200 mg IV mỗi 6 giờ / 500 mg IV mỗi 12 giờ Đối với meropenem Chức năng thận bình thường 1 g IV mỗi 8 giờ CrCl > 50 - 90 1 g IV mỗi 8 giờ CrCl 25 - 50 1 g IV mỗi 12 giờ CrCl 10 - 25 500 mg IV mỗi 12 giờ CrCl < 10 500 mg IV mỗi 24 giờ Đối với doripenem Chức năng thận bình thường 500 mg IV mỗi 8 giờ CrCl > 50 - 90 500 mg IV mỗi 8 giờ CrCl ≥ 30 - ≤ 50 250 mg IV mỗi 8 giờ CrCl > 10 - < 30 250 mg IV mỗi 12 giờ Đối với ertapenem Chức năng thận bình thường 1 g mỗi 24 giờ CrCl > 30 - 90 1 g mỗi 24 giờ CrCl < 30 500 mg mỗi 24 giờ CrCl < 10 500 mg mỗi 24 giờ CrCl đơn vị ml/phút. Cơ chế và tình hình đề kháng nhóm kháng sinh carbapenem 1. Cơ chế đề kháng nhóm kháng sinh carbapenem Có 4 cơ chế đề kháng chính với nhóm kháng sinh beta-lactam gồm vi khuẩn tạo ra enzym beta-lactamase, giảm tính thấm vách tế bào vi khuẩn, bơm ngược kháng sinh ra ngoài và điều chỉnh phân tử PBP mục tiêu [19], [27]. Trong đó, việc tiết ra enzym beta-lactamase được xem là cơ chế đề kháng beta-lactam quan trọng của vi khuẩn Gram-âm [20].
Hiện nay, có 2 hệ thống chính để phân loại enzym beta-lactamase là hệ thống Ambler và hệ thống Bush-Jacoby. Hệ thống Ambler sử dụng sự tương đồng về trình tự acid amin để chia beta-lactamase thành 4 nhóm từ A đến D. Hệ thống Bush-Jacoby dựa trên đặc tính ly giải cơ chất (penicilin, cephalosporin và carbapenem) và chất ức chế (ức chế bởi chất ức chế beta-lactamase như clavulanat và tazobactam) [19]. Danh sách các carbapenemase quan trọng được trình bày trong bảng 1.