CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Nhồi máu cơ tim cấp ở bệnh nhân đái tháo đường 1. Dịch tễ Các dữ liệu dịch tễ trong nghiên cứu Framingham năm 1979 mô tả một sự tăng cao đáng kể xuất độ của bệnh tim và các kết cục lâm sàng xấu ở bệnh nhân đái tháo đường. Tỉ lệ tử vong do tim mạch tăng gấp hai lần ở nam và gấp bốn lần ở nữ có mắc đái tháo đường khi so sánh với bệnh nhân không có đái tháo đường 16.
Tương tự, bệnh nhân đái tháo đường nam giới có nguy cơ đột tử tăng 50% khi so với bệnh nhân không có đái tháo đường ở cùng độ tuổi, nguy cơ này là 300% ở nữ giới. Nhồi máu cơ tim cấp chiếm khoảng 30% tử vong toàn bộ ở bệnh nhân đái tháo đường. Trong nhóm bệnh nhân đái tháo đường phụ thuộc insulin, tỉ lệ tử vong tích luỹ do bệnh mạch vành chiếm 35% trước lứa tuổi 55, cao hơn rất nhiều so với tỉ lệ 4-8% ở bệnh nhân không đái tháo đường theo nghiên cứu Framingham16. Bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch tương đương bệnh nhân đã bị nhồi máu cơ tim trước đó 17.
Nguy cơ tương đối của nhồi máu cơ tim tăng 50% ở nam và tăng 150% ở nữ mắc đái tháo đường theo kết quả từ một nghiên cứu về bệnh cơ tim xảy ra trên bệnh nhân đái tháo đường năm 199018. Gần đây, trong một nghiên cứu về liệu pháp hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường bị hội chứng mạch vành cấp năm 2019, nhóm tác giả báo cáo nguy cơ nhồi máu cơ tim tái phát ở bệnh nhân đái tháo đường cao hơn 40% so với nhóm không đái tháo đường 19. Tính đến thời điểm năm 2021, tỉ lệ hiện mắc của nhồi máu cơ tim cấp cao gấp 3-5 lần ở bệnh nhân đái tháo đường so với bệnh nhân không đái tháo đường theo các nghiên cứu dân số ở Hoa Kỳ 20. Với tỉ lệ hiện mắc nhồi máu cơ tim cấp ở bệnh nhân đái tháo đường tăng cao, những bệnh nhân này có thể mất 30 năm chất lượng sống so với bệnh nhân không đái tháo đường 21.
Sinh lý bệnh Hình 1. Các yếu tố góp phần làm tăng tần suất mới mắc và kết cục lâm sàng bất lợi ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có đái tháo đường. “Nguồn: Acute coronary syndromes in diabetic patients, outcome, revascularization, and antithrombotic therapy Biomed Pharmacother. (2022)” 21 Đái tháo đường là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự phát triển của bệnh mạch vành.
Có nhiều yếu tố tham gia vào việc tăng tần suất mới mắc của nhồi máu cơ tim cấp và tác động đến các kết cục bất lợi ở bệnh nhân đái tháo đường (Hình 1. Các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa và tình trạng đồng mắc Bệnh nhân đái tháo đường có yếu tố nguy cơ hình thành mảng xơ vữa cao hơn bệnh nhân không mắc đái tháo đường, bao gồm tăng huyết áp, béo phì, rồi loạn mỡ máu, đề kháng insulin và tăng nồng độ huyết tương của fibrinogen. Đái tháo đường thường liên quan đến nhiều bệnh đồng mắc như bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại biên và bệnh thận mạn, là những bệnh đồng thời có ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường 22. Rối loạn chức năng nội mạc Đái tháo đường đặc trưng bởi tình trạng rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và hình thành quá mức các mảng xơ vữa (Hình 1.
Thêm vào đó, đái tháo đường còn gây rối loạn tất cả các cơ chế hằng định nội môi được điều hoà bởi lớp nội mạc mạch máu trong việc ngăn ngừa hình thành mảng xơ vữa. Tế bào nội mạc là mặt phân cách giữa máu và mô có chức năng điều hoà dòng máu, vận chuyển dinh dưỡng, điều hoà đông cầm máu và sự xuyên thành của bạch cầu. Khi có sự bất thường trong hoạt động chức năng của lớp tế bào nội mạc, sự cân bằng giữa co mạch và giãn mạch, chống tạo huyết khối và tiền lại huyết khối, kháng viêm và tiền viêm, chống oxy hoá và tiền oxy hoá, quá trình thúc đẩy và ức chế tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu sẽ bị ảnh hưởng 23. Rối loạn chức năng nội mạc, xơ vữa động mạch và tiền tạo huyết khối ở bệnh nhân đái tháo đường.
“Nguồn: Acute coronary syndromes in diabetic patients, outcome, revascularization, and antithrombotic therapy Biomed Pharmacother. (2022)” 21 Lớp nội mạc mạch máu là nơi tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học quan trọng như nitric oxide (NO), một chất giãn mạch mạch có chức năng ức chế tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu, ức chế sự kết dính bạch cầu và kết tập tiểu cầu 24. 8 trạng tăng đường huyết gây ức chế hoạt động tổng hợp nitric oxide của lớp nội mạc, từ đó làm giảm nồng độ NO huyết tương 25. Rối loạn chức năng nội mạc cũng liên quan đến tình trạng đề kháng insulin, tăng đường huyết và giải phóng quá mức các acid béo tự do.
Những rối loạn này làm giảm nồng độ NO bằng cách hoạt hoá protein kinase C thúc đẩy sản xuất một lượng lớn các gốc oxy phản ứng và làm ngưng quá trình tổng hợp nitric oxide nội mạc. Các yếu tố trên cũng liên quan đến tiến trình xơ vữa động mạch lan toả gây ra những ảnh hưởng xấu đến chức năng tim mạch. Bệnh động mạch vành lan toả có thể làm giới hạn quá trình hình thành các tuần hoàn bàng hệ mạch vành, hậu quả là dẫn đến kích thước ổ nhồi máu lan ra rộng hơn. Sự tăng sản xuất các gốc oxy phản ứng, đặc biệt là các ion âm superoxide làm giảm hoạt tính sinh học của NO lớp nội mạc và các stress oxy hoá cũng góp phần ức chế sự sản xuất các chất dãn mạch bù trừ như prostacyclin 26.
Song song đó, sự sản xuất các peptide gây co mạch bao gồm endothelin-1 (ET-1) và angiotensin II cũng tăng lên. Tình trạng viêm thúc đẩy tiến trình xơ vữa động mạch và có tương quan mạnh với đái tháo đường và sự đề kháng insulin. Một chất điều hoà quan trọng của tình trạng viêm là NFkB (nuclear factor kappa B) được hoạt hoá bởi các stress oxy hoá dẫn đến tăng nồng độ đường và các sản phẩm glycat hoá bền vững trong huyết tương 27,28. Sự hình thành các sản phẩm glycat hoá bền vững này tăng lên ở bệnh nhân đái tháo đường do tình trạng đường huyết tăng cao.
Thêm vào đó, sự hoạt hoá các thụ thể của sản phẩm glycat hoá bền vững ở vi mạch bệnh nhân đái tháo đường thể hiện vai trò của chúng như một chất điều hoà quan trọng của stress oxy hoá và sự hình thành xơ vữa động mạch 25. Đề kháng insulin Đề kháng insulin là một điểm đặc trưng của đái tháo đường týp 2. Sự đề kháng hoạt tính của insulin ở cơ vân dẫn đến sự sút giảm trong việc sử dụng đường, acid béo và kèm theo tình trạng tăng insulin máu bù trừ. Các tế bào cơ tim bị thiếu máu cục bộ buộc phải dùng các acid béo tự do thay cho đường như một nguồn năng lượng chính do rối loạn sự thu nhận đường vào tế bào.
Vì thế, các tế bào cơ tim bị thiếu oxy. 9 trở nên kém hiệu quả trong việc sử dụng năng lượng trong bối cảnh có sự hiện diện của tăng đường huyết và đề kháng insulin 29. Xơ vữa động mạch Đái tháo đường là một yếu tố thúc đẩy mạnh tiến trình hình thành xơ vữa động mạch. Mảng xơ vữa được đặc trưng bởi một lớp lõi lipid phân cách với lòng mạch máu bằng một bao sợi.
Sự thâm nhiễm của các tế bào viêm lympho trong mảng xơ vữa cao hơn ở các bệnh nhân đái tháo đường khi so sánh với các bệnh nhân không có đái tháo đường. Mặt khác, nồng độ các cytokine tiền viêm như MCP-2, IL-1 và MMPs cũng cao hơn dẫn đến sự sút giảm tổng hợp kèm theo tăng phá huỷ collagen trong bao sợi sợi của mảng xơ vữa 30,31. Những yếu tố kể trên cùng nhau góp phần vào việc làm giảm tính ổn định của mảng xơ vữa, gây tăng nguy cơ nứt vỡ mảng xơ vữa và hình thành huyết khối sau đó. Có một khuynh hướng làm tăng hình thành huyết khối ở bệnh nhân đái tháo đường.
Các tế bào nội mạc sản xuất yếu tố mô, một chất gây đông máu mạnh được phát hiện ở các sang thương xơ vữa và thêm vào đó, tình trạng rối loạn chức năng nội mạc cũng có tác động xấu đến tính chống đông máu. Sự biểu hiện thrombomodulin sụt giảm, và sự sản xuất yếu tố ức chế hoạt hoá plasminogen-1 (PAI-1, một chất chống tiêu sợi huyết) tăng lên 32,33,34. Sự gia tăng tình trạng đông máu sẽ kích thích hình thành huyết khối sau khi mảng xơ vữa nứt vỡ và làm cho sự phát triển của tắc nghẽn động mạch trở nên khả dĩ hơn (Hình1. Tình trạng tiền tạo huyết khối và tiền đông máu.
Nguy cơ xảy ra biến cố do huyết khối tăng ở bệnh nhân đái tháo đường do có các bất thường của tiểu cầu. Những tiểu cầu có kích thước lớn được phát hiện có khuynh hướng kết tập mạnh mẽ hơn, có sự tăng kết dính và tăng kết tập tiểu cầu tại sang thương nứt vỡ, điều này thúc đẩy sự tổng hợp thromboxane và tăng số lượng tiểu cầu ở tình trạng hoạt hoá trong tuần hoàn. Các bất thường trong chức năng tiểu cầu có thể thúc đẩy mạnh hơn tiến trình xơ vữa và hậu quả là gây nứt vỡ mảng xơ vữa. Những tiểu cầu này có tình trạng rối loạn điều hoà ở cả thụ thể và đường dẫn truyền tín hiệu nội bào dẫn đến phản ứng quá mức trong kết dính, hoạt hoá, phóng.
10 thích các hạt và kết tập tiểu cầu. Nồng độ đường tăng cao trong tiểu cầu và các tế bào nội mạc dẫn đến sự hoạt hoá protein kinase C, giảm sự sản xuất NO từ tiểu cầu và tăng hình thành các gốc oxy phản ứng35. Bệnh nhân đái tháo đường có sự tăng biểu hiện bề mặt của các thụ thể tiểu cầu như glycoprotein Ib, thụ thể có chức năng điều hoà sự gắn kết với yếu tố von Willebrand, và thụ thể glycoprotein IIb/IIIa có chức năng gắn kết fibrinogen. Các phân tử kết dính như P-selectin và thrombospondin, được biểu hiện bởi các tiểu cầu hoạt hoá trong tuần hoàn, có tác động điều hoà tương tác bạch cầu-tiểu cầu, khởi động quá trình viêm và tạo huyết khối.
Một bất thường khác thường gặp là rối loạn ly giải fibrin do tăng nồng độ PAI-1 trong các sang thương xơ vữa và những động mạch không xơ vữa 36, điều này góp phần tăng thêm tình trạng tăng đông 37.