Ảnh hưởng của Vitamin D3 EB 1089 lên Sự Lão Hóa và Chết Tế Bào Ung Thư

EB 1089: Vitamin D3 tác động lên tế bào ung thư như thế nào? Tìm hiểu về cơ chế, nghiên cứu khoa học & tiềm năng ứng dụng của Vitamin D3 trong điều trị ung thư.

• Tác giả: Gerald Alan Demasters
• Người hướng dẫn: David A.D, Professor, Department Of Pharmacology And Toxicology
• Trường học: Virginia Commonwealth University
• Chuyên ngành: Medical Pharmacology
• Đề tài: Influence Of The Vitamin D3 Analog EB 1089 On Senescence And Cell Death Pathways In The Response Of Breast Tumor Cells To Ionizing Radiation
• Loại tài liệu: Dissertation
• Năm xuất bản: 2006
• Địa điểm: Richmond

Mục lục chi tiết

• List of Figures
• Abstract

Tóm tắt

I. EB1089 và Vitamin D3 Tổng Quan Về Tác Động Lên Tế Bào Ung Thư

Ung thư là một thách thức lớn đối với sức khỏe toàn cầu. Nghiên cứu về các phương pháp điều trị mới liên tục được tiến hành. Trong số đó, EB1089, một chất tương tự của Vitamin D3, đã cho thấy tiềm năng trong việc ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào ung thư. Vitamin D và các chất tương tự của nó, như EB1089, tác động đến nhiều quá trình sinh học quan trọng, bao gồm sự tăng sinh, biệt hóa và chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào. Nghiên cứu tập trung vào cơ chế tác động của EB1089 lên các dòng tế bào ung thư, đặc biệt là trong bối cảnh điều trị kết hợp với xạ trị. Một nghiên cứu được thực hiện bởi Virginia Commonwealth University đã khám phá ảnh hưởng của EB1089 đối với sự lão hóa và con đường chết của tế bào trong phản ứng của các tế bào ung thư vú với bức xạ ion hóa. Kết quả cho thấy EB1089 có thể tăng cường hiệu quả của xạ trị bằng cách ức chế sự lão hóa do bức xạ gây ra và thúc đẩy quá trình apoptosis. Các nghiên cứu này mở ra hướng đi mới trong việc điều trị ung thư bằng cách sử dụng các dẫn xuất của vitamin D để phòng ngừa ung thư và cải thiện kết quả điều trị.

1.1. Vai trò của Vitamin D3 trong điều hòa tế bào và ung thư

Vitamin D3 là một hormone steroid có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học, bao gồm sự hấp thụ canxi và điều hòa hệ thống miễn dịch. Vitamin D cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách điều chỉnh sự tăng sinh, biệt hóa và chết theo chương trình (apoptosis). Cơ chế tác động chính của Vitamin D là thông qua thụ thể VDR (Vitamin D Receptor), một protein hạt nhân có khả năng liên kết với DNA và điều chỉnh biểu hiện gen. Khi Vitamin D liên kết với VDR, phức hợp này sẽ tương tác với các yếu tố phiên mã khác và ảnh hưởng đến sự biểu hiện của nhiều gen liên quan đến sự phát triển ung thư. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ Vitamin D thấp trong máu có liên quan đến tăng nguy cơ mắc một số loại ung thư, chẳng hạn như ung thư vú, ung thư đại trực tràng, và ung thư tuyến tiền liệt.

1.2. EB1089 Dẫn xuất Vitamin D3 và ưu điểm vượt trội

EB1089 là một chất tương tự của Vitamin D3 đã được tổng hợp và nghiên cứu để điều trị ung thư. So với Calcitriol, dạng hoạt động của Vitamin D3, EB1089 có hoạt tính mạnh hơn đối với tế bào ung thư và ít gây ra các tác dụng phụ liên quan đến tăng canxi huyết. EB1089 có khả năng ức chế sự tăng sinh của nhiều dòng tế bào ung thư, bao gồm ung thư vú, ung thư phổi, và ung thư tuyến tiền liệt. Nghiên cứu cho thấy EB1089 có thể thúc đẩy quá trình biệt hóa tế bào và apoptosis trong các tế bào ung thư. Một trong những ưu điểm của EB1089 là khả năng vượt qua khả năng kháng thuốc thường thấy ở các tế bào ung thư.

II. Cơ Chế Tác Động EB1089 Khóa Chặt Tế Bào Ung Thư Ra Sao

Cơ chế tác động của EB1089 lên tế bào ung thư rất phức tạp và đa dạng. Nghiên cứu cho thấy EB1089 có thể ảnh hưởng đến nhiều con đường tín hiệu quan trọng trong tế bào, bao gồm chu kỳ tế bào, apoptosis, và sự hình thành mạch máu. Một trong những cơ chế tác động chính của EB1089 là thông qua thụ thể VDR. Khi EB1089 liên kết với VDR, phức hợp này sẽ điều chỉnh biểu hiện của nhiều gen liên quan đến sự phát triển ung thư. Ví dụ, EB1089 có thể làm tăng biểu hiện của các gen ức chế sự tăng sinh tế bào và thúc đẩy apoptosis, đồng thời giảm biểu hiện của các gen thúc đẩy sự hình thành mạch máu và di căn ung thư. Ngoài ra, EB1089 còn có thể tác động đến các con đường tín hiệu khác, chẳng hạn như con đường PI3K/AKT và con đường MAPK, để ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Theo tài liệu nghiên cứu của Virginia Commonwealth University, EB1089 ức chế sự lão hóa do bức xạ gây ra, thúc đẩy cả quá trình apoptosis và autophagic cell death.

2.1. Ảnh hưởng của EB1089 lên chu kỳ tế bào ung thư

Chu kỳ tế bào là một quá trình phức tạp điều chỉnh sự tăng sinh của tế bào. EB1089 có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào ung thư bằng cách làm chậm hoặc ngăn chặn chu kỳ tế bào. EB1089 có thể làm tăng biểu hiện của các protein ức chế chu kỳ tế bào, chẳng hạn như p21 và p27, đồng thời giảm biểu hiện của các protein thúc đẩy chu kỳ tế bào, chẳng hạn như cyclin D1 và CDK4. Bằng cách điều chỉnh chu kỳ tế bào, EB1089 có thể ngăn chặn sự phân chia không kiểm soát của tế bào ung thư và làm chậm sự phát triển của khối u.

2.2. EB1089 thúc đẩy quá trình Apoptosis ở tế bào ung thư

Apoptosis, hay còn gọi là sự chết tế bào theo chương trình, là một quá trình sinh học quan trọng giúp loại bỏ các tế bào bị tổn thương hoặc không cần thiết. EB1089 có thể thúc đẩy apoptosis trong tế bào ung thư bằng cách kích hoạt các con đường tín hiệu liên quan đến apoptosis. EB1089 có thể làm tăng biểu hiện của các protein thúc đẩy apoptosis, chẳng hạn như Bax và caspase-3, đồng thời giảm biểu hiện của các protein ức chế apoptosis, chẳng hạn như Bcl-2. Bằng cách thúc đẩy apoptosis, EB1089 có thể loại bỏ các tế bào ung thư và ngăn chặn sự phát triển của khối u.

2.3. EB1089 và vai trò trong ức chế sự hình thành mạch máu ung thư

Sự hình thành mạch máu mới (angiogenesis) là một quá trình cần thiết cho sự phát triển và di căn của khối u. Khối u cần các mạch máu để cung cấp oxy và chất dinh dưỡng, đồng thời loại bỏ các chất thải. EB1089 có thể ức chế sự hình thành mạch máu ung thư bằng cách giảm biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng mạch máu, chẳng hạn như VEGF. Bằng cách ức chế sự hình thành mạch máu, EB1089 có thể cắt đứt nguồn cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho khối u, làm chậm sự phát triển và di căn của ung thư. Theo nghiên cứu, EB1089 còn có thể ảnh hưởng đến quá trình miễn dịch ung thư, hỗ trợ hệ miễn dịch tấn công các tế bào ung thư.

III. EB1089 và Xạ Trị Tăng Cường Hiệu Quả Điều Trị Ung Thư Vượt Trội

Nghiên cứu cho thấy EB1089 có thể tăng cường hiệu quả của xạ trị trong điều trị ung thư. Xạ trị là một phương pháp điều trị phổ biến sử dụng tia bức xạ để tiêu diệt tế bào ung thư. Tuy nhiên, tế bào ung thư có thể trở nên kháng xạ trị theo thời gian. EB1089 có thể giúp khắc phục tình trạng này bằng cách làm cho tế bào ung thư nhạy cảm hơn với xạ trị. Theo nghiên cứu từ Virginia Commonwealth University, EB1089 có thể chuyển đổi sự ức chế tăng trưởng ban đầu do xạ trị gây ra thành chết tế bào, một phần bằng cách ức chế sự lão hóa do bức xạ gây ra và thúc đẩy cả apoptosis và autophagic cell death. Sự kết hợp giữa EB1089 và xạ trị đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong việc điều trị ung thư vú và các loại ung thư khác. Sự kết hợp này có thể giúp tiêu diệt nhiều tế bào ung thư hơn và giảm nguy cơ tái phát.

3.1. EB1089 làm tăng độ nhạy cảm của tế bào ung thư với xạ trị

EB1089 có thể làm tăng độ nhạy cảm của tế bào ung thư với xạ trị bằng cách ức chế các cơ chế sửa chữa DNA của tế bào. Xạ trị gây ra tổn thương DNA trong tế bào ung thư, dẫn đến chết tế bào. Tuy nhiên, tế bào ung thư có thể sửa chữa DNA bị tổn thương, giúp chúng sống sót sau xạ trị. EB1089 có thể ức chế các enzym liên quan đến sửa chữa DNA, làm cho tế bào ung thư dễ bị tiêu diệt hơn bởi xạ trị. Nghiên cứu cũng cho thấy, EB1089 có thể ảnh hưởng đến sự phân bố pha của chu kỳ tế bào, khiến tế bào ung thư dễ bị tổn thương hơn trong quá trình xạ trị.

3.2. Cơ chế hiệp đồng tác động giữa EB1089 và xạ trị

Sự kết hợp giữa EB1089 và xạ trị có thể tạo ra một tác động hiệp đồng, nghĩa là hiệu quả của sự kết hợp lớn hơn tổng hiệu quả của từng phương pháp riêng lẻ. EB1089 có thể tăng cường hiệu quả của xạ trị bằng cách ức chế các cơ chế kháng xạ trị của tế bào ung thư, trong khi xạ trị có thể làm tăng độ nhạy cảm của tế bào ung thư với EB1089. Sự kết hợp này có thể giúp tiêu diệt nhiều tế bào ung thư hơn và giảm nguy cơ tái phát. Nghiên cứu sâu hơn về dược lực học và dược động học của EB1089 sẽ giúp tối ưu hóa liều dùng và lịch trình điều trị kết hợp với xạ trị.

IV. Nghiên Cứu Lâm Sàng EB1089 Có Thực Sự Hiệu Quả Trên Bệnh Nhân Ung Thư

Mặc dù EB1089 đã cho thấy tiềm năng trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, nhưng cần có các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của nó trên bệnh nhân ung thư. Các nghiên cứu lâm sàng có thể giúp xác định liều dùng tối ưu của EB1089, các loại ung thư có khả năng đáp ứng tốt nhất với EB1089, và các tác dụng phụ tiềm ẩn của thuốc. Một số nghiên cứu lâm sàng ban đầu đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn, nhưng cần có các nghiên cứu lớn hơn và được kiểm soát tốt hơn để xác nhận những kết quả này. Các nghiên cứu này cần đánh giá hiệu quả của EB1089 trong việc cải thiện thời gian sống sót, chất lượng cuộc sống, và tỷ lệ đáp ứng điều trị của bệnh nhân ung thư. Điều quan trọng là phải xem xét các yếu tố như nồng độ vitamin D trong máu của bệnh nhân và chế độ ăn giàu vitamin D khi tiến hành các nghiên cứu lâm sàng.

4.1. Kết quả ban đầu từ các thử nghiệm lâm sàng EB1089

Một số nghiên cứu lâm sàng ban đầu đã đánh giá hiệu quả của EB1089 trong điều trị ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, và ung thư phổi. Một số nghiên cứu đã cho thấy rằng EB1089 có thể giúp làm chậm sự phát triển của khối u, cải thiện chất lượng cuộc sống, và kéo dài thời gian sống sót của bệnh nhân. Tuy nhiên, các nghiên cứu này thường có quy mô nhỏ và không được kiểm soát, vì vậy cần có các nghiên cứu lớn hơn và được kiểm soát tốt hơn để xác nhận những kết quả này. Cần đặc biệt chú ý đến việc xác định tác dụng phụ và quản lý chúng một cách hiệu quả trong các nghiên cứu lâm sàng.

4.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của EB1089 trên bệnh nhân

Hiệu quả của EB1089 trên bệnh nhân ung thư có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm loại ung thư, giai đoạn bệnh, tình trạng sức khỏe tổng thể của bệnh nhân, và các phương pháp điều trị khác mà bệnh nhân đang sử dụng. Ngoài ra, nồng độ vitamin D trong máu của bệnh nhân cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của EB1089. Bệnh nhân có nồng độ vitamin D trong máu thấp có thể không đáp ứng tốt với EB1089. Do đó, điều quan trọng là phải đánh giá nồng độ vitamin D trong máu của bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng EB1089 và bổ sung vitamin D nếu cần thiết. Các nghiên cứu cần xem xét ảnh hưởng đến biểu hiện gen và các chất chuyển hóa của Vitamin D.

V. EB1089 Liều Dùng Tác Dụng Phụ và Lưu Ý Khi Sử Dụng

Việc sử dụng EB1089 trong điều trị ung thư cần được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ. Liều dùng của EB1089 có thể khác nhau tùy thuộc vào loại ung thư, giai đoạn bệnh, và tình trạng sức khỏe tổng thể của bệnh nhân. Cũng như các loại thuốc khác, EB1089 có thể gây ra một số tác dụng phụ, chẳng hạn như tăng canxi huyết, buồn nôn, nôn mửa, và mệt mỏi. Bệnh nhân cần thông báo cho bác sĩ về bất kỳ tác dụng phụ nào mà họ gặp phải trong quá trình điều trị. Bác sĩ có thể điều chỉnh liều dùng của EB1089 hoặc đề nghị các biện pháp điều trị để giảm thiểu tác dụng phụ. Việc theo dõi chặt chẽ dược động học và dược lực học là rất quan trọng để đảm bảo an toàn và hiệu quả của EB1089. Cần xem xét tác động hiệp đồng của EB1089 với các loại thuốc khác mà bệnh nhân có thể đang sử dụng.

5.1. Hướng dẫn về liều dùng EB1089 trong điều trị ung thư

Việc xác định liều dùng tối ưu của EB1089 trong điều trị ung thư là một quá trình phức tạp và cần được thực hiện bởi bác sĩ chuyên khoa. Liều dùng có thể khác nhau tùy thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm loại ung thư, giai đoạn bệnh, tình trạng sức khỏe tổng thể của bệnh nhân, và các phương pháp điều trị khác mà bệnh nhân đang sử dụng. Thông thường, liều dùng của EB1089 được bắt đầu từ liều thấp và tăng dần cho đến khi đạt được hiệu quả mong muốn hoặc xuất hiện các tác dụng phụ không thể chấp nhận được. Bác sĩ sẽ theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong quá trình điều trị để đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc.

5.2. Các tác dụng phụ tiềm ẩn và cách phòng ngừa giảm thiểu

EB1089 có thể gây ra một số tác dụng phụ, bao gồm tăng canxi huyết, buồn nôn, nôn mửa, mệt mỏi, và suy thận. Tăng canxi huyết là một tác dụng phụ nghiêm trọng có thể gây ra các triệu chứng như khát nước, đi tiểu nhiều, táo bón, và yếu cơ. Bệnh nhân cần thông báo cho bác sĩ về bất kỳ tác dụng phụ nào mà họ gặp phải trong quá trình điều trị. Bác sĩ có thể điều chỉnh liều dùng của EB1089 hoặc đề nghị các biện pháp điều trị để giảm thiểu tác dụng phụ. Ví dụ, bệnh nhân có thể cần uống nhiều nước và tránh các loại thực phẩm giàu canxi để giảm nguy cơ tăng canxi huyết. Việc theo dõi định kỳ nồng độ canxi trong máu là rất quan trọng.

VI. Tương Lai Nghiên Cứu EB1089 Mở Ra Hướng Đi Mới Cho Điều Trị Ung Thư

EB1089 là một chất tương tự của Vitamin D3 đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư. Nghiên cứu cho thấy EB1089 có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào ung thư, thúc đẩy apoptosis, và tăng cường hiệu quả của xạ trị. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của EB1089 trên bệnh nhân ung thư. Trong tương lai, EB1089 có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị ung thư bổ sung hoặc thay thế cho các phương pháp điều trị truyền thống. Nghiên cứu về cơ chế tác động của EB1089 có thể giúp phát triển các loại thuốc mới nhắm mục tiêu vào các con đường tín hiệu quan trọng trong tế bào ung thư. Việc nghiên cứu sâu hơn về ảnh hưởng đến biểu hiện gen và sự tương tác với hệ miễn dịch ung thư cũng rất quan trọng.

6.1. Các hướng nghiên cứu tiềm năng về EB1089 và ung thư

Có nhiều hướng nghiên cứu tiềm năng về EB1089 và ung thư. Một hướng đi là nghiên cứu sự kết hợp giữa EB1089 và các loại thuốc điều trị ung thư khác, chẳng hạn như hóa trị và liệu pháp nhắm mục tiêu. Sự kết hợp này có thể giúp tăng cường hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Một hướng đi khác là nghiên cứu vai trò của EB1089 trong phòng ngừa ung thư. Nghiên cứu cho thấy Vitamin D có thể giúp giảm nguy cơ mắc một số loại ung thư, và EB1089 có thể có hiệu quả hơn Vitamin D trong việc phòng ngừa ung thư.

6.2. Triển vọng của EB1089 trong cá nhân hóa điều trị ung thư

EB1089 có thể đóng vai trò quan trọng trong cá nhân hóa điều trị ung thư. Hiệu quả của EB1089 có thể khác nhau tùy thuộc vào loại ung thư, giai đoạn bệnh, và đặc điểm di truyền của bệnh nhân. Bằng cách xác định các dấu ấn sinh học dự đoán sự đáp ứng với EB1089, bác sĩ có thể lựa chọn những bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ phương pháp điều trị này. Cá nhân hóa điều trị ung thư có thể giúp cải thiện kết quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Virginia Commonwealth University VCU Scholars Compass Theses and Dissertations Graduate School 2006 Influence of the Vitamin D3 Analog EB 1089 on Senescence and Cell Death Pathways in the Response of Breast Tumor Cells to Ionizing Radiation Gerald Alan DeMasters Virginia Commonwealth University Follow this and additional works at: https://scholarscompass.edu/etd Part of the Medical Pharmacology Commons © The Author Downloaded from https://scholarscompass.edu/etd/961 This Dissertation is brought to you for free and open access by the Graduate School at VCU Scholars Compass. It has been accepted for inclusion in Theses and Dissertations by an authorized administrator of VCU Scholars Compass. For more information, please contact libcompass@vcu. ix List of Figures Figure Page 1.1 Simplified overview of cell cycle progression.2 DNA damage-induced growth arrest pathways .3 Telomerase and telomere maintenance .4 Extrinsic apoptotic pathway .5 Intrinsic apoptotic pathway.6 Crosstalk between intrinsic and extrinsic apoptotic pathways .7 Chemical structures of 1,25(OH)2 Vit.

Dj, EB 1089, and ILX 23-7553 .1 Growth inhibitory effects of EB 1089.2 Sensitization to radiation by EB 1089 .3 The influence of fractionated radiation and EB 1089 followed by fractionated radiation on viability of MCF-7 breast tumor cells.4 Assessment of apoptotic cell death in MCF-7 cells exposed to EB 1089, 5 X 2 Gy IR, and EB 1089 + 5 X 2 Gy IR .5 Cell cycle analysis for MCF-7 cells exposed to EB 1089, 5 X 2 Gy IR, and EB 1089 + 5 X 2 Gy IR .6 Cell cycle distribution for MCF-7 cells exposed to EB 1089, 5 X 2 Gy IR, and EB 1089+5 X 2 Gy IR .7 Senescence assessment by P-galactosidase staining for MCF-7 cells X exposed to EB 1089, 5 X 2 Gy IR, and EB 1089 + 5 X 2 Gy IR .8 The influence of 5 X 2 Gy IR and EB 1089 followed by 5 X 2 Gy IR on MCF-7ICasp 3 cell growth and viability .9 Assessment of apoptotic cell death in MCF-7 cells exposed to EB 1089, 5 X 2 Gy IR, and EB 1089 + 5 X 2 Gy IR .10 Assessment of senescence by p-galactosidase staining for MCF-71Casp3 cells exposed to EB 1089, 5 X 2 Gy IR, and EB 1089 + 5 X 2 Gy IR .1 1 Lack of influence of EB 1089 on clonogenic survival in MCF-71Casp 3 cells. exposed to irradiation.12 Effects of caspase inhibition on cell viability after EB 1089 + 5 X 2 Gy IR .13 Effects of caspase inhibition on apoptosis after EB 1089 + 5 X 2 Gy IR .14 Detection of micronuclei in MCF-7 cells treated with 5 X 2 Gy IR or EB 1089 plus 5 X 2 Gy IR .15 Influence of EB 1089 on formation of bi-nucleated cells and generation of micronuclei after irradiation .16 Detection of AVO by vital staining with acridine orange in MCF-7 breast tumor cells .17 Influence of 10 Gy ionizing radiation on the levels of p53 and p2 1 in breast tumor cells .18 The Influence of EB 1089 on the temporal response to fractionated radiation in MCF-7lE6 cells .19 Cell cycle disribution and apoptosis of MCF-7/E6 cells exposed to EB 1089. andEB 1089 + 5 X 2 Gy IR .1 Assessment of DNA damage and repair by alkaline unwinding .2 Assessment of DNA damage and repair by 53BP1 foci formation .3 ROS generation in MCF-7 cells .4 Effects of NAC on the response to radiation and EB 1089 plus radiation.5 Effects of GSH on the response to EB 1089 plus 10 Gy IR .6 Effects of NAC and GSH on cell viability following exposure to H202.7 Effects of EB 1089 and 10 Gy on the expression of myc in MCF-7 cells .8 Effects of EB 1089 and 10 Gy on the expression of myc in MCF-7135im cells .9 Effects of EB 1089 on the response to radiation in MCF-7135im cells .10 Senescent response in MCF-7/35im cells treated with 10 Gy IR .1 1 Effects of fumonisin B1 on the response to EB 1089 plus 5 X 2 Gy IR .l Bcl-2 overexpression in MCF-7 cells .2 The influence of 5 X 2 Gy IR and EB 1089 followed by 5 X 2 Gy IR on MCF-7/Bcl-2 cells .3 Assessment of senescence by P-galactosidase staining for MCF-71Bcl-2 cells exposed to EB 1089. and EB 1089 + 5 X 2 Gy IR .4 Bcl-2 expression in MCF-7 and MCF-71Bcl-2 cells treated with IR .6 Bcl-2 expression in MCF-7lwt cells and MCF-71Bcl-2 clones.

184 Abstract INFLUENCE OF THE VITAMIN D3 ANALOG EB 1089 ON SENESCENCE AND CELL DEATH PATHWAYS IN THE RESPONSE OF BREAST TUMOR CELLS TO IONIZING RADIATION By Gerald Alan DeMasters, Ph.D A dissertation submitted in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy at Virginia Commonwealth University. Virginia Commonwealth University, 2006 Major Dissertation Director: David A.D Professor, Department of Pharmacology and Toxicology A senescence-like growth arrest succeeded by rapid recovery of proliferative capacity is observed in MCF-7 breast tumor cells exposed to fractionated radiation (5 x 2Gy) alone. Exposure to the vitamin D3 analog EB 1089 (100nM) prior to irradiation converts the initial growth arrest response to cell death in part through the inhibition of radiation-induced senescence and promotion of both apoptotic and autophagic cell death. More importantly, EB 1089 was shown to profoundly reduce the rate of recovery following fractionated irradiation.

The effect of EB 1089 on the temporal response to radiation is also observed in MCF-7 cells expressing caspase 3, but not in cells where p53 function is abrogated. EB 1089 does not increase radiation-induced DNA damage or