Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư phổi là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu với xu hướng mắc ngày càng tăng. Theo thống kê của GLOBOCAN 2012, Việt Nam ghi nhận trên 20 nghìn ca mắc mới và hơn 17 nghìn trường hợp tử vong mỗi năm, đứng thứ hai trong các bệnh ung thư. Trong mô bệnh học ung thư phổi, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) chiếm tỷ lệ đa số, khoảng 80% đến 85%. Đa phần bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn hoặc di căn xa (giai đoạn IV) do triệu chứng lâm sàng ở giai đoạn khởi phát rất nghèo nàn và không đặc hiệu. Ở giai đoạn này, các phương pháp điều trị truyền thống như phẫu thuật triệt căn không còn chỉ định rộng rãi, chủ yếu dựa vào hóa trị và điều trị triệu chứng với tiên lượng sống còn hạn chế.

Sự phát triển của liệu pháp điều trị đích bằng các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) như Gefitinib, Erlotinib đã mang lại bước tiến trong kiểm soát bệnh, kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân mang đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Thụ thể EGFR có vai trò quan trọng trong điều hòa tăng sinh, biệt hóa tế bào; các đột biến hoạt hóa tại các exon 18 đến 21 làm thụ thể tự phosphoryl hóa liên tục, thúc đẩy quá trình sinh ung thư. Bệnh nhân có đột biến mất đoạn trên exon 19 hoặc đột biến điểm L858R trên exon 21 thường đáp ứng rất tốt với TKI thế hệ 1, trong khi đột biến T790M trên exon 20 lại liên quan mật thiết đến hiện tượng kháng thuốc. Các hướng dẫn quốc tế từ NCCN và ESMO đều khuyến cáo xét nghiệm đột biến gen EGFR thường quy cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển hoặc di căn.

Để cung cấp cơ sở dữ liệu thực tiễn phục vụ việc lựa chọn phác đồ điều trị đích, khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa của tác giả Bùi Thị Hoài Thu tại Đại học Quốc gia Hà Nội (2018) đã thực hiện đề tài "Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2017" nhằm giải quyết 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2017.
  2. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2017.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPKPTBN giai đoạn IV theo tiêu chuẩn mô bệnh học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2004) và phân loại giai đoạn của Ủy ban Liên hiệp Ung thư Hoa Kỳ (AJCC 2010), có chỉ định và thực hiện xét nghiệm đột biến EGFR. Nghiên cứu được triển khai tại Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 01/2017 đến tháng 12/2017.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và khái niệm chuyên môn

Nghiên cứu vận dụng lý thuyết sinh học phân tử về thụ thể tyrosine kinase màng tế bào. Gen EGFR nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 7 (locus 7p12), gồm 28 exon, mã hóa chuỗi protein 1210 acid amin gồm ba phần: vùng ngoại bào gắn phối tử, vùng xuyên màng và vùng nội bào chứa hoạt tính tyrosine kinase. Sự gắn kết của các yếu tố tăng trưởng kích hoạt hai dòng thác tín hiệu nội bào chính là RAS/RAF/MEK/ERK (thúc đẩy phân bào, biểu hiện gen) và PI3K/AKT (ngăn cản chết theo chương trình apoptosis, tăng sinh mạch và xâm lấn). Các đột biến hoạt hóa ở vùng tyrosine kinase (mã hóa bởi các exon 18, 19, 20 và 21) dẫn đến thụ thể luôn ở trạng thái hoạt động tự phát, không phụ thuộc vào phối tử ngoại bào.

Phân loại các dạng đột biến gen EGFR bao gồm:

  • Đột biến loại I: Mất đoạn trên exon 19 (chiếm khoảng 44%), thường gặp nhất là xóa các codon mã hóa LREA (axit amin 747–750).
  • Đột biến loại II: Đột biến điểm thay thế một nucleotid trên exon 18 và exon 21, phổ biến nhất là đột biến L858R trên exon 21 (chiếm khoảng 41%), làm tăng tính nhạy cảm với các thuốc TKI cạnh tranh gắn ATP.
  • Đột biến loại III: Đột biến lặp đoạn, chèn đoạn hoặc đột biến điểm tại exon 20 (như T790M, S768I, V769L) hoặc exon 19 (D761Y), trong đó T790M cản trở sự gắn kết của thuốc TKI thế hệ 1, chiếm khoảng 5% và là cơ chế gây kháng thuốc chủ yếu.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả cắt ngang trên toàn bộ 177 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn lựa và tiêu chuẩn loại trừ, được trích xuất từ 996 bệnh nhân UTPKPTBN làm xét nghiệm gen EGFR tại Bệnh viện Bạch Mai trong năm 2017.

Quy trình xét nghiệm cận lâm sàng và sinh học phân tử được chuẩn hóa qua các kỹ thuật:

  • Tách chiết DNA: Sử dụng bộ kít PureLink Genomic DNA Mini Kit (Invitrogen) để tách chiết DNA từ mẫu mô sinh thiết, mô phẫu thuật hoặc khối tế bào dịch màng vùi nến paraffin. Mẫu được loại paraffin bằng Deparaffinization Solution ở 56°C, ly giải tế bào bằng đệm tiêu hóa cùng Proteinase K, gắn DNA lên cột lọc silica, rửa tạp chất và thu dịch chiết DNA.
  • Định lượng DNA: Xác định nồng độ và độ tinh sạch của DNA bằng phương pháp đo huỳnh quang huỳnh quang sử dụng kít Qubit dsDNA HS Assay Kit trên máy Qubit 3.0 (Invitrogen).
  • Khuếch đại gen và lai phân tử: Tiến hành phản ứng PCR khuếch đại các vùng exon mục tiêu và kỹ thuật lai ngược mẫu dò oligonucleotide gắn sẵn trên màng lai bằng bộ sinh phẩm EGFR StripAssay / EGFR XL StripAssay (ViennaLab, Áo). Quy trình này cho phép sàng lọc đồng thời 30 loại đột biến trên các exon 18, 19, 20 và 21 của gen EGFR.
  • Đánh giá kết quả: Đối chiếu vạch phát màu trên thanh strip với thang chuẩn thông qua phần mềm StripAssay Evaluator (ViennaLab).
  • Phân tích thống kê: Dữ liệu được mã hóa, nhập bằng phần mềm Epidata 3.1 và xử lý trên phần mềm Stata 12.0. Các thuật toán thống kê y học bao gồm kiểm định Chi bình phương ($\chi^2$) và T-test độc lập; ngưỡng có ý nghĩa thống kê được xác định khi $p < 0,05$.

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở bệnh học ung thư phổi, dịch tễ học UTPKPTBN và vai trò sinh học của EGFR. Tác giả tổng hợp các nguyên nhân gây bệnh, trong đó khói thuốc lá chịu trách nhiệm cho khoảng 90% trường hợp, bên cạnh các phơi nhiễm nghề nghiệp như amiăng, arsen, phóng xạ. Về mặt lâm sàng, triệu chứng bệnh ở giai đoạn khởi phát rất mơ hồ, khi sang giai đoạn muộn biểu hiện bằng hội chứng hô hấp (ho kéo dài, ho máu, khó thở), hội chứng xâm lấn - chèn ép (đau ngực, tràn dịch màng phổi, chèn ép tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Pancoast-Tobias) và triệu chứng di căn đa cơ quan.

Tác giả trình bày chi tiết cấu trúc, chức năng của EGFR, cơ chế truyền tín hiệu nội bào và sinh lý bệnh của các dạng đột biến gen tại các exon 18 đến 21. Đồng thời, chương 1 so sánh các phương pháp xét nghiệm đột biến gen hiện nay (giải trình tự Sanger, Real-time PCR, Scorpion ARMS và phương pháp lai đầu dò phân tử). Tác giả tổng kết y văn quốc tế và trong nước: tỷ lệ đột biến EGFR ở người châu Á dao động từ 30% đến 50%, cao hơn rõ rệt so với người châu Âu (10% đến 15%); đột biến thường tập trung ở nữ giới, người không hút thuốc lá và người mắc ung thư biểu mô tuyến.

CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết tiêu chuẩn chọn mẫu: bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPKPTBN theo phân loại WHO 2004, xác định giai đoạn IV theo AJCC 2010, có đầy đủ dữ liệu hành chính, lâm sàng, hồ sơ giải phẫu bệnh và các marker sinh học (CEA, Cyfra 21-1, SUV max trên PET/CT). Tiêu chuẩn loại trừ gồm các trường hợp thiếu thông tin hoặc chưa đủ căn cứ chẩn đoán mô bệnh học.

Quy trình kỹ thuật tại phòng thí nghiệm của Đơn vị Gen – Tế bào gốc được tác giả mô tả tuần tự qua từng bước: cắt bệnh phẩm paraffin, khử sáp, ly giải proteinase K, rửa cột thu hồi DNA, đo nồng độ trên máy Qubit 3.0, pha trộn hỗn hợp PCR (chu kỳ nhiệt 33 chu kỳ: biến tính 94°C trong 15 giây, gắn mồi 70°C trong 60 giây, kéo dài 58°C trong 90 giây), lai phân tử với đầu dò ở 45°C và hiện màu bằng enzyme conjugate. Danh mục 30 đột biến mục tiêu của kít EGFR XL StripAssay được liệt kê cụ thể theo từng exon cùng các mã danh pháp thay thế acid amin và nucleotide. Vấn đề đạo đức nghiên cứu được cam kết bảo mật thông tin và chỉ phục vụ mục tiêu khoa học.

CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ

Chương 3 trình bày các số liệu thực chứng thu thập từ 177 bệnh nhân:

  • Đặc điểm chung: Nam giới chiếm 71,2% (126 bệnh nhân), nữ giới chiếm 28,8% (51 bệnh nhân); độ tuổi trung bình là $61,0 \pm 1,3$, trong đó nhóm $\ge 60$ tuổi chiếm 57,1%. Bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá chiếm 63,3%. Triệu chứng hô hấp là lý do vào viện phổ biến nhất (67,2%), tiếp đến là triệu chứng di căn (32,8%) và phát hiện tình cờ khi khám sức khỏe định kỳ (8,5%).
  • Đặc điểm u và di căn: Khối u phổi có kích thước trung bình là $3,9 \pm 2,1$ cm, xuất hiện ở phổi phải (42,4%) nhiều hơn phổi trái (33,9%), có 23,7% trường hợp u ở cả hai bên phổi. Giai đoạn T2-T3 chiếm 74,0%, giai đoạn hạch N1-N2 chiếm 68,9%. Tỷ lệ di căn hạch là 87,6%, di căn phổi đối bên/cùng bên là 45,2%, di căn xương 31,6%, màng phổi 30,5%, não 26,6%, thượng thận 11,9%, gan 7,9% và màng tim 3,9%. Ung thư biểu mô tuyến chiếm ưu thế tuyệt đối với 96,6% (171/177 bệnh nhân).
  • Cận lâm sàng: Định lượng chất chỉ điểm khối u ghi nhận CEA tăng ($\ge 4,3$ ng/mL) ở 65,5% trường hợp và Cyfra 21-1 tăng ($\ge 3,3$ ng/mL) ở 53,7% trường hợp. Ở 59 bệnh nhân được chụp PET/CT, chỉ số hấp thu phóng xạ cực đại (SUV max) trung bình tại khối u nguyên phát là $10,6 \pm 6,2$; tại hạch di căn là $9,1 \pm 5,5$ và tại tổn thương di căn xa là $7,9 \pm 4,9$.
  • Mẫu bệnh phẩm: Phương pháp thu mẫu chủ yếu qua sinh thiết (80,8%), chọc dịch màng phổi/màng tim (11,3%) và phẫu thuật (7,9%). Vị trí lấy mẫu gồm u phổi (65,0%), di căn cơ quan khác (14,7%), dịch màng (11,3%) và hạch di căn (9,0%).
Đặc điểm đột biến EGFR Số lượng (n) Tỷ lệ (%)
Tình trạng phát hiện trên bệnh nhân (N = 177)
- Có đột biến 71 40,1%
- Không phát hiện đột biến 106 59,9%
Phân bố các loại đột biến (Tổng số = 78 đột biến)
- Mất đoạn Exon 19 41 52,6%
- Đột biến điểm Exon 21 (L858R, L861Q) 27 34,6%
- Đột biến Exon 20 (T790M) 6 7,7%
- Đột biến Exon 18 (G719X) 4 5,1%
Tính chất đáp ứng với TKI
- Đột biến nhạy cảm TKI thế hệ 1 72 92,3%
- Đột biến kháng TKI thế hệ 1 (T790M) 6 7,7%

Có 7 bệnh nhân mang đồng thời 2 đột biến (chiếm 9,9% số ca đột biến), trong đó có 6 trường hợp là dạng kết hợp giữa một đột biến nhạy cảm và đột biến kháng thuốc T790M.

  • Các yếu tố liên quan:
    • Giới tính: Tỷ lệ đột biến ở nữ (66,7%) cao hơn nam giới (29,4%) có ý nghĩa thống kê ($p < 0,0001$).
    • Hút thuốc lá: Tỷ lệ đột biến ở nhóm không hút thuốc (56,9%) cao hơn nhóm đã và đang hút thuốc (30,4%) có ý nghĩa thống kê ($p = 0,001$).
    • Các yếu tố khác: Không ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng đột biến với nhóm tuổi ($p = 0,676$), phương pháp lấy mẫu ($p = 0,451$), vị trí lấy mẫu ($p = 0,341$), phân loại mô bệnh học biểu mô tuyến so với biểu mô vảy ($p = 0,730$), giá trị SUV max (u phổi $p = 0,916$, hạch $p = 0,720$, di căn $p = 0,414$) hay nồng độ các chất chỉ điểm CEA ($p = 0,935$) và Cyfra 21-1 ($p = 0,341$).

CHƯƠNG 4 – BÀN LUẬN

Tác giả so sánh các phát hiện của nghiên cứu với các công bố khoa học trong và ngoài nước:

  • Tỷ lệ đột biến chung 40,1% tương đồng với các nghiên cứu của Hoàng Anh Vũ năm 2014 (40,7%), Mai Trọng Khoa năm 2016 (40,5%) và Nguyễn Thị Lan Anh năm 2017 (39,5%). Tuy nhiên, tỷ lệ này thấp hơn số liệu từ nghiên cứu PIONEER (64,2% ở Việt Nam) hay nghiên cứu của Nguyễn Minh Hà (58,6%), nguyên nhân được giải thích do sự khác biệt về tiêu chuẩn chọn mẫu bệnh nhân (nghiên cứu này chỉ giới hạn ở giai đoạn IV) và độ nhạy của các kỹ thuật phân tích gen khác nhau.
  • Hai dạng đột biến chiếm ưu thế vượt trội là mất đoạn exon 19 (52,6%) và đột biến điểm exon 21 (34,6%), hoàn toàn tương thích với mô hình phân bố đột biến kinh điển được báo cáo bởi Mitsudomi (2010) và Arcila (2013).
  • Tỷ lệ đột biến kép mang gen kháng thuốc T790M (7,7% tổng số đột biến; phát hiện trên 6 bệnh nhân) cao hơn mức ghi nhận trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Lan Anh (1,85%) và Nguyễn Minh Hà (2,0%), cho thấy xu hướng xuất hiện hoặc chọn lọc dòng tế bào kháng thuốc ở nhóm bệnh nhân giai đoạn muộn.
  • Về các mối liên quan lâm sàng: Mối tương quan chặt chẽ giữa đột biến EGFR với nữ giới và người không hút thuốc lá hoàn toàn phù hợp với các y văn quốc tế (IPASS 2011, Shigematsu 2006). Việc không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê với chỉ số SUV max trên PET/CT và nồng độ marker huyết thanh CEA, Cyfra 21-1 cũng đồng thuận với các nghiên cứu của Lee (2015) và Nguyễn Thị Lan Anh (2017).
Nghiên cứu Tỷ lệ đột biến Exon 18 Exon 19 Exon 20 Exon 21
Kosaka (2009) 49,4% — 42,0% — 47,0%
Mitsudomi (2010) — 3,2% 48,2% 3,7% 42,7%
Wu (2011) 52,0% 12,9% 45,3% 2,9% 38,8%
Nguyễn Minh Hà (2014) 58,6% 2,8% 48,1% 4,6% 44,4%
Mai Trọng Khoa (2016) 40,5% 2,6% 53,3% 2,6% 40,8%
Nguyễn Thị Lan Anh (2017) 39,5% 3,2% 55,6% 4,8% 36,4%
Khóa luận (2018) 40,1% 5,1% 52,6% 7,7% 34,6%

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

  • Xác định được tỷ lệ đột biến gen EGFR trên bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2017 là 40,1% (71/177 bệnh nhân).
  • Trong 78 đột biến được phát hiện: exon 19 chiếm 52,6%; exon 21 chiếm 34,6%; exon 20 chiếm 7,7%; exon 18 chiếm 5,1%.
  • Nhóm đột biến nhạy cảm với thuốc TKI chiếm tỷ lệ áp đảo 92,3%, trong khi đột biến kháng thuốc TKI thế hệ 1 (T790M) chiếm 7,7%. Ghi nhận 7 trường hợp đột biến kép (9,9% số bệnh nhân mang đột biến).
  • Chỉ ra mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng đột biến gen EGFR với giới tính ($p < 0,0001$) và tiền sử hút thuốc lá ($p = 0,001$): tỷ lệ đột biến cao hơn rõ rệt ở nữ giới (66,7% so với 29,4% ở nam giới) và ở người không hút thuốc lá (56,9% so với 30,4% ở người hút thuốc).
  • Xác nhận các đặc điểm cận lâm sàng như chỉ số SUV max, nồng độ CEA, Cyfra 21-1, vị trí và phương pháp lấy mẫu không có mối liên quan mang ý nghĩa thống kê với tình trạng đột biến gen ($p > 0,05$).

Đóng góp thực tiễn và khoa học

  • Cung cấp số liệu phân tử cập nhật năm 2017 tại một trung tâm ung bướu lớn tuyến trung ương, chứng minh tính khả thi của kỹ thuật lai ngược phân tử (EGFR StripAssay) trong việc phát hiện nhanh đồng thời 30 đột biến từ đa dạng các loại mẫu bệnh phẩm (mô sinh thiết đúc nến, mô phẫu thuật và khối tế bào dịch màng).
  • Khẳng định giá trị thực tiễn của việc chỉ định xét nghiệm gen EGFR thường quy cho bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn nhằm tối ưu hóa lựa chọn thuốc ức chế tyrosine kinase, nâng cao hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng phụ của hóa chất.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Nghiên cứu chỉ thực hiện trên cỡ mẫu 177 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn lựa tại một cơ sở điều trị duy nhất (Bệnh viện Bạch Mai) trong thời gian 1 năm, chưa đại diện cho toàn bộ quần thể bệnh nhân ung thư phổi cả nước.
  • Số lượng bệnh nhân được thực hiện đồng thời chụp PET/CT còn hạn chế (chỉ có 59/177 bệnh nhân), làm giảm sức mạnh thống kê khi đánh giá mối liên quan giữa chỉ số chuyển hóa SUV max và tình trạng đột biến gen.
  • Tỷ lệ mô bệnh học ung thư biểu mô vảy trong mẫu nghiên cứu rất thấp (3,4%), gây mất cân đối khi so sánh tần suất đột biến giữa các thể mô bệnh học.

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và theo dõi dọc hiệu quả đáp ứng lâm sàng thực tế, thời gian sống thêm không tiến triển (PFS), thời gian sống toàn bộ (OS) của bệnh nhân sau khi điều trị bằng TKI thế hệ 1, thế hệ 2 hoặc thế hệ 3.
  • Kết hợp xét nghiệm đa gen bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới (NGS) để đồng thời khảo sát các biến đổi phân tử khác như ALK, ROS1, KRAS, đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi.

Giá trị tham khảo

Tài liệu là nguồn tham khảo chuyên môn hữu ích cho:

  • Sinh viên y đa khoa, học viên sau đại học chuyên ngành Ung bướu, Giải phẫu bệnh và Y học hạt nhân: Cung cấp quy trình chi tiết về xử lý mô học, tách chiết DNA từ khối nến, các bước khuếch đại và lai phân tử phát hiện đột biến gen EGFR bằng bộ sinh phẩm StripAssay.
  • Bác sĩ lâm sàng ung bướu và hô hấp: Tham khảo các số liệu dịch tễ phân tử tại Việt Nam để định hướng chỉ định xét nghiệm đột biến gen cho các nhóm đối tượng ưu tiên (nữ giới, người không hút thuốc) và đánh giá khả năng xuất hiện đột biến kháng thuốc T790M nguyên phát trước điều trị.
  • Nghiên cứu viên y sinh học: Cung cấp bộ biến số phân tích lâm sàng - cận lâm sàng (SUV max, CEA, Cyfra 21-1) và các phép kiểm định thống kê chuẩn mực phục vụ các đề tài dịch tễ học phân tử tương tự.

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ đột biến gen EGFR trên bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IV trong nghiên cứu là bao nhiêu và dạng đột biến nào xuất hiện nhiều nhất?

Tỷ lệ phát hiện đột biến gen EGFR trong nghiên cứu là 40,1% (71/177 bệnh nhân). Trong tổng số 78 đột biến được ghi nhận, dạng đột biến hay gặp nhất là mất đoạn trên exon 19 (chiếm 52,6%), tiếp theo là các đột biến điểm trên exon 21 (chiếm 34,6%). Hai dạng này chiếm tới 87,2% tổng số đột biến tìm thấy.

2. Yếu tố nhân khẩu học và tiền sử nào liên quan có ý nghĩa thống kê với tình trạng đột biến EGFR?

Nghiên cứu chứng minh có 2 yếu tố liên quan có ý nghĩa thống kê rõ rệt:

  • Giới tính: Nữ giới có tỷ lệ đột biến là 66,7%, cao hơn rõ rệt so với nam giới là 29,4% ($p < 0,0001$).
  • Tiền sử hút thuốc: Nhóm bệnh nhân không hút thuốc lá có tỷ lệ đột biến là 56,9%, cao hơn đáng kể so với nhóm đã và đang hút thuốc lá là 30,4% ($p = 0,001$).

3. Nghiên cứu ghi nhận bao nhiêu trường hợp kháng thuốc TKI thế hệ 1 và đặc điểm của các trường hợp này là gì?

Nghiên cứu phát hiện 6 trường hợp mang đột biến điểm T790M trên exon 20 (chiếm 7,7% tổng số đột biến). Đột biến T790M gây biến đổi cấu trúc thụ thể làm giảm ái lực gắn kết của các TKI thế hệ 1 như Gefitinib, Erlotinib. Cả 6 trường hợp này đều nằm trong nhóm bệnh nhân mang đột biến kép (kết hợp đồng thời giữa một đột biến nhạy cảm và một đột biến kháng thuốc).

4. Chỉ số SUV max trên PET/CT và các chất chỉ điểm CEA, Cyfra 21-1 có mối liên quan với tình trạng đột biến gen EGFR không?

Không. Kết quả phân tích thống kê cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ($p > 0,05$) về giá trị SUV max (tại khối u phổi, hạch hay di căn xa) cũng như nồng độ các chất chỉ điểm CEA ($p = 0,935$) và Cyfra 21-1 ($p = 0,341$) giữa nhóm bệnh nhân có đột biến và nhóm không phát hiện đột biến gen EGFR.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Bùi Thị Hoài Thu đã phản ánh toàn diện thực trạng dịch tễ phân tử của gen EGFR trên 177 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2017. Nghiên cứu xác định tỷ lệ đột biến EGFR đạt 40,1%, trong đó các đột biến nhạy cảm với thuốc TKI chiếm chủ đạo (92,3%), tập trung chủ yếu ở exon 19 và exon 21. Kết quả cũng khẳng định mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa tần suất đột biến với đối tượng bệnh nhân nữ giới và người không hút thuốc lá. Công trình cung cấp cơ sở dữ liệu lâm sàng và sinh học phân tử có giá trị, hỗ trợ các bác sĩ chuyên khoa ung bướu tối ưu hóa chiến lược chỉ định điều trị đích cá thể hóa cho người bệnh.