CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH LÝ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN 1. Định nghĩa ULKH là một nhóm bệnh lý ác tính của các mô dạng lympho, có nguồn gốc từ tế bào lympho B, T, NK hoặc tiền thân của chúng. Đây là nhóm bệnh lý phức tạp, không đồng nhất với nhiều dưới nhóm với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khác nhau.
Dịch tễ học Bệnh có tỉ lệ hiện mắc cao nhất trong các bệnh lý ác tính huyết học.13 Số liệu GLOBOCAN (Global Cancer Observatory) năm 2020 của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế ghi nhận: khoảng 544.000 ca ULKH mới mắc, chiếm 2,8% và xếp thứ 13 trong tổng số ca ung thư trên toàn thế giới; số ca tử vong mới vào khoảng 260.000 ca, chiếm 2,6% tổng số ca ung thư trên thế giới.2,14 Về giới tính, nam có nguy cơ mắc ULKH tích lũy suốt đời (0,73%) cao hơn nữ (0,52%).2 Về tuổi, độ tuổi chẩn đoán trung bình là 67 với 57% người bệnh được chẩn đoán > 65 tuổi.1 Tỉ lệ các dưới nhóm của ULKH thay đổi tùy theo chủng tộc và vùng địa lý. Tại Hoa Kỳ và châu Âu, ULKH tế bào B chiếm khoảng 85 - 90% tổng số người bệnh chẩn đoán ULKH, còn lại là ULKH tế bào T/NK. Trong đó, thường gặp nhất là u lympho tế bào B lớn lan tỏa (Diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL) chiếm khoảng 30% và u lympho dạng nang (Follicular lymphoma - FL) chiếm khoảng 20%, mỗi dưới nhóm ULKH còn lại chiếm tần suất < 10%.15 Mặt khác, ở các nước châu Á lại ghi nhận tỉ lệ ULKH tế bào T/NK cao hơn (khoảng 20 - 35%). Sinh bệnh học và các yếu tố nguy cơ Nguyên nhân sinh bệnh của ULKH chưa được xác định một cách rõ ràng, nhưng một số yếu tố nguy cơ đã được đề cập đến: yếu tố nhiễm khuẩn (do cơ chế trực tiếp.
4 làm chuyển dạng tế bào lympho hoặc làm tăng sinh lympho tại mô gây bệnh), yếu tố miễn dịch (bệnh lý tự miễn hoặc suy giảm miễn dịch bẩm sinh), yếu tố môi trường (thuốc trừ sâu, một số dung môi hữu cơ, chất phóng xạ). Một số yếu tố khác cũng liên quan đến nguy cơ mắc ULKH như tuổi, giới và yếu tố gia đình. Yếu tố tuổi và giới tính đã được đề cập trong mục 1. Về yếu tố gia đình, việc có người thân trực hệ mắc u lympho hoặc ung thư hệ tạo máu khác làm tăng nguy cơ mắc ULKH lên 1,5 đến 4 lần so với dân số chung.
Phân loại Từ sau bảng phân loại (BPL) đầu tiên về ULKH của Gall và Mallory (1942), lịch sử đã ghi nhận thêm nhiều BPL khác nhau như: BPL của Rappaport (1996), BPL của Kiel và BPL của Lukes và Collins (1974 - 1975), BPL Working Formulation của viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute - NCI) (1982), BPL REAL (Revised European American Lymphoma) của nhóm nghiên cứu quốc tế về u lympho (International Lymphoma Study Group) (1994).15,20 Năm 2001, BPL của tổ chức y tế thế giới (WHO) về u của mô dạng lympho và hệ tạo máu được công bố, với sự đồng thuận trên toàn cầu. BPL của WHO chủ yếu dựa trên nền tảng đã có của phân loại REAL, bổ sung thêm các cập nhật mới về u lympho từ sau năm 1994. Lần lượt vào năm 2008, 2016 và mới nhất là 2022, các bản cập nhật của WHO đã được công bố. Trong đó, phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016 được trình bày ở bảng 1.1: Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016.21 U lympho tế bào B trưởng thành Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho / U lympho tế bào nhỏ Tăng sinh lympho đơn dòng tế bào B Bệnh bạch cầu tiền lympho B (B-cell prolymphocytic leukemia) U lympho vùng rìa thể lách Bệnh bạch cầu dòng tế bào tóc.
5 Bệnh bạch cầu / U lympho không Hodgkin lách, không xếp lọai - U lympho không Hodgkin lan tỏa tế bào nhỏ dòng B vùng tủy đỏ lách - Bệnh bạch cầu tế bào tóc biến thể U lympho dạng tương bào - Bệnh Waldenstrom Bệnh tăng gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định (MGUS), IgM Bệnh chuỗi nặng μ/γ/α Bệnh tăng gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định (MGUS), IgG/A U tủy tương bào U tương bào đơn độc ở xương U tương bào ngoài xương Bệnh lắng đọng Immunoglobulin đơn dòng U lympho tế bào vùng rìa ngoài hạch vùng mô lympho dưới niêm mạc (MALT) U lympho vùng rìa tại hạch - U lympho vùng rìa tại hạch trẻ em U lympho dạng nang - U lympho dạng nang tại chỗ - U lympho dạng nang loại tá tràng U lympho dạng nang loại trẻ em U lympho tế bào B lớn với tái sắp xếp IF4 U lympho trung tâm nang ở da nguyên phát U lympho tế bào vỏ - U lympho tế bào vỏ tại chỗ U lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL), không xác định khác - Loại tế bào B trung tâm mầm - Loại tế bào B hoạt hóa ngoại biên (không trung tâm mầm) U lympho tế bào B lớn giàu tế bào T / mô bào DLBCL thần kinh trung ương nguyên phát DLBCL ở da nguyên phát, loại chân DLBCL có nhiễm Epstein Barr Virus (EBV), không xác định khác. 6 Loét da niêm có nhiễm EBV DLBCL liên quan đến viêm mạn tính U hạt dạng u lympho U lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phát U lympho tế bào B lớn nội mạch U lympho tế bào B lớn ALK+ U lympho nguyên tương bào U lympho gây tràn dịch nguyên phát DLBCL có nhiễm Human herpes virus 8 (HHV8+), không xác định khác U lympho Burkitt U lympho giống Burkitt có bất thường 11q U lympho độ ác cao với tái sắp xếp MYC và BCL2 và/hoặc BCL6 U lympho độ ác cao, không xác định khác U lympho tế bào B, không phân loại với đặc điểm trung gian giữa DLBCL và U lympho Hodgkin thể cổ điển. U lympho tế bào T và NK trưởng thành Bệnh bạch cầu tiền lympho T Bệnh bạch cầu tế bào lympho có hạt lớn Rối loạn tăng sinh lympho mạn của tế bào NK Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển nhanh Bệnh tăng sinh lympho T EBV+ ở trẻ em Rối loạn tăng sinh lympho giống mụn nước dạng đậu mùa (Hydroa vacciniforme- like lymphoproliferative disorder) U lympho/bệnh bạch cầu tế bào T ở người lớn U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi U lympho tế bào T liên quan bệnh đường ruột U lympho tế bào T biểu mô đường ruột đơn hình thái Rối loạn tăng sinh lympho tế bào T tiến triển chậm đường tiêu hóa U lympho tế bào T gan lách U lympho tế bào T dạng viêm mô mỡ dưới da Bệnh nấm Mycosis fungoides. 7 Hội chứng Sézary Rối loạn tăng sinh lympho tế bào T CD30+ ở da nguyên phát - Sẩn dạng u lympho (Lymphomatoid papulosis) - U lympho tế bào lớn thoái sản ở da nguyên phát U lympho tế bào lớn tế bào T nguyên phát ở da U lympho tế bào T độc CD8+ tiến triển biểu bì nguyên phát ở da U lympho tế bào T CD8+ ngoài cùng nguyên phát ở da Rối loạn tăng sinh lympho T CD4+ nhỏ / trung bình nguyên phát ở da U lympho tế bào T ngoại biên, không xác định khác U lympho tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu U lympho tế bào T dạng nang U lympho tế bào T nốt ngoại biên với kiểu hình TFH U lympho tế bào lớn thoái sản, ALK+ U lympho tế bào lớn thoái sản, ALK− U lympho tế bào lớn thoái sản liên quan cấy ghép vú 1.
Lâm sàng Biểu hiện lâm sàng của ULKH đa dạng, tùy vào bản chất mô học cũng như vị trí ảnh hưởng của bệnh. Điển hình, những ULKH diễn tiến chậm (indolent non-Hodgkin lymphoma) thường có bệnh sử kéo dài như xuất hiện hạch tăng dần từ từ trong vài tháng tới vài năm. Ngược lại, ULKH diễn tiến nhanh (aggressive non-Hodgkin lymphoma) thường có biểu hiện bán cấp hoặc cấp tính.17 Đa số người bệnh ULKH đến khám với triệu chứng tại hạch: hạch to không đau, thường ở vùng cổ hoặc thượng đòn. Biểu hiện ngoài hạch có thể lên đến 40 - 50% người bệnh tùy vào thể bệnh và vùng địa lý.
Tổn thương ngoài hạch có thể biểu hiện ở bất kỳ cơ quan nào. Thường hay gặp là đường tiêu hóa (5 - 20% người bệnh), trong đó phổ biến nhất là dạ dày, sau đó theo thứ tự là ruột non, đại tràng và thực quản. Các cơ quan khác bao gồm: vòng Waldeyer’s, khoang miệng, khoang mũi, da, thần kinh trung ương (não, màng não, tủy sống, hốc mắt), phổi, màng phổi, cơ quan nội tiết. 8 Các triệu chứng toàn thân có thể gặp ở khoảng 10 - 30% các trường hợp ULKH tùy thể bệnh.
Các triệu chứng toàn thân còn được gọi là triệu chứng “B”. Ký tự “B” được lấy từ bảng chia giai đoạn ULKH theo Ann Arbor. Triệu chứng “B” bao gồm: sốt ≥ 38oC, sốt từng đợt, thường về đêm, không liên quan đến nhiễm trùng; vã mồ hôi về đêm; sụt cân có ý nghĩa (trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng). Triệu chứng toàn thân một khi biểu hiện thì thường liên quan tới giai đoạn trễ của bệnh và tiên lượng bệnh xấu hơn.
Đặc điểm cận lâm sàng 1. Mô bệnh học Mô bệnh học của hạch hoặc mô ngoài hạch là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định bệnh. Phân tích mô bệnh học trong ULKH bao gồm: đánh giá hình thái của từng tế bào riêng lẻ, sự thay đổi cấu trúc của hạch, đánh giá có hay không sự thâm nhiễm của các tế bào ác tính và phân tích đặc điểm nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD). Đơn cử, trong DLBCL, hạch thường bị mất cấu trúc bình thường, bị thay thế bởi các dải tế bào dạng lympho không điển hình, kích thước lớn.
Tùy theo các thể khác nhau, các tế bào lớn này có thể có hình thái giống nguyên tâm bào, nguyên bào miễn dịch hoặc tế bào thoái sản. HMMD có CD19, CD20, CD22, CD79a dương tính trên tế bào u trong 50 - 70% trường hợp. CD30 dương tính trong khoảng 25% trường hợp, thường trong thể tế bào thoái sản và cho tiên lượng tốt hơn.22 Các dấu ấn HMMD CD10, BCL6 và MUM1 có thể dùng để phân nhóm DLBCL thể trung tâm mầm (TTM) và không trung tâm mầm (KTTM) (theo Hans và cs). Trong đó, DLBCL thể KTTM có tiên lượng xấu hơn so với TTM khi điều trị với phác đồ hóa trị liệu (HTL) chuẩn R-CHOP.23,24 Sinh thiết tủy xương cùng với tủy đồ được thực hiện nhằm đánh giá có hay không có tình trạng thâm nhiễm tế bào u ở tủy xương.
Trong các trường hợp ULKH thể tủy hoặc có thâm lấn tủy mà không lấy được hạch hoặc tổ chức u, sinh thiết và nhuộm HMMD tủy xương có thể giúp chẩn đoán xác định bệnh cũng như bản chất tế bào u.