ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ biểu mô tế bào gan là một dạng của ung thƣ gan nguyên phát, nguồn gốc đƣợc hình thành và phát triển từ tế bào gan. Theo GLOBOCAN năm 2012, trên thế giới ƣớc tính có khoảng 782.000 trƣờng hợp ung thƣ gan mới mắc và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2. Tại Việt Nam, ung thƣ biểu mô tế bào gan là loại bệnh ung thƣ phổ biến, ghi nhận tại ung thƣ Hà Nội giai đoạn 2001-2010 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi ở nam là 23,6/100.000 dân, đứng hàng thứ 3; ở nữ là 6,3/100.000 dân, đứng hàng thứ 8 [6]. Hầu hết bệnh nhân ung thƣ biểu mô tế bào gan đƣợc chẩn đoán ở giai đoạn muộn, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong tƣơng đƣơng nhau.
Việc sàng lọc phát hiện bệnh sớm, xử trí kịp thời là cần thiết nhằm cải thiện chất lƣợng sống, kéo dài thời gian sống thêm cho ngƣời bệnh [56]. Trong những năm vừa qua Bộ Y tế đã ban hành Hƣớng dẫn chẩn đoán ung thƣ biểu mô tế bào gan với hình ảnh khối u điển hình trên phƣơng diện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hƣởng từ), có tiền sử viêm gan và nồng độ AFP>400 ng/ml. Tuy nhiên trên 40% bệnh nhân ung thƣ gan có nồng độ AFP trong giới hạn bình thƣờng, phần lớn giai đoạn sớm của bệnh nồng độ AFP không phản ánh rõ độ nhạy, độ đặc hiệu [48]. Hơn nữa, nồng độ AFP cao có thể thấy trong các bệnh nhân xơ gan hoặc viêm gan mạn tính [115].
Vì vậy cần bổ sung một số marker sinh học trong ung thƣ biểu mô tế bào gan với độ nhạy, độ đặc hiệu có giá trị giúp chẩn đoán chính xác hơn. Xét nghiệm PIVKA-II là định lƣợng dấu ấn sinh học có ý nghĩa thực tiễn trong chẩn đoán ung thƣ biểu mô tế bào gan. PIVKA-II hay des-gamma- carboxy prothrombin (DCP) là prothrombin bất thƣờng tạo ra do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử acid glutamic nằm ở phía đầu amin của prothrombin, nó làm giảm khả năng gắn kết với ion Ca2+ của prothrombin và đảo lộn quá trình đông máu bình thƣờng. Vai trò của PIVKA- II đƣợc Libmen HA và cộng sự lần đầu tiên công bố năm 1984 [75].
1 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Tại Bệnh viện Bạch Mai và nhiều bệnh viện lớn trên cả nƣớc đã tiến hành triển khai thƣờng quy xét nghiệm PIVKA-II trên mẫu huyết thanh cho bệnh nhân và những ngƣời có nguy cơ cao mắc ung thƣ biểu mô tế bào gan đã mang lại giá trị cao trong chẩn đoán. Tuy nhiên, cho đến nay chƣa một nghiên cứu nào phân tích chi tiết về đặc điểm của xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô tế bào gan. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai.
Nhận xét mối liên quan giữa nồng độ PIVKA-II của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai với một số yếu tố. 2 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN. Đặc điểm dịch tễ.
Trên thế giới. Theo Globocan 2012, mỗi năm có khoảng 782.000 ca mới mắc, 83% trong số đó thuộc về các nƣớc đang phát triển (50% ở Trung Quốc), theo ƣớc tính có khoảng 746.000 ngƣời tử vong do ung thƣ biểu mô tế bào gan (UTBMG). Tỷ lệ mắc UTBMG đứng hàng thứ 5 ở nam (554.000 ca, chiếm 7,5% tổng số ca ung thƣ) và đứng hàng thứ 9 ở nữ (228.000 ca, chiếm 3,4% tổng số ca ung thƣ). Ở nam, các vùng có tỷ lệ mắc cao là Đông Á và Đông Nam Á, tỷ lệ trung bình ở Nam Âu và Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Bắc Âu và Trung Nam Á.
Ở nữ, nơi có tỷ lệ mắc cao nhất là Đông Á và Tây Phi, thấp nhất ở Bắc Âu và Micronesia. UTBMG là nguyên nhân thứ 2 gây tử vong liên quan đến ung thƣ trên toàn thế giới, ƣớc tính gần 746.000 ngƣời chết vào năm 2012 (chiếm 9,1% tổng số ngƣời chết do ung thƣ) và phân bố theo vùng địa lý của tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong là nhƣ nhau [66]. Tại Việt Nam. UTBMG đứng vị trí thứ 3 về tỷ lệ mắc ở nam, đứng thứ 8 ở nữ giới, tỷ lệ mắc ở nam và nữ tƣơng ứng là 23,6 và 6,3/100.
Mỗi năm có khoảng 11,691 ca mới mắc, ƣớc tính đến năm 2020 con số này là 14. Theo ghi nhận tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 dân xếp thứ 3, nữ là 4,8/100.000 dân đứng hàng thứ 8 [1]. Ở thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc ung thƣ gan chuẩn theo tuổi ở nam và nữ lần lƣợt là 25,3 và 5,9/100. Một số yếu tố nguy cơ.
UTBMG là một bệnh lý phức tạp có liên quan với nhiều yếu tố nguy cơ. Phần lớn các trƣờng hợp phát triển trên nền gan xơ, do vậy xơ gan đƣợc coi là 3 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com yếu tố nguy cơ quan trọng nhất để hình thành UTBMG. Khoảng 5-30% bệnh nhân xơ gan phát triển thành UTBMG sau 5 năm [102, 38]. Quá trình xơ gan thúc đẩy sự tái tạo của tế bào gan.
Trong quá trình tái tạo này có những thay đổi về gen và có sự hoạt hóa các gen gây ung thƣ, bất hoạt các gen sửa chữa hoặc gen kìm hãm ung thƣ. Các hiện tƣợng này dẫn đến sự tăng tổng hợp ADN và sắp xếp lại cấu trúc ADN, làm tăng nguy cơ chuyển dạng ác tính của tế bào gan [2]. Tuy nhiên UTBMG cũng có thể phát sinh trực tiếp dƣới tác động của các yếu tố nguy cơ mà không trải qua giai đoạn xơ gan. Virus viêm gan B (HBV).
Khoảng 50% các trƣờng hợp UTBMG trên thế giới liên quan đến viêm gan B mạn tính [55, 100]. Chen và cộng sự đã chứng minh rằng nguy cơ phát triển UTBMG tƣơng ứng với mức độ HBV DNA [44]. Mặc dù HBV có thể gây ung thƣ gan mà không có mặt của xơ gan nhƣng phần lớn (70-80%) bệnh nhân UTBMG liên quan đến HBV có xơ gan. Nguy cơ bị UTBMG ở những ngƣời nhiễm HBV tăng lên nếu họ là nam hoặc lớn tuổi, đã bị nhiễm trong thời gian dài, có tiền sử gia đình bị UTBMG, bị phơi nhiễm với Aflatoxin, đã sử dụng rƣợu hoặc thuốc lá, đồng nhiễm với virus viêm gan C (HCV) hoặc virus viêm gan D (HDV), có nồng độ HBV DNA cao, hoặc bị nhiễm HBV genotype C [108].
HBV DNA có thể đƣợc tìm thấy ở những ngƣời có HBsAg âm tính nhƣng mối liên quan với UTBMG trong trƣờng hợp này chƣa đƣợc làm sáng tỏ. Virus viêm gan C. Nhiễm HCV gây ra quá trình viêm mạn tính mà hậu quả là sự xơ hóa, đó là tiền đề của UTBMG. Nhiễm HCV còn liên quan đến quá trình sinh ung thƣ thông qua các cơ chế đặc biệt làm đột biến nhiễm sắc thể và cuối cùng là chuyển dạng ác tính của tế bào gan tái sinh.
Nguy cơ bị UTBMG tăng lên 15- 20 lần ở những ngƣời bị nhiễm HCV, hầu hết các trƣờng hợp có xơ gan [49]. Tỷ lệ xơ gan sau 20-30 năm nhiễm HCV từ 15-35%. Các marker của nhiễm HCV đƣợc tìm thấy 80-90% bệnh nhân UTBMG ở Nhật Bản [109], 44-66% ở Italy [63]. 4 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Uống nhiều rƣợu (trên 50-70 g/ngày) trong thời gian dài dẫn đến các bệnh gan do rƣợu bao gồm gan nhiễm mỡ và xơ gan [60].
Nghiện rƣợu góp phần gây ung thƣ gan do gây rối loạn chuyển hóa nhƣ hình thành acetaldehyde, giảm các chất chống oxi hóa, nhiễm sắt và giảm acid retinoic [91]. Rƣợu cũng ảnh hƣởng đến các tế bào miễn dịch của gan nhƣ hoạt hóa tế bào Kuffer [92], tích tụ tế bào iNKT [47], thâm nhiễm bạch cầu trung tính [77], ức chế hoạt động của tế bào NK [40]. Hơn nữa nghiện rƣợu cũng gây ra thay đổi các cytokine của gan nhƣ IL-1β, IL-6, IL-10, TNFα và IL-22 [22, 25]. Mức độ biểu hiện cao của cytokine trên trong các bệnh nhân đã thúc đẩy hình thành UTBMG [68].
AFB1 là một độc tố đƣợc tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát triển rất nhanh trong lƣơng thực, thực phẩm: ngô, sắn, đậu, gạo, chuối…khi bảo quản trong môi trƣờng nóng ẩm. AFB1 là tác nhân gây đột biến và sinh ung thƣ. Phơi nhiễm Aflatoxin với nồng độ cao gây viêm gan cấp tính, phơi nhiễm mạn tính gây ra sự phát triển của UTBMG. Khi ăn phải thức ăn có chứa AFB1, AFB1 bị chuyển hóa thành một chất trung gian hoạt động là AFB1-exo-8,9-epoxide, gắn với ADN gây đột biến gen kháng ung thƣ p53 (trong điều kiện bình thƣờng gây chết tế bào theo chƣơng trình) [101].
Những ngƣời bị nhiễm cả AFB1 và HBV tăng gấp 60 lần nguy cơ bị UTBMG [97]. Đái tháo đường, béo phì, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu đƣợc cho là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng của UTBMG. Quá trình bệnh lý tiến triển từ nhiễm mỡ gan đến viêm gan nhiễm mỡ và cuối cùng dẫn đến xơ gan và UTBMG trên nền gan xơ.
Béo phì, đặc biệt béo bụng, kháng insulin góp phần đáng kể gây ra bệnh gan nhiễm mỡ [85]. Nguy cơ phát triển UTBMG tăng từ 1,13 lần ở những ngƣời có BMI 25-29,9 kg/m2 đến 4,52 lần ở những ngƣời có BMI 35- 39,9 kg/m2 [42]. Đái tháo đƣờng cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh gan mạn tính và UTBMG [53]. Ở nƣớc ta hiện nay, các bệnh chuyển hóa đang ngày càng gia tăng, đặc biệt đái tháo đƣờng typ II.
Bệnh gan nhiễm mỡ không do 5 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com rƣợu cũng đƣợc đề cập ngày càng nhiều. Tuy nhiên chƣa có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa UTBMG với các tình trạng bệnh lý này. CHẨN ĐOÁN UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN. Triệu chứng lâm sàng.
Triệu chứng cơ năng. Bệnh diễn biến âm thầm không có triệu chứng, nhiều khi phát hiện do tình cờ siêu âm, khám sức khỏe định kì [17]. Giai đoạn khởi phát: rất ít triệu chứng điển hình, có thể gặp: - Mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu. - Cảm giác nặng nề, đau âm ỉ hạ sƣờn phải, gầy sút 1-2 kg.
- Đôi khi sốt nhẹ, đau khớp xƣơng nhƣng không sƣng. Giai đoạn toàn phát: Các triệu chứng thƣờng gặp bao gồm: - Kém ăn, đầy bụng, chƣớng hơi, mệt mỏi nhiều.