Luận án về các phương pháp xây dựng ma trận biến đổi axít amin cho sinh viên Việt Nam

Cập nhật phương pháp xây dựng ma trận biến đổi axít amin giúp sinh viên Việt Nam nắm vững kiến thức và ứng dụng trong nghiên cứu sinh học.

• Người hướng dẫn: TS. Lê Sỹ Vinh
• Trường học: Đại học Công nghệ, Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Khoa học Máy tính
• Đề tài: Cập Nhật Phương Pháp Xây Dựng Ma Trận Biến Đổi Axít Amin
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2013
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: BÀI TOÁN ƯỚC LƯỢNG SỰ BIẾN ĐỔI CỦA AXÍT AMIN
• 1.1. Giới thiệu chung
• 1.2. ADN và axít amin
• 1.3. Các phép biến đổi trên chuỗi axít amin
• 1.4. Sắp hàng đa chuỗi axít amin
• 1.5. Cây phân loài
• 1.6. Mô hình hoá quá trình biến đổi axít amin
• 1.7. Sự khác biệt giữa hai chuỗi tương đồng
• 1.8. Mô hình Markov cho quá trình biến đổi axít amin
• 1.9. Bài toán ước lượng mô hình biến đổi axít amin
• 1.10. Các phương pháp ước lượng mô hình biến đổi axít amin
• 1.10.1. Phương pháp đếm
• 1.10.2. Phương pháp cực đại khả năng (maximum likelihood)
• 1.11. Xây dựng cây phân loài bằng phương pháp ML
• 1.12. Các phương pháp so sánh hai mô hình
• 1.12.1. So sánh bằng việc xây dựng cây ML
• 1.12.2. So sánh cấu trúc cây
• 1.12.3. So sánh độ tương quan Pearson
• 1.13. Kết luận chương
• 2. CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP ƯỚC LƯỢNG NHANH MÔ HÌNH BIẾN ĐỔI AXÍT AMIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP CỰC ĐẠI KHẢ NĂNG
• 2.1. Ước lượng mô hình bằng phương pháp cực đại khả năng
• 2.2. Mô tả phương pháp
• 2.3. Phân tích phương pháp
• 2.4. Các phương pháp chia tách dữ liệu
• 2.4.1. Phương pháp chia tách ngẫu nhiên
• 2.4.2. Phương pháp chia tách dựa theo cấu trúc cây
• 2.5. Nhận xét về các phương pháp chia tách sắp hàng
• 2.6. Kết quả thực nghiệm
• 2.6.1. Dữ liệu kiểm tra
• 2.6.2. Kết quả với bộ dữ liệu vi rút cúm
• 2.6.3. Kết quả với bộ dữ liệu Pfam
• 2.7. Kết luận chương
• 3. CHƯƠNG 3: XÂY DỰNG MÔ HÌNH BIẾN ĐỔI ĐA MA TRẬN
• 3.1. Tính không đồng nhất của tốc độ biến đổi theo vị trí
• 3.2. Mô hình biến đổi đa ma trận
• 3.3. Thuật toán ước lượng mô hình đa ma trận
• 3.4. Kết quả thực nghiệm
• 3.4.1. Dữ liệu kiểm tra
• 3.5. Tiêu chuẩn đánh giá AIC
• 3.6. So sánh kết quả của các mô hình
• 3.7. So sánh dung lượng bộ nhớ sử dụng và thời gian chạy
• 3.8. Kết luận chương
• 4. CHƯƠNG 4: HỆ THỐNG ƯỚC LƯỢNG MÔ HÌNH TỰ ĐỘNG
• 4.1. Phương pháp ước lượng nhanh
• 4.2. Kết quả thực nghiệm
• 4.2.1. Dữ liệu kiểm tra
• 4.2.2. Kết quả với bộ dữ liệu Pfam
• 4.2.3. Kết quả với bộ dữ liệu FLU
• 4.3. Hệ thống ước lượng mô hình tự động
• 4.4. Kết luận chương
• 5. CHƯƠNG 5: MÔ HÌNH BIẾN ĐỔI AXÍT AMIN CHO VI RÚT CÚM
• 5.1. Giới thiệu về vi rút cúm và sự cần thiết của các mô hình biến đổi axít amin riêng biệt cho từng loài
• 5.2. Ước lượng mô hình FLU
• 5.3. Kết quả thực nghiệm
• 5.3.1. Phân tích và đánh giá mô hình
• 5.4. So sánh hiệu quả của FLU với các mô hình khác
• 5.5. Tính bền vững của mô hình
• 5.6. Kết luận chương
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về phương pháp xây dựng ma trận biến đổi axít amin

Phương pháp xây dựng ma trận biến đổi axít amin là một phần quan trọng trong nghiên cứu sinh học phân tử. Ma trận này giúp mô hình hóa sự biến đổi của các axít amin trong chuỗi prôtêin, từ đó hỗ trợ trong việc phân tích và so sánh các chuỗi axít amin khác nhau. Việc cập nhật phương pháp này là cần thiết để đáp ứng với sự phát triển nhanh chóng của dữ liệu sinh học. Các phương pháp truyền thống như PAM và LG đã được sử dụng rộng rãi, nhưng vẫn còn nhiều hạn chế trong việc mô hình hóa các đặc điểm riêng biệt của từng loài. Do đó, việc phát triển các phương pháp mới để xây dựng ma trận biến đổi axít amin là rất quan trọng. Những phương pháp này không chỉ giúp tăng tốc độ ước lượng mà còn nâng cao độ chính xác của mô hình. Theo nghiên cứu, việc áp dụng các ràng buộc sinh học vào quá trình mô hình hóa có thể cải thiện đáng kể kết quả phân tích.

1.1. Tầm quan trọng của ma trận biến đổi axít amin

Ma trận biến đổi axít amin đóng vai trò quan trọng trong việc phân tích dữ liệu sinh học. Nó cho phép các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về cách thức các axít amin biến đổi trong quá trình tiến hóa. Việc nghiên cứu axít amin không chỉ giúp xác định các mối quan hệ giữa các loài mà còn hỗ trợ trong việc phát triển các liệu pháp điều trị bệnh. Các mô hình hiện tại như PAM và LG đã cung cấp những thông tin quý giá, nhưng vẫn cần được cải tiến để phù hợp với các dữ liệu mới. Việc xây dựng ma trận biến đổi axít amin mới sẽ giúp nâng cao khả năng phân tích và so sánh giữa các chuỗi prôtêin, từ đó mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực sinh học phân tử.

II. Các phương pháp ước lượng mô hình biến đổi axít amin

Trong nghiên cứu này, hai phương pháp chính được đề xuất để ước lượng mô hình biến đổi axít amin là phương pháp đếm và phương pháp cực đại khả năng (maximum likelihood). Phương pháp đếm là một cách tiếp cận đơn giản, nhưng thường không đủ chính xác khi xử lý các dữ liệu phức tạp. Ngược lại, phương pháp cực đại khả năng cung cấp một cách tiếp cận mạnh mẽ hơn, cho phép ước lượng các tham số của mô hình một cách chính xác hơn. Việc cập nhật các phương pháp này là cần thiết để cải thiện độ chính xác và hiệu quả trong việc ước lượng mô hình. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc áp dụng các thuật toán mới có thể giảm thiểu thời gian ước lượng mà vẫn đảm bảo độ chính xác cao. Điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh dữ liệu sinh học ngày càng gia tăng.

2.1. Phương pháp cực đại khả năng

Phương pháp cực đại khả năng (maximum likelihood) là một trong những phương pháp phổ biến nhất trong việc ước lượng mô hình biến đổi axít amin. Phương pháp này dựa trên nguyên tắc tối đa hóa xác suất của dữ liệu quan sát được, từ đó ước lượng các tham số của mô hình. Việc áp dụng phương pháp này giúp cải thiện đáng kể độ chính xác của các mô hình biến đổi axít amin. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng các thuật toán tối ưu hóa hiện đại có thể giảm thiểu thời gian ước lượng mà vẫn đảm bảo độ chính xác cao. Điều này cho phép các nhà nghiên cứu có thể xử lý các bộ dữ liệu lớn một cách hiệu quả hơn, từ đó mở rộng khả năng ứng dụng của mô hình trong các lĩnh vực khác nhau như y học và nông nghiệp.

III. Hệ thống ước lượng mô hình tự động

Hệ thống ước lượng mô hình tự động được phát triển nhằm mục đích giúp người dùng dễ dàng ước lượng các mô hình biến đổi axít amin từ dữ liệu của họ. Hệ thống này không chỉ giúp tiết kiệm thời gian mà còn nâng cao độ chính xác của các mô hình được ước lượng. Việc xây dựng ma trận biến đổi axít amin tự động sẽ giúp các nhà nghiên cứu có thể tập trung vào việc phân tích và ứng dụng kết quả thay vì phải lo lắng về quá trình ước lượng phức tạp. Hệ thống này cũng cho phép người dùng tùy chỉnh các tham số theo nhu cầu nghiên cứu của họ, từ đó tạo ra các mô hình riêng biệt cho từng loài sinh vật. Điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh nghiên cứu sinh học phân tử hiện nay, nơi mà sự đa dạng sinh học cần được xem xét một cách kỹ lưỡng.

3.1. Lợi ích của hệ thống tự động

Hệ thống ước lượng mô hình tự động mang lại nhiều lợi ích cho các nhà nghiên cứu. Đầu tiên, nó giúp giảm thiểu thời gian cần thiết để ước lượng các mô hình biến đổi axít amin, cho phép các nhà nghiên cứu có thể tập trung vào các khía cạnh khác của nghiên cứu. Thứ hai, hệ thống này cung cấp một cách tiếp cận nhất quán và chính xác hơn trong việc ước lượng các tham số của mô hình. Cuối cùng, việc sử dụng hệ thống tự động cũng giúp tăng cường khả năng tái lập và kiểm tra các kết quả nghiên cứu, từ đó nâng cao độ tin cậy của các phát hiện trong lĩnh vực sinh học phân tử.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 giới thiệu khái quát về chuỗi ADN, chuỗi axít amin và các phép biến đổi trên chuỗi axít amin. Sau đó là phần giới thiệu về bài toán mô hình hoá quá trình biến đổi axít amin và bài toán ước lượng mô hình biến đổi axít amin. Tiếp theo 17 là phần trình bày về hai cách tiếp cận chính để ước lượng mô hình biến đổi axít amin là phương pháp đếm và phương pháp cực đại khả năng (maximum likelihood). Phần cuối của chương này giới thiệu về phương pháp xây dựng cây phân loài bằng phương pháp cực đại khả năng và các phương pháp so sánh hai mô hình biến đổi axít amin.

Chương 2 đề xuất phương pháp ước lượng nhanh mô hình biến đổi axít amin. Luận án đề xuất hai phương pháp chia tách nhỏ dữ liệu đầu vào. Hai phương pháp này giúp giảm thời gian xây dựng cây phân loài, một bước chiếm rất nhiều thời gian trong quá trình ước lượng mô hình biến đổi axít amin. Các thực nghiệm đã chứng tỏ được hiệu quả của hai phương pháp này.

Chương 3 của luận án giới thiệu mô hình biến đổi axít amin sử dụng nhiều ma trận, một cải tiến mới so với các mô hình đơn ma trận hiện nay. Mô hình mới này sử dụng thêm các ràng buộc trong sinh học phân tử giúp tăng cường khả năng mô hình hoá các quá trình biến đổi của các chuỗi axít amin. Các thực nghiệm với hai bộ dữ liệu HSSP và TreeBase đã chứng tỏ mô hình biến đổi đa ma trận có độ chính xác cao hơn các mô hình hiện tại. Chương 4 đề xuất một thuật toán ước lượng mô hình biến đổi axít amin cải tiến giúp giảm 50% thời gian ước lượng mô hình.

Có được điều này chính là do thuật toán mới đã tìm cách giảm bớt số bước tối ưu cấu trúc cây phân loài – một bước chiếm nhiều thời gian trong quá trình ước lượng. Chương này cũng giới thiệu hệ thống ước lượng mô hình tự động cài đặt thuật toán cải tiến trên. Chương 5 trình bày mô hình biến đổi axít amin cho vi rút cúm, gọi là mô hình FLU. Phần sau của chương là các kết quả so sánh mô hình FLU với các mô hình khác.

Qua các thực nghiệm, mô hình FLU đã chứng tỏ được hiệu quả cao hơn hẳn các mô hình hiện tại khi phân tích dữ liệu vi rút cúm. BÀI TOÁN ƯỚC LƯỢNG SỰ BIẾN ĐỔI CỦA AXÍT AMIN 1. Giới thiệu chung Trong phần này chúng tôi sẽ trình bày các khái niệm cơ bản về ADN, axít amin, sắp hàng đa chuỗi và cây phân loài. ADN và axít amin Trong sinh học phân tử, Axít Deoxyribo Nucleic (viết tắt ADN) mang thông tin di truyền mã hóa cho hoạt động sinh trưởng và phát triển của các loài sinh vật [4, 5].

ADN được cấu tạo từ nhiều phân tử nhỏ gọi là các nuclêotít. Có 4 loại nuclêotít là: Adenine (A), Thymine (T), Cytosine (C), và Guanine (G). Các nuclêotít kết hợp với nhau thành một mạch dài nhờ các liên kết phôtphođieste để tạo thành một chuỗi nuclêotít (còn gọi là chuỗi pôlinuclêotít). ADN có cấu tạo gồm hai chuỗi nuclêotít xoắn kép với nhau, trong đó các nuclêotít giữa 2 chuỗi liên kết với nhau bằng liên kết hiđrô theo nguyên tắc bổ sung: A với T và G với C [1].1: Minh họa cấu tạo của một phân tử axít amin.

19 Axít amin là một hợp chất hữu cơ được cấu tạo bởi ba thành phần: nhóm amin (-NH2), nhóm cacboxyl (-COOH) và nhóm biến đổi R quyết định tính chất của axít amin [1, 16].1 minh họa cấu tạo chung của một axít amin. Các axít amin kết hợp với nhau thành một mạch dài nhờ các liên kết péptít (còn gọi là chuỗi pôlipéptít) để tạo thành một chuỗi axít amin hay còn gọi là chuỗi prôtêin. Các chuỗi này có thể xoắn cuộn hoặc gấp theo nhiều cách để tạo thành các bậc cấu trúc không gian khác nhau của chuỗi prôtêin [5]. Mối quan hệ giữa nuclêotít và axít amin được thể hiện qua quá trình tổng hợp prôtêin.

Trong một chuỗi nuclêotít mã hóa prôtêin, mỗi bộ ba nuclêotít liên tiếp được gọi là một codon. Mỗi codon có thể mã hóa một axít amin hoặc là tín hiệu kết thúc của một quá trình tổng hợp prôtêin [44]. Có tất cả 64 codon, trong đó có 61 codon mã hóa cho các axít amin, 3 codon còn lại được gọi là stop-codon (xem thêm Bảng 1.1: Danh sách 64 codon. Mỗi codon mã hoá một axít amin.

T C A G Axít Axít Axít Axít Codon Codon Codon Codon amin amin amin amin TTT Phe TCT Ser TAT Tyr TGT Cys T TTC Phe TCC Ser TAC Tyr TGC Cys C T TTA Leu TCA Ser TAA STOP TGA STOP A TTG Leu TCG Ser TAG STOP TGG Trp G CTT Leu CCT Pro CAT His CGT Arg T CTC Leu CCC Pro CAC His CGC Arg C C CTA Leu CCA Pro CAA Gln CGA Arg A CTG Leu CCG Pro CAG Gln CGG Arg G ATT Ile ACT Thr AAT Asn AGT Ser T ATC Ile ACC Thr AAC Asn AGC Ser C A ATA Ile ACA Thr AAA Lys AGA Arg A ATG Met ACG Thr AAG Lys AGG Arg G GTT Val GCT Ala GAT Asp GGT Gly T GTC Val GCC Ala GAC Asp GGC Gly C G GTA Val GCA Ala GAA Glu GGA Gly A GTG Val GCG Ala GAG Glu GGG Gly G 20 Do có nhiều codon cùng mã hoá một axít amin nên số axít amin được mã hoá chỉ là 20 [16]. Tên đầy đủ và viết tắt của 20 axít amin được liệt kê đầy đủ trong Bảng 1.2: Danh sách 20 axít amin. STT Tên axít amin Tên viết tắt (3 ký tự) Tên viết tắt (1 ký tự) 1 Alanine Ala A 2 Arginine Arg R 3 Asparagine Asn N 4 Aspartic Asp D 5 Cysteine Cys C 6 Glutamine Gln Q 7 Glutamic Glu E 8 Glycine Gly G 9 Histidine His H 10 Isoleucine Ile I 11 Leucine Leu L 12 Lysine Lys K 13 Methionine Met M 14 Phenylalanine Phe F 15 Proline Pro P 16 Serine Ser S 17 Threonine Thr T 18 Tryptophan Trp W 19 Tyrosine Tyr Y 20 Valine Val V 1. Các phép biến đổi trên chuỗi axít amin Theo thuyết tiến hoá của Darwin thì các sinh vật đều có chung một nguồn gốc [19].

Sự giống nhau giữa các sinh vật có thể được thể hiện bằng sự giống nhau ở kiểu hình, kiểu gen hoặc các chuỗi nuclêotít, axít amin. Hai chuỗi axít amin ở hai sinh vật khác nhau cùng tiến hoá từ một chuỗi axít amin tổ tiên thì gọi là hai chuỗi axít amin tương đồng. Hai chuỗi axít amin tương đồng có các khác biệt là do có các biến đổi trong quá trình tiến hoá. Các biến đổi trên chuỗi axít amin có thể do các 21 biến đổi ở vùng mã hoá của chuỗi ADN trước quá trình tổng hợp prôtêin hoặc do biến đổi tại các bước phiên mã, dịch mã của quá trình tổng hợp prôtêin.

Các phép biến đổi thông thường được chia làm ba loại chính là [45]: - Thay thế: một axít amin này bị thay thế bằng một axít amin khác. - Xoá: một hoặc một số axít amin bị xoá khỏi chuỗi prôtêin. - Chèn: một hoặc một số axít amin được chèn vào chuỗi prôtêin.2 minh hoạ một ví dụ các phép biến đổi trên hai chuỗi axít amin. Cột 1, 2 và 3 chứa các axít amin khác nhau thể hiện các phép thay thế.

Các ký tự trống (-) trên cột 4 và 6 thể hiện các phép chèn hoặc xoá đã xảy ra. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Chuỗi 1 E H A - D N E M C Q L K P L P Chuỗi 2 F G D R D - E M C Q L K P L P Hình 1.2: Một ví dụ các phép biến đổi trên hai chuỗi axít amin tương đồng. Sắp hàng đa chuỗi axít amin Quá trình biến đổi làm cho các chuỗi axít amin tương đồng khác nhau cả về nội dung cũng như độ dài. Sắp hàng đa chuỗi sẽ giúp làm rõ các phép biến đổi giữa các chuỗi axít amin.

Sắp hàng đa chuỗi có thể được hiểu như một ma trận các axít amin, trong đó mỗi hàng chính là một chuỗi axít amin; còn mỗi cột (vị trí) chứa các axít amin tương đồng của các chuỗi (xem thêm Hình 1. Chúng ta có thể sử dụng sắp hàng đa chuỗi để xây dựng cây phân loài giúp đánh giá nguồn gốc tiến hóa của các chuỗi [44]. Kích thước của một sắp hàng đa chuỗi được hiểu là số lượng chuỗi có trong sắp hàng đó, còn chiều dài của một sắp hàng đa chuỗi chính là chiều dài của các chuỗi trong sắp hàng.3 minh hoạ một ví dụ của một sắp hàng đa chuỗi với bốn chuỗi axít amin của bốn loài linh trưởng. Sắp hàng có chiều dài là 15.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 22 Người E H D - N D E M C Q L K P L P Tinh tinh F H D R - D E M C Q L K P L P Khỉ đột F G D R - D E M C Q L K P L P Vượn F G D R - V H M C Q L K P L P Hình 1.3: Minh họa một sắp hàng đa chuỗi axít amin của bốn loài linh trưởng. Cây phân loài Cây phân loài (cây tiến hóa) là một dạng sơ đồ phân nhánh thể hiện quá trình tiến hóa của các loài sinh vật và cho biết sự tương đồng và khác biệt về giữa chúng. Các sinh vật liên kết với nhau trong cây được cho là có cùng một tổ tiên chung.4: Một ví dụ về cây phân loài giữa bốn loài linh trưởng. Trong cây phân loài mỗi nút lá biểu diễn cho một loài sinh vật hiện tại, mỗi nút cha đại diện cho tổ tiên gần nhất của các nút con.

Độ dài cạnh có thể được hiểu như là ước lượng khoảng cách về thời gian giữa các loài. Trong luận án này, nếu không có chú thích thêm thì cây phân loài được gọi tắt là cây.4 minh họa một cây phân loài thể hiện mối quan hệ giữa một số loài linh trưởng. Mô hình hoá quá trình biến đổi axít amin 1. Sự khác biệt giữa hai chuỗi tương đồng Có sự khác nhau giữa hai chuỗi axít amin tương đồng cùng tiến hóa từ một tổ tiên chung là do có các biến đổi giữa các axít amin trong quá trình tiến hóa.

Hai loại khoảng cách thường dùng để đo sự khác biệt giữa hai chuỗi axít amin tương đồng x và y là khoảng cách quan sát và khoảng cách di truyền [44]: - Khoảng cách quan sát giữa hai chuỗi axít amin x và y là tỷ lệ giữa số vị trí trên hai chuỗi có các axít amin không giống nhau so với chiều dài chuỗi.