CHƯƠNG 1: TONG QUAN 1. Phirecis-platn(1) vi hoạt tính sinh học của chúng 1.1 Quả trình phat hign gid tri sinh học của phite cis-platin(fl) 12 Phương pháp tổng hợp phúc is va trans patin 13 Cơ chế hoạt động của phức cai rong cơ thé 1-4 Sự phốt ign phe cisplatin trong y hoe 3: Phúc platialI) với phi tử thiosemicacbazon 2.1 Đặc điểm cấu trú thiosemieacbazon và phúc PII) của chúng 3.2 Hoại tính sinh học của phối tử thiosemieacbazonvà phúc plain(I) của nó 3.3 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất thé N(4)-thiosemicacbazon 'CHƯƠNG II: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Nội đụng nghiên cứu 2. Phuong pháp nghiên cứu 3, Hóa chất và đọng ey 3.2 Dụng cụ 'CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM VÀ THẢO LUẬN 1.
Tổng hợp đẫn xuất thể N(4)-thiosemicacbazon.1 Téng hop 4-nitrobenzandehit-{N4)-metyl, N(4)-phenyl thiosemicacbazon] (HL) 1.1 Téng hp cacboxy N-metyl, N-phenyl dithiocacbamat 1.2 Ténghgp Nemetyl, N-phenyl thiosemicacbazit 1-13 Tổng hap 4-nitrobenzandehit-{N(4)-metyl, N4)-phenyl thiosemicacbazon] 1.2 Téng hop fuoren-9-on-[N(4}-4-methyfpiperidyl)thiosemicachazon (HL2) ‘vi -hidroxi axetophenon-{N(4}(4-metypiperidyl thiosemicochazon] (HLA) 2 1.1 Téng hop cachoxy N-(4-metylpineridy) dithiocachamat 2 1.2 Tg hop N-(4-metylpiperidy thioscmiacbazit 1.33 Tổng hợp fuoren-9-0n-[N(4}(4-methylpiperidy) thioscmicachavon} x 1-34 Tổng hợp 4"-hidroxt axetophenon-|N(a}(d-methylpyperdyl) dhosemicachazon} 28 2. Ting hop phe platin (11) chia Kin hugt HL.1 Tổng hợp kali hexacloroplatina(TV) K;[PICH} 2 2.2 Tong hop kali tetractoroplatint(ll) K.3 Tổng hợp phức VI - [PAL));]-diet1-mtnobenzamdehse[N)¬ 'Ned)-phenyl thiosemieacbazon] latin tl) 2 3.4 Tổng hợp phức V2 [P(L2);j die Haoreir3-vm= [N¢4)-C4-methylpiperidyl) thiosemicachazon)) atin) 26 2.5 Tổng hợp phức V3 ~[PA(L3)s] = di 4hidroxi axctophenon- [NG4)-C4-methylpiperidyl) thiosemicachazon))platint) „ mm m 4.3 Thu hai platin tir gấy lọc có dịnh các hợp chất của platin 3 4, Phân tích cầu trúc phối tử dẫn xuất thể N(4)4hioxemicacbazon „ .1 Sơ đỗ tổng quất quy trình tổng hợp phối tir ” 413 Cơ chế chúng của các giai don ting hop phe 2% 4.3 Phan ch phd HRMS » 44.4 Phin ich ph IR 0 45 Phan ch phd UV-vis 2 4.6 Phan tich ph "H-NMR, COSY 8 4.61 Phối từ HLI „ 462 Phin we? VAIL -4/63.1 Đặc điểm đametylplporalin tham gia phán ng ta ph 4622 Dac diem oxi axetophenon than my 4625 Pac digo huoren9-on tham gia ngưngtú 4.7 Phin ich phd "C-NMR, HSQC 4.71 Phin we tL 4472 Phảitự L2 và LÝ 4.1 Die diém 4-metylniperidin tham, a pha ứng tạophối ti 4/732 Đặc di mát 4.23 Đặc điểm Ilaoren-)-on tham gia ngưng tụ 5. Phân tích cấu trúc phức chất Platin(11) chứa dẫn xuất thé N(4)-thiosemicacbazon 47 5,1 Tom tất quy trình tông hop phi 4 .%2 Xác định điều kiến tông hợp phúc chỉ .1 Chọn điều kiện nhit độ phan ứng 52 Cho digu kigm nông độ các chất tham giá phần ứmg “5.3 Chọn điều kiện thờigian phản ứng 5244 Chu diệu kiện ti trường và “%3 Phần tích phỏ HRMS 5.4 Phin thet ph IMR cic phite V V3 và VỊ 5.7 Tin toàn lý thuyết nâng lượng tổng cộng các phic TÀI LIỆU THAM KHẢO: PRU LUC ĐANH BANG. 1“ Một số phúc cvoplatin co sm ningy hoe 3'ChisöIC: su L112, [PUCI(L2)), [PAL 2.) 98 ephatin wth phản ứng với bà phương pháp tổng hợp khác nhau 4: Mat ste diém cơ bản của phối từ “ 5.
Phin ich HRMScus HL, HL2. HLS “ 6: Tin higu ee dao đông của nhóm chức tir 4000 — 1600 cm" 8 7 hg ee dn ing av ehite ving dass 1600 ern" " 8 Tin hig eae daw dng nhôm + vũng dưới 1600 (gp theo) Bàng ore «li hp thy cus HL HL2, HLS: Bang 10-Tin hgu proton của hợp phần #-metylpipridincaa HL2 và HS Băng 11 Tin hiệu polon củi hợp phần Hauren-2:on L3. Độ chuyên dịch cach của HH1, HL? 68 3 T9 Đắc điểm cơ bản cua VI, V2, VỀ T4 Điễt liên lựa chọn lông hợp phức 15 Giá tị m của pá lon phần từ vã củi thức phần tứ của VỊ, V2, V3 16: Tin hiệu dao động cúc nhôm chức của phúc từ 3000-00 i 17: Tin higw dao dng các nhỏm chức của phúc dưới 1600 cm ẤN: Tin hiệu dao đồng các nhôm chức của phúc dưới 1600! 19: Đặc điệm các nhóm chuyên địch electron 30: Các dạt hắp thụ cửa VỊ, V3, VÀ Bàng 3L: Tín hiệu pnươn ca VI, V3, VỆ Bản 3e thông sổ tinh toàn lý thuyết tiên từng câu trúc phúc chấ Bảng 23: Kết qua phần uăm pấy độc lẾ bán ungthơ tai nông độ 100 ngim ĐANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, Hình 1: Qua trình phát wign E.Coli Hình2: Quy tinh tổng hợp cíeplain ink 3.Quy tình tổng hợp ramsplatin Hình 4:Quy t tụ phân bit cisplatinva unsplain inh 5: Công thức cu tạo chung của thiosemicacbazen Mình6: Cần bằng giữa bai dạng thion vàth trong dang dịch Hình 7: Thiosemieacbazon với dung lượng phổi tí Hình 8: Cách phối tr thông thường của thosemieacbuươn Hình 9: Câu tạo phức PAID với một số thiosemieaebszon Mình 10: Thiosemicacbazon với dung lượng phối trí 3 inh 1 : Thiosetmieacacbzon với dung lượng phải tr4 Mình 12 : Dạng die của phức Plais(lJ) vớ thiosemicacabazon Mình I3: Tặp hợp siều phân tứ điền bình của phúc PHI) inh 14: Một số thiosemieacbazon chứa quiaoline inh 15; Mét sb thiosemicacbazon chia isoguinolin va prin inks 16: Xu hug bin tổng hợp in (7:Phd MS cia HL2 Hình 18h IR của HLS HLA, HL. HLS Hình 20: Phổ 'H-NMR của HLI ink 21: Cin bing gita hai clu dang cia 4-metylpiperidin Hình 22:Phỏ 'H-NMR ving trường cao của HL2.
Hình 23:Phổ HẠI-COSY vùng trường cao của HL? Hình 24:Phổ `H-NMR vùng trưởng thấp của HI.3 Hình 25: Phố 'H-NMR vũng trường thấp của HL2 Hình 26:Phổ COSY vùng trưởng thấp của HL2 Hình 27:Phố '`C-NMR của HL.L oh 28: Phố HSQC cua HLL 39: Phố |ISÓC vùng tường cáo cưa HH2 nh 30: Phố |ISỌC vùng tường thấp của HHL2 nh 31: HIKMS cửa VI nh 12: Phố 1Rcửa V2 so với HE3 1Â. Sơ đỗ MO trong phức Phi UV-vis eiia VI, V3, V3 Phố UV-xis của VI So 90 HL Phi 'ILNMR của VỊ sò với HT Biểu đồ phần tr dày dễ tế bảo tế dòng ễ bảo ung thư " ĐANH MỤC CỤM TỪ VIET T ‘NMR Phương pháp phủ tổng hường t prơi 'CNMR Phương pháp phố công hưởng tứ cacbon-T3 cosy Phương pháp phổ công hương từ ba peoton-proton a cdoblet (mãi đồi, DMF Đimeyl formamil DMSO, Dimety! sunfoxit HRMS "hương pháp phố khối phân giải cao soc Phương pháp phố công hưởi từ hai chủ proton-cacbon(1 nối) Phương pháp phổ hẳp thụ hồng ngoại multiplet (mi da) quartet (mi ind singlet (mi dom) trple (mi ba] hương pháp phổ bắp thụ clectron HO GIAO DUC VA DAO LAO CONG HOA NA HOL CHU NGHTA VIET NAM TRƯỜNG ĐỊT SỬ PHẠM TP HCM. Độc lp- Tự. do Hạnh phúc Tp HCM.
ngà 3S rhúng 9 năm 3015 THONG TIN KẾT QUA NGHIÊN CỨU. không tn chung Fen dé vit Thm hợp và đò hoạt tính một số phức chất của Ptatin( chứa dẫn suất thể N(4)-thiosemicacbazon. + Mã số: CS 3014 19444 _ dễ li 1S, Dương Bá Vũ = Cỡ quán chủ hủ: Thường Đại học Sư phạm TP, HCM. - Thời giam thục hiện: tháng9/2014 đến tháng 9/2015 2.
Myc ta Tổng hợp và thâm dò khả năng gảy đốc tể bảo ung thư một sổ phức chất của Plating) obi din xuất 3. Tinh midi vi a ~ Ba phối tư mới HHL 1, HIL2, HLS) vi ba phúc chất mới đã được tổng hợp (VI, V3, Vài ~ Ba phối tự được tông hợp dựa Hình sơ với y trnh truyền thắng 4 Kết quả nghiên cá Đã tổng hợp phối tự và 3phức chải we ing + 4-nittobenzandehit-[ N-metyl, NC4)-phenyl thiosemicackazon] (HLL # fuoren-9-on-[NA}(-metylpiperidy) thiose icacbazon| (1 2) + 4°-hidoxi axetephenor-[N(4)-44-metylpiperidhl) hiosemnicacbazon] (HE), 4 bis 4niteobenzandet 4 styl, N4)-pheayl osemicacbazon))platin(lt) (V1) + has-(Muoren-9-enr| N44 -methylpiperidyl thiosemicachazon plating t) (V2) +ber(4*-hilroxtaxetophen | N4}44-methylpipenndylithiosemicacbazon)yplatin(II} V3) = Ding DET và hàm CAM-P3LYP. bộ cơ sở LANL3DZ, két gus tinh thấy hẳu như kiêu phối trí đổi xửng như dự kiến - trum ch wu thể - Ba phức V2 vã V3 được tiễn hãnh thứ hoạt tỉnh đông tế bảo. Kết quả khảo sit cho thy VỀ hoại động hơn V3.
cả hai phức đễu có hoại tính với bạ ing té ho ung tha HeLa, MCF-7, NCT E60, 5. Sin phim: = 1 Si ho koa ge. 3 phi ue (LT miu do, HL2 màu vàng cam, HÍ.3 mâu vắng nhạ) và 3 phúc chất ng (VI màu nâu, V2 vàng, V3 màu ving dim), 6. Higu quả, phương thức chuyển giao kết quả nghiên cứu va khả năng ấp dụng.
“Thâm đô khả năng gầy độc của phức trên nhiễu loại lẺ bảo ung thư khác. Từ kết "quá đồ cổ thể thực hiện thứ nghiệm ia view. INFORMATION ON RESEARCH RESUL’ 6 formation: + Project title: Synthesis and assay biological activities of some Platinum(It) complexes containing N(4)-substituted thiosemicarbazones ~ Cod number C8 2014.44 = Coordinator: Duong Ba Vu, Ph. + Implementing institution: Ho Chi Minh City Diversity of Pedagogy - Duration; From September 2014 to September 2015, Objective: = Synthesis and assay biological activities of some Platinum(Ht) complexes con "`.
Creativeness and innoy: + Three new ligands (HIL1, HL2 and HIL3) and complexes (V1, V2 and V3) were synthesized, - The preparation of these ligands was innovated in comparision with the 4. Researeh results: += Thece complexes of platinum (It) containing N-substituted thiosemicarbazones, including + a:ntvobenaldeyde-|N(4)-methyl, N)-pheny tiovercarbzone] (HLA) + thuoren-9-one-{Ni4}(4-methylpipesidinyl) thieseasicasbasne} (HIL2) +4. ydroxy acetophenone-{N(4)(4-methylpiperdiny)thiosemicarbazone] (HLS) + us (4-nitrobenzaldchyde-[N(4)-mehyl.N(4) phenyl thiosemicarbazone)) platinum) (V1) + usar {N(4}-4-methylpiperdinyl) thiosemscarbazone]) platinurn(t) (V2) 30-(4°hulioxyaesdophennne-[NỊ-(t-mefylnirxidiyl) thiosemicarbazone) platinum) (V3) = By using DFT/CAM-P3LYP/LANL2DZ, the computational results confirmed the trans- complexes to be the predominant coordinatio = In cytotoxicity assay, two complexes V2, V3 showed weak activity (= 50%) against eLa, MCF-7, NCL 1460, Three ligands (I1Lt-ted, HL2- wean yellow, HL3-pale yellow) and thre ccoressponding complexes (VI-brown, V2. yellow, V3-dark yellow), 6.
Effects, transfer alternatives of research results and applicability Assay eytoxicity of complexes against other cancer cell line may be investigated, According to these results, í it experiments would be took place: via LY DO CHON DE TAL “Các hẹp chất có hoạt tỉnh sinh hoe đã đà trơ thánh tỉnh vực thú hút nhiều nghiên ca của các chuyên gia trên thể giới. Trong đỗ việc nghiễn cứu những phức chất của kim lại p đã giúp con người hiểu thêm v chế hoạt động ức chế phát tiễn tế bào lương cơ thể người cũng như khá năng Kháng độc củt nổ. Khoảng 50 năm trở hi đấy, chit cisplatin vb ot số nhức vuông phẳng cứa pin HF được chủ rong Khai tc bởi hoạt tính sinh bạc cao. được ứng dụng ngày căng Tông rãi tong việc đưa ra các phương pháp điều trị ung thư, ức chế khối ¡.
Ví vậy mả phúc chất platin (H) với khả. năng khng tiềm ấn hữa hợn sẽ mang đến cho hoá học ÿ học vả sinh học một tương lai cho việc nghiên cứu chữa trị một số loại bệnh hiểm nghềo Thi nicachazon và các dạng thiosemierbazon liên quan cỏ cấu trúc tương tự cũng có tiêm năng hứa hẹn cho y học. Những năm $0 cúa thể kỉ XX, báo cáo đầu tiên vẻ hả nàng đất khu lao và chữa bệnh phang của thio<cnieacbszơn đã được công bổ.