Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của hóa dược, sinh học, nông nghiệp và khoa học vật liệu. Những phân tử chứa dị vòng hoặc mang nhiều dị tố như nitơ (N), oxy (O), lưu huỳnh (S) thường thể hiện nhiều hoạt tính sinh học có giá trị đối với cơ thể người và sinh vật. Trong đó, hệ dị vòng pyrimidine (diazine sáu cạnh chứa hai nguyên tử nitơ) giữ vị trí trung tâm trong quá trình chuyển hóa sinh học:

  • Là bộ khung cấu trúc của các bazơ pyrimidine nền tảng cấu tạo nên acid nucleic (ADN, ARN) bao gồm uracil, thymine và cytosine.
  • Tồn tại trong thành phần của các hợp chất sinh học thiết yếu như vitamin B1 (thiamine) và vitamin B2 (riboflavin).
  • Là cấu trúc nền của nhiều dược phẩm điều trị bệnh như thuốc chống ung thư (Uramustine), thuốc trị nấm (Flucytosine), thuốc trị giun sán (Pyrantel Embonate) và thuốc kháng khuẩn (Trimethoprim).
  • Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (SAR) cho thấy các biến đổi hóa học tại vị trí C(2), C(4), C(5), C(6) trên vòng pyrimidine (như ngưng kết thêm dị vòng 5–6 cạnh, gắn nhóm keto, amino hoặc liên kết thioether) đem lại tiềm năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus và kháng tế bào ung thư.

Nhằm mở rộng hướng chuyển hóa các dẫn xuất pyrimidine và tạo ra các khung phân tử dị vòng ngưng kết mới, đề tài "Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol" được thực hiện với các mục tiêu và nhiệm vụ cụ thể sau:

  1. Từ acetylacetone và thiourea, thực hiện phản ứng ngưng tụ đóng vòng để tổng hợp hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol.
  2. Chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol qua các giai đoạn trung gian tạo ester ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate, acetohydrazide 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide và đóng vòng chuyển vị tạo dị vòng ngưng kết 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol; từ đó tiếp tục tổng hợp dãy 6 dẫn xuất thế $N$-aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)acetamide.
  3. Nghiên cứu, xác định và làm sáng tỏ cấu trúc hóa học của các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại: IR, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và HR-MS.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol và các sản phẩm chuyển hóa gồm ester, hydrazide, dị vòng triazolopyrimidine-2-thiol cùng dãy 6 dẫn xuất $N$-aryl acetamide thế.
  • Phạm vi thực nghiệm và thời gian: Nghiên cứu thực nghiệm hóa tổng hợp được tiến hành tại Khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; các phép đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân được thực hiện tại Viện Hóa học (Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội) và phổ khối lượng phân giải cao tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên (Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh). Khóa luận được hoàn thành năm 2015.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình phản ứng

  • Cấu tạo và tính chất hệ vòng pyrimidine: Phân tử pyrimidine có cấu trúc vòng phẳng sáu cạnh thơm, các nguyên tử C và N đều ở trạng thái lai hóa $sp^2$. Độ dài liên kết C–C khoảng $1{,}393\text{ \AA}$, liên kết C–N khoảng $1{,}340\text{ \AA}$. Sự hiện diện của hai nguyên tử nitơ hút electron làm giảm mật độ điện tích trên các nguyên tử carbon, khiến phản ứng thế electrophile khó xảy ra hơn nhiều so với benzene hay pyridine, trong khi phản ứng thế nucleophile lại diễn ra thuận lợi. Hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol tồn tại cân bằng hỗ biến (tautomerism) giữa dạng thione ($=\text{S}$) và thiol ($-\text{SH}$).
  • Cơ chế phản ứng ngưng tụ đóng vòng ($A_N$ – tách nước): Phản ứng giữa hợp chất 1,3-diketone (acetylacetone) với thiourea dưới sự xúc tác của acid diễn ra qua giai đoạn cộng nucleophile của nhóm amino vào carbonyl, sau đó tách nước tạo hệ dị vòng pyrimidine-2-thiol.
  • Cơ chế thế nucleophile lưỡng phân tử ($S_N2$): Quá trình alkyl hóa nhóm thiol ($-SH$) bằng ethyl chloroacetate hoặc 2-chloro-$N$-arylacetamide có mặt base ($K_2CO_3$ hoặc $CH_3COONa$) trong dung môi aprotic (acetone hoặc DMF) diễn ra qua trạng thái chuyển tiếp lưỡng phân tử, tạo liên kết thioether ($-S-CH_2-$).
  • Cơ chế hydrazin phân và đóng vòng chuyển vị: Phản ứng cộng nucleophile của hydrazine vào nhóm carbonyl ester tạo acetohydrazide. Khi cho hydrazide phản ứng với $CS_2$ trong môi trường kiềm $KOH$ đun hồi lưu, phản ứng đóng vòng qua dạng trung gian [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine, sau đó xảy ra quá trình chuyển vị Dimroth trong môi trường kiềm để tạo ra sản phẩm bền nhiệt động học là hệ ngưng kết [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

  • Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Sử dụng kỹ thuật đun hồi lưu nhiệt độ kiểm soát, chiết phân bố lỏng - lỏng, kết tinh lại phân đoạn trong các hệ dung môi thích hợp (ethanol, acetone, DMF, nước) để cô lập và tinh chế sản phẩm.
  • Xác định nhiệt độ nóng chảy: Đo bằng phương pháp mao quản trên máy Gallenkamp tại phòng thí nghiệm Hóa học – Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
  • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR): Ghi trên máy Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr trong dải sóng $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Ghi phổ $^1\text{H-NMR}$ ở tần số $500\text{ MHz}$ và phổ $^{13}\text{C-NMR}$ ở tần số $125\text{ MHz}$ trên máy Bruker Avance, sử dụng dung môi DMSO-$d_6$ hoặc $CDCl_3$ với chất chuẩn nội TMS.
  • Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS): Đo trên thiết bị Bruker micrOTOF-Q 10187 theo kỹ thuật ion hóa phun điện tử.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Nội dung chương 1 hệ thống hóa các tài liệu khoa học liên quan đến cấu trúc, tính chất vật lý, hóa học và hoạt tính sinh học của hệ dị vòng pyrimidine:

  • Đặc điểm cấu tạo và vật lý: Pyrimidine có nhiệt độ sôi $123 - 124^\circ\text{C}$, nhiệt độ nóng chảy $20 - 22^\circ\text{C}$, khối lượng riêng $1{,}016\text{ g/cm}^3$, momen lưỡng cực $2{,}4\text{ D}$. Các công thức cộng hưởng giải thích khả năng phản ứng và mật độ điện tích tại các vị trí trên vòng.
  • Ý nghĩa sinh học và hóa dược: Phân tích vai trò của pyrimidine trong các coenzyme, vitamin nhóm B, acid nucleic và tổng thuật các loại thuốc thương mại chứa khung pyrimidine.
  • Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol: Tổng kết các phương pháp ngưng tụ 1,3-diketone với thiourea; phản ứng giữa chalcone hoặc các dẫn xuất prop-2-en-1-one với thiourea (công trình của T. Chikhalia 2007, Rita Bamnela 2010, Vijay Kumar Tirlapur 2010, Khanage 2010). Phân tích hiện tượng hỗ biến tautomer qua nghiên cứu phổ UV-Vis của Masoud và các hướng tổng hợp acetohydrazide chứa khung pyrimidine tại Việt Nam (Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản 2005; nhóm nghiên cứu ĐHSP TP.HCM 2012).

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tổng hợp từng chất, lượng hóa chất sử dụng, điều kiện phản ứng và phương pháp phân tích:

  1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (1): Phản ứng giữa $38\text{ g}$ thiourea ($0{,}5\text{ mol}$) và $61\text{ ml}$ acetylacetone ($0{,}6\text{ mol}$) trong $50\text{ ml}$ ethanol, $75\text{ ml}$ $HCl$ đặc và $1{,}0\text{ g}$ $Al_2O_3$, đun hồi lưu ở $100^\circ\text{C}$ rồi nâng lên $300^\circ\text{C}$. Trung hòa muối hydrochloride bằng $K_2CO_3$ thu được $47{,}6\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng sáng (hiệu suất $68%$, $T_{nc} = 213^\circ\text{C}$).
  2. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (2'): Cho $14\text{ g}$ chất (1) phản ứng với $12{,}6\text{ ml}$ ethyl chloroacetate và $13{,}8\text{ g}$ $K_2CO_3$ trong $160\text{ ml}$ acetone, đun hồi lưu 6 giờ, thu được $18{,}1\text{ g}$ chất lỏng sánh màu vàng.
  3. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2): Hòa tan $18{,}1\text{ g}$ chất (2') trong $25\text{ ml}$ ethanol, thêm $7{,}5\text{ ml}$ hydrazine $80%$ (chia 3 đợt), đun hồi lưu 6 giờ, thu được $10{,}7\text{ g}$ bột màu trắng (hiệu suất $63%$, $T_{nc} = 168 - 169^\circ\text{C}$).
  4. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol (3): Phản ứng giữa $4{,}26\text{ g}$ chất (2) ($0{,}02\text{ mol}$) với $6{,}72\text{ g}$ $KOH$ và $6\text{ ml}$ $CS_2$ ($0{,}1\text{ mol}$, chia 3 đợt) trong $40\text{ ml}$ ethanol tuyệt đối, đun hồi lưu 8 giờ, acid hóa bằng $HCl$ loãng về $\text{pH } 3 - 4$, thu được $2{,}87\text{ g}$ tinh thể kim màu trắng (hiệu suất $79{,}72%$, $T_{nc} = 265 - 266^\circ\text{C}$).
  5. Tổng hợp dãy dẫn xuất N-aryl acetamide (4a–f): Cho chất (3) phản ứng với các dẫn xuất 2-chloro-$N$-arylacetamide tương ứng trong dung môi acetone ($K_2CO_3$) hoặc DMF/ethanol ($CH_3COONa$), đun hồi lưu từ 2 đến 6 giờ:
    • Hợp chất 4a ($Ar = -C_6H_5$): Bột trắng, hiệu suất $60{,}7%$, $T_{nc} = 236 - 238^\circ\text{C}$.
    • Hợp chất 4b ($Ar = -C_6H_4(2-CH_3)$): Bột trắng mịn, hiệu suất $46{,}64%$, $T_{nc} = 203{,}5 - 207{,}3^\circ\text{C}$.
    • Hợp chất 4c ($Ar = -C_6H_4(4-OCH_2CH_3)$): Tinh thể kim màu nâu, hiệu suất $57{,}42%$, $T_{nc} = 238 - 243^\circ\text{C}$.
    • Hợp chất 4d ($Ar = -C_6H_4(4-Br)$): Chất rắn trắng, hiệu suất $45{,}9%$, $T_{nc} = 187{,}9 - 189{,}3^\circ\text{C}$.
    • Hợp chất 4e ($Ar = 5\text{-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl}$): Bột màu nâu, hiệu suất $36{,}43%$, $T_{nc} = 253 - 256^\circ\text{C}$.
    • Hợp chất 4f ($Ar = 6\text{-methylbenzo}[d]\text{thiazol-2-yl}$): Chất rắn, hiệu suất $28{,}57%$, $T_{nc} = 230{,}1 - 234{,}2^\circ\text{C}$.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 tập trung biện luận cơ chế phản ứng và phân tích dữ liệu phổ học:

  • Biện luận cấu trúc hợp chất (1), (2') và (2):
    • Phổ IR của (1) xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng: $\nu_{\text{C-H thơm}} = 3034\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{C-H no}} = 2914\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{C=C, C=N}} = 1624, 1570, 1362\text{ cm}^{-1}$. Vân phổ $\nu_{\text{C=S}} = 1188\text{ cm}^{-1}$ và $\nu_{\text{NH}} = 3155\text{ cm}^{-1}$ cùng vân $\nu_{\text{SH}} = 2548\text{ cm}^{-1}$ chứng minh sự tồn tại của cân bằng hỗ biến thione-thiol.
    • Phổ IR của (2) không còn vân $\nu_{\text{SH}}$, thay vào đó xuất hiện vân $\nu_{\text{C=O hydrazide}} = 1690\text{ cm}^{-1}$ và hai mũi $\nu_{\text{N-H}} = 3277, 3161\text{ cm}^{-1}$ của nhóm $-\text{NHNH}_2$.
  • Làm sáng tỏ cơ chế đóng vòng và chuyển vị của hợp chất (3):
    • Thông thường phản ứng giữa hydrazide và $CS_2/KOH$ sẽ tạo dị vòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol (khối lượng phân tử lý thuyết 254). Tuy nhiên, phổ HR-MS thực tế cho giá trị $m/z = 180$, chứng minh không tạo thành vòng oxadiazole.
    • Phổ $^1\text{H-NMR}$ của (3) cho thấy: proton $-\text{SH}$ ở trường rất yếu ($\sim 14\text{ ppm}$, dạng singlet rộng), một proton dị vòng tại $7{,}27\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, singlet) và hai nhóm $-\text{CH}_3$ bất đối xứng tại $2{,}62\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, singlet) và $2{,}52\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, singlet).
    • So sánh với tài liệu tham khảo: đồng phân [4,3-a] (3') có độ dịch chuyển hóa học tại $14{,}33\text{ ppm}$ ($1\text{H}$), $6{,}60\text{ ppm}$ ($1\text{H}$), $3{,}01\text{ ppm}$ ($3\text{H}$) và $2{,}45\text{ ppm}$ ($3\text{H}$). Tín hiệu thực nghiệm trùng khớp với cấu trúc hệ ngưng kết bền nhiệt động học [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol do phản ứng đã trải qua chuyển vị Dimroth trong môi trường kiềm mạnh đun hồi lưu kéo dài.
  • Biện luận phổ dãy dẫn xuất N-aryl acetamide (4a–f):
    • Phổ FT-IR: Biến mất vân $\nu_{\text{SH}} = 2758\text{ cm}^{-1}$ của chất (3); xuất hiện vân $\nu_{\text{C=O amide}}$ trong khoảng $1651 - 1695\text{ cm}^{-1}$ và vân $\nu_{\text{N-H amide}} > 3200\text{ cm}^{-1}$.
    • Phổ $^1\text{H-NMR}$: Tín hiệu proton nhóm $-\text{NH}-$ amide xuất hiện ở trường yếu $9{,}67 - 10{,}20\text{ ppm}$ (đặc biệt ở chất 4e dịch chuyển về $12{,}59\text{ ppm}$ do ảnh hưởng hút electron mạnh của vòng thiadiazole); nhóm $-\text{S}-\text{CH}_2-\text{CO}-$ cho mũi singlet tích phân $2\text{H}$ tại $3{,}95 - 4{,}34\text{ ppm}$; proton trên nhân pyrimidine $C(6)-\text{H}$ cho tín hiệu tại $6{,}83 - 7{,}11\text{ ppm}$; hai nhóm methyl trên dị vòng xuất hiện tại $2{,}62 - 2{,}93\text{ ppm}$ và $2{,}49 - 2{,}60\text{ ppm}$. Các tín hiệu của vòng thơm aryl phù hợp với hiệu ứng cộng hưởng ($+R$) và cảm ứng ($-I$) của các nhóm thế (bromo, ethoxy, methyl, dị vòng thiazole, thiadiazole).
    • Phổ $^{13}\text{C-NMR}$: Tín hiệu carbon carbonyl ($\text{C}^{11}=\text{O}$) xuất hiện ở vùng trường yếu $165{,}3 - 167{,}5\text{ ppm}$; carbon $sp^3$ của nhóm methylene $-\text{S}-\text{CH}_2-$ xuất hiện ở khoảng $36{,}0 - 43{,}0\text{ ppm}$; các nhóm methyl tại $16{,}3 - 24{,}3\text{ ppm}$; hệ carbon $sp^2$ của các vòng thơm và dị vòng phân bố trong dải $110{,}4 - 166{,}6\text{ ppm}$.

Kết quả và đóng góp

Bảng tổng hợp số liệu thực nghiệm các hợp chất tổng hợp

Ký hiệu Tên hợp chất Công thức phân tử / Nhóm thế Ar Hiệu suất (%) Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) Tín hiệu phổ đặc trưng chính
(1) 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol $\text{C}_6\text{H}_8\text{N}_2\text{S}$ $68{,}00$ $213$ IR: $\nu_{\text{SH}} = 2548\text{ cm}^{-1}, \nu_{\text{C=S}} = 1188\text{ cm}^{-1}$
(2) 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide $\text{C}8\text{H}{12}\text{N}_4\text{OS}$ $63{,}00$ $168 - 169$ IR: $\nu_{\text{C=O}} = 1690\text{ cm}^{-1}, \nu_{\text{NH}} = 3277, 3161\text{ cm}^{-1}$
(3) 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol $\text{C}_7\text{H}_8\text{N}_4\text{S}$ $79{,}72$ $265 - 266$ HR-MS: $m/z = 180$; $^1\text{H-NMR}$: $\delta_{\text{SH}} = 14\text{ ppm}, \delta_{\text{CH}} = 7{,}27\text{ ppm}$
(4a) 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-$N$-phenylacetamide $\text{Ar} = -\text{C}_6\text{H}_5$ $60{,}70$ $236 - 238$ $^1\text{H-NMR}$: $\delta_{\text{NH}} = 10{,}17\text{ ppm}, \delta_{\text{SCH}_2} = 4{,}07\text{ ppm}$
(4b) 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-$N$-($o$-tolyl)acetamide $\text{Ar} = -\text{C}_6\text{H}_4(2\text{-CH}_3)$ $46{,}64$ $203{,}5 - 207{,}3$ $^1\text{H-NMR}$: $\delta_{\text{NH}} = 9{,}67\text{ ppm}, \delta_{\text{SCH}2} = 4{,}10\text{ ppm}, \delta{\text{CH}_3\text{Ar}} = 2{,}20\text{ ppm}$
(4c) 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-$N$-(4-ethoxyphenyl)acetamide $\text{Ar} = -\text{C}_6\text{H}_4(4\text{-OCH}_2\text{CH}_3)$ $57{,}42$ $238 - 243$ $^1\text{H-NMR}$: $\delta_{\text{NH}} = 10{,}02\text{ ppm}, \delta_{\text{OCH}2} = 3{,}98\text{ ppm (q)}, \delta{\text{CH}_3} = 1{,}30\text{ ppm (t)}$
(4d) 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-$N$-(4-bromophenyl)acetamide $\text{Ar} = -\text{C}_6\text{H}_4(4\text{-Br})$ $45{,}90$ $187{,}9 - 189{,}3$ $^1\text{H-NMR}$: $\delta_{\text{NH}} = 10{,}33\text{ ppm}, \delta_{\text{SCH}_2} = 4{,}07\text{ ppm}, \text{dd (Ar-H)}$
(4e) 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-$N$-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide $\text{Ar} = 5\text{-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl}$ $36{,}43$ $253 - 256$ $^1\text{H-NMR}$: $\delta_{\text{NH}} = 12{,}59\text{ ppm}, \delta_{\text{SCH}2} = 4{,}26\text{ ppm}, \delta{\text{CH}_3\text{Td}} = 2{,}59\text{ ppm}$
(4f) 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-$N$-(6-methylbenzo[$d$]thiazol-2-yl)acetamide $\text{Ar} = 6\text{-methylbenzo}[d]\text{thiazol-2-yl}$ $28{,}57$ $230{,}1 - 234{,}2$ $^1\text{H-NMR}$: $\delta_{\text{SCH}2} = 4{,}28\text{ ppm}, \delta{\text{CH}3\text{Bt}} = 2{,}42\text{ ppm}, \delta{\text{Ar-H}} = 7{,}74\text{ ppm}$

Đóng góp khoa học và giải pháp đề xuất

  • Xây dựng thành công quy trình tổng hợp 4 giai đoạn với hiệu suất ổn định để chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành hệ dị vòng ngưng kết triazolopyrimidine và 6 dẫn xuất $N$-aryl acetamide mới.
  • Đề xuất các giải pháp kỹ thuật nâng cao hiệu suất phản ứng:
    • Sử dụng lượng dung môi ethanol tối thiểu khi tạo (1) và làm lạnh sâu $2 - 4^\circ\text{C}$ để kết tinh triệt để sản phẩm.
    • Sử dụng $K_2CO_3$ dạng khan, nghiền mịn và khuấy mạnh trong acetone nhằm hạn chế tối đa phản ứng thủy phân ester (2').
    • Chia nhỏ lượng hydrazine và $CS_2$ thành 3 đợt phản ứng để tránh kiềm hóa quá mạnh và kiểm soát tốc độ phản ứng đóng vòng.
  • Làm sáng tỏ quy luật chuyển vị Dimroth từ khung [4,3-a] sang khung [1,5-a] dưới tác dụng của kiềm $KOH$ đun hồi lưu, cung cấp bằng chứng phổ nghiệm đầy đủ ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HR-MS, IR) khẳng định cấu trúc các chất.
  • Một phần kết quả nghiên cứu chuyển hóa của đề tài đã được thẩm định và công bố trên Tạp chí Hóa học.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Khóa luận tập trung hoàn toàn vào quy trình thực nghiệm tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc bằng phổ nghiệm; chưa tiến hành khảo sát và đánh giá hoạt tính sinh học in vitro (như thử nghiệm kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế enzyme hay độc tính tế bào ung thư) của 6 dẫn xuất $N$-aryl acetamide mới tổng hợp.
  • Hướng mở rộng:
    • Tiếp tục sàng lọc hoạt tính sinh học thực nghiệm trên các chủng vi khuẩn, vi nấm kiểm định để kiểm chứng tiềm năng ứng dụng dược lý của dãy chất (4a–f).
    • Mở rộng tổng hợp các dẫn xuất mới bằng cách thay đổi nhóm thế trên vòng aryl hoặc gắn thêm các dị vòng sinh học khác (như oxazole, imidazole, piperazine) vào khung 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine.

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng tham khảo: Sinh viên, học viên cao học, nghiên cứu viên thuộc các chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược, Hóa tổng hợp dị vòng và Công nghệ Hóa học.
  • Các nội dung có giá trị sử dụng trực tiếp:
    • Quy trình thực nghiệm chi tiết, tỷ lệ mol, dung môi và các biện pháp kỹ thuật xử lý hỗn hợp phản ứng ngưng tụ, alkyl hóa và đóng vòng dị vòng lưu huỳnh - nitơ.
    • Bộ số liệu phổ nghiệm thực nghiệm chi tiết (bảng quy kết độ dịch chuyển hóa học, hằng số ghép $J$ của $^1\text{H-NMR}$, tín hiệu $^{13}\text{C-NMR}$, dải hấp thụ FT-IR và khối lượng phân tử HR-MS) phục vụ công tác đối chiếu, nhận dạng các cấu trúc dị vòng ngưng kết tương tự.
    • Phương pháp luận biện luận cơ chế chuyển vị dị vòng Dimroth dựa trên sự kết hợp giữa khối phổ phân giải cao và phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Câu hỏi thường gặp

1. Dựa vào bằng chứng phổ học nào để khẳng định hợp chất (3) là dị vòng ngưng kết 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol thay vì vòng 1,3,4-oxadiazole hay đồng phân [4,3-a]?
Trả lời: Phổ khối lượng phân giải cao HR-MS cho pic ion phân tử $m/z = 180$ (loại trừ cấu trúc oxadiazole có phân tử lượng lý thuyết là 254). Phổ $^1\text{H-NMR}$ ghi nhận hai mũi singlet của nhóm methyl tại $2{,}62\text{ ppm}$ và $2{,}52\text{ ppm}$, một proton dị vòng tại $7{,}27\text{ ppm}$; số liệu này hoàn toàn trùng khớp với cấu trúc đồng phân [1,5-a] và khác biệt rõ rệt với đồng phân [4,3-a] (vốn có các mũi methyl tại $3{,}01\text{ ppm}$ và $2{,}45\text{ ppm}$, proton dị vòng tại $6{,}60\text{ ppm}$).

2. Hiệu suất tổng hợp của các dẫn xuất N-aryl acetamide (4a–f) biến thiên như thế nào và hợp chất nào đạt hiệu suất cao nhất?
Trả lời: Hiệu suất tổng hợp dãy chất (4a–f) dao động từ $28{,}57%$ đến $60{,}70%$. Trong đó, hợp chất 4a ($Ar = -\text{C}_6\text{H}_5$) đạt hiệu suất cao nhất ($60{,}70%$, $0{,}38\text{ g}$), còn hợp chất 4f ($Ar = 6\text{-methylbenzo}[d]\text{thiazol-2-yl}$) đạt hiệu suất thấp nhất ($28{,}57%$, $0{,}16\text{ g}$).

3. Vì sao tín hiệu proton NH amide trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của hợp chất (4e) lại dịch chuyển về vùng từ trường rất yếu ($12{,}59\text{ ppm}$)?
Trả lời: Do nhóm thế gắn vào nguyên tử nitơ của amide trong chất 4e là dị vòng 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl chứa hai nguyên tử nitơ và một nguyên tử lưu huỳnh có độ âm điện lớn, gây hiệu ứng hút electron mạnh làm giảm mật độ điện tích quanh proton nhóm $-\text{NH}-$, đẩy độ dịch chuyển hóa học về vùng từ trường rất yếu ($12{,}59\text{ ppm}$).

4. Vì sao cần làm khan và kiểm soát chặt chẽ lượng $K_2CO_3$ trong phản ứng tổng hợp ester (2')?
Trả lời: Muối $K_2CO_3$ đóng vai trò là base bắt giữ $HCl$ giải phóng ra trong phản ứng thế $S_N2$. Tuy nhiên, nếu $K_2CO_3$ bị ẩm hoặc sử dụng lượng dư thừa trong môi trường phản ứng sẽ thúc đẩy quá trình thủy phân nhóm chức ester của chất phản ứng (ethyl chloroacetate) cũng như của sản phẩm tạo thành (2'), dẫn đến làm giảm hiệu suất tổng hợp.

5. Các thiết bị phân tích cấu trúc chính được sử dụng trong khóa luận là gì và đặt tại những cơ sở nào?
Trả lời: Nhiệt độ nóng chảy đo trên máy mao quản Gallenkamp và phổ hồng ngoại FT-IR ghi trên máy Shimadzu FTIR 8400S tại Trường ĐH Sư phạm TP.HCM; phổ $^1\text{H-NMR}$ ($500\text{ MHz}$) và $^{13}\text{C-NMR}$ ($125\text{ MHz}$) ghi trên máy Bruker Avance tại Viện Hóa học (Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội); phổ khối lượng HR-MS ghi trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187 tại Trường ĐH Khoa học Tự nhiên (ĐHQG TP.HCM).

Kết luận

Khóa luận đã tổng hợp thành công hợp chất nền 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol và chuyển hóa qua 4 giai đoạn phản ứng để thu được hệ dị vòng ngưng kết 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol cùng 6 dẫn xuất thế $N$-aryl acetamide mới (4a–f). Nghiên cứu đã chứng minh rõ cơ chế đóng vòng và chuyển vị Dimroth tạo khung [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine dưới tác dụng của $CS_2/KOH$ thông qua sự kết hợp chặt chẽ giữa các dữ liệu phổ nghiệm IR, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và HR-MS. Toàn bộ quy trình thực nghiệm, điều kiện tối ưu hóa phản ứng và bộ dữ liệu phổ chi tiết cung cấp nguồn tư liệu học thuật có giá trị cho hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học.