CHƯƠNG 1: TONG QUAN 1.1 Đặc điểm cẫu tao Pyrimidine là hợp chat dj vòng thơm sáu cạnh chứa hai nguyên tử nitrogen (họ diazine). Phân tử pyrimidine có cau trúc vòng phăng, các nguyên tử carbon cũng như các nguyên tử nitrogen đều ở trạng thái lai hóa sp*. Mỗi carbon hay nitrogen trong vòng sử dụng hai orbital sp” dé tạo liên kết ø với hai nguyên tử bên cạnh; ngoài ra mỗi nguyên tử carbon còn sử đụng một orbital sp’ dé liên kết với hydrogen. Các orbital p chưa lai hóa của bốn nguyên tử carbon và của hai nguyên tử nitrogen xen phủ với nhau tạo thành một hệ liên hợp khép kín trên toàn bộ cầu trúc vòng phăng.
Liên kết giữa carbon-carbon trong phân tử pyrimidine có độ dài khoảng 1,393 A°, trong khi đó liên kết giữa nitrogen-carbon ngắn hơn, khoảng 1,340A° [10] 6. N l2? Độ dài liên kết Góc liên kết Pyrimidine có các công thức cộng hưởng như sau: & © ® e : “SN! n° N © N. NI N — NY”) NT Sy 4 S 2 3 © P SVTH: Nguyén Thi Kim Loan Trang 7 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Từ những công thức cộng hưởng trên có thê thay, pyrimidine có thé tham gia phan phản ứng thế electrophile và nucleophile.
Tuy nhiên, sự có mặt dij tổ nitrogen thứ hai trong vong lam cho pyrimidine tham gia phản ứng thé electrophile khó khăn hơn nhiều so với pyridine.2 Tính chất vật lí Pyrimidine có nhiệt độ sôi vào khoảng 123 - 124°C ở áp suất thường và có nhiệt độ nóng chảy khoảng 20 — 22°C. Pyrimidine chat lỏng không mau, dé tan trong nước va ethanol, có khối lượng riêng là 1,016 g. Momen lưỡng cực (D) của pyrimidine vào khoảng 2,4 D.3 Tam quan trọng của pyrimidine Pyrimidine và đẫn xuất của pyrimidine có tầm quan trong trong cuộc sông ngày nay. Trong ngành hóa được, pyrimidine được biết đến như một hợp chất quan trọng giữ vai trò chuyên hóa sinh học.
Nó là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil — những hợp chat cau trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,. N "hd Sv = 4 HN | HN. 2 HN | CH; O NH O thymine Cytosine Uracil Pyrimidine còn được tìm thay trong một số các vitamin, như trong vitamin B2 có riboflavin, trong vitamin BI có thiamine [1]. Thiếu vitamin B1 gây ra bệnh beriberi các biểu hiển phù thũng, đau day thần kính, bại liệt.
Thiếu vitamin B2 sẽ thấy biểu hiện qua các triệu chứng viêm, khô đa, loét và sừng hóa 2 bên mép, lưỡi bị loang trắng. Đây là công thức của vitamin BI và B2. SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan Trang 8 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: TS. Nguyễn Tiên Côn _ HN SN m o e e ?.
Yˆ a NH» HạC N So fo) =Ñ HOH,C. J CH, ~ “(CHOH); HOH›CH;C Riboflavin Thiamine Pyrimidine còn có trong thành phần của một số các loại thuốc. Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính đã được tìm thấy trong cấu trúc của những dẫn xuất của pyrimidine dùng làm thuốc đã được mô tả trong tài liệu [14]: 4 5 "N3 6N: J, N 1 Tại vị tri số 1 có gắn thêm các dj vòng 5 cạnh bão hòa thi sẽ cho hoạt tính chong ung thư va chống vi rút. Tại vị trí số 2 gắn thêm các dj vòng 5 hoặc 6 cạnh bao hòa có hoạt tính chong giun san, rỗi loạn đường tiêu hóa.
Nếu vị trí số 2 và số 4 được thay thế bởi các nhóm keto hoặc các nhóm amino, hoặc một nhóm Keto và một nhóm amino thì sẽ có hoạt tính chong ung thu, chéng vi rut, chống vi khuan, chống nam, điều trị các bệnh lây nhiễm đường hô hap, rối loạn chuyển hóa gan. Nếu vị trí số 5 được thé bởi halogen hoặc amine thé hoặc gắn với các dị vòng bão hòa ở cách một vài nguyên tử thì có hoạt tính chống vi khuẩn, chống ung thư. Nếu vị trí số 5 va số 6 tham gia tạo di vòng ngưng kết hay gắn với vòng benzene chứa các nhóm thé ortho, meta, para sẽ cho hoạt tinh kháng ung thư, chống vi rút, chống vi khuẩn, điều trị bệnh lây nhiễm đường tiết liệu,. SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan Trang 9 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: TS.
Nguyễn Tiên Côn Một s6 các loại thuốc điều trị các bệnh như: trị nắm, trừ giun san, chống vi khuẩn, chống ung thư. Ấ Uramustine: thuộc chong ung thư Flucytosine: thuộc trị nam H&S ae S MoO. aa s a N \ Le Pyrantel Embonate: thuốc trị giun san Trimethoprim: thuốc chống vi khuẩn 1.4 Tình hình tong hợp của pyrimidine-2-thiol Phương pháp tông hợp các dẫn xuất pyrimidine được sử dụng nhiều nhất dựa trên các phản ứng ngưng tụ đóng vòng của các hợp chất họ 1,3-diketone với các dẫn xuất của amidine, urea, thiourea va guanidine. Những phản ứng ngưng tụ đóng vong nay sẽ hình thành các sản phẩm lần lượt là các dẫn xuất chứa nhóm thế khác nhau của pyrimidine chứa nhóm thé ở các vị trí C(2), C(4).
Các hợp chất pyrimidine-2-thiol được tông hợp trên cơ sở phản ứng của các hợp chất 1,3-diketone với thiourea, chăng hạn: CHIOR), NH, ( & he SON, HCL Ci CHIOK), HyN 3 YS ye N sit Trong những năm gan day, các tác giả tiền hành tông hop pyrimidine-2-thiol băng một phương pháp chung dựa trên phản ứng của chalcone với thiourea. Chang hạn như SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan Trang 10 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: TS. Nguyễn Tiên Côn năm 2007, nhóm tác giả T. Chikhalia [6] đã tiến hành tông hợp 4-(2.
4-CI-C,H,, SH 2,4-4(CIy-CyHy , 4-F-CyHy , 2-OCH,-CyHy , 4-OCH,-CyHy , 324.5-(OCH;);-CyH, Đến năm 2010, có hai nhóm tác giả cũng tông hợp theo phương pháp đó nhưng với day chất khác: nhóm tác giả Rita Bamnela và S. Shrivastava [12] đi từ một số dan xuất thé của chalcone; còn nhóm tác giá Vijay Kumar Tirlapur, Narasimha Gandhi, RagaBasawaraj va Rajendra Prasad Y [18] thì tong hợp từ 1-(5-bromobenzofuran-2-yl)- 3-R-prop-2-en-l-one. Khanage [10] đã tông hợp được một số dẫn xuất 4-phenyl-6-(5-phenyl-1H-tetrazol-1- yl)pyrimidine-2-thiol từ các dẫn xuất thế 3-phenyl-1-(5-phenyl-1 H-tetrazol-1-yl)prop-2- en-I-one. Phương trình cụ thé như sau: S Kị Boks R, a ————D SH Ĩ NaOH-ap Í na Ò `.
Ry) — Bromo; R — 4-O-CH¡, 4-OH-3-OCH,, H, 4-Cl, 2-Cl, 4-N(CH;;);, 2-NO>, 3-NO», Furyl, 2-OH. ee SVTH: Nguyén Thi Kim Loan Trang 11 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: TS. Nguyễn Tiên Côn tàn NaOH.ag 7) lêSQ R HS N Sn a LJ Su tautomer hóa của san pham thu được cũng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả. Ảnh hưởng của dung môi, nhiệt độ hay quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautomer đã được nghiên cứu.
Masoud đã nghiên cứu pho hấp thu electron của mudi 2- sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dai pH tir 2 đến 11. Tác giả đã thấy hợp chất này hap thụ ở những cực đại 216, 274 và 33 Inm với giá trị z tương ứng là 3200- 10400, 16700-20800 va 1600-5100. Đồng thời, tác gia cũng nghiên cứu anh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử {3]: HC HC He Cp P =K=S — { osN = oo pK,„#J cà ¬- N He N Hv Hw Ht Năm 2005, các tác giả Tran Quốc Son, Pham Quốc Toản cũng đã tổng hợp và nghiên cứu một số N-aryliden(4,6- dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide. [17] SVTH: Nguyễn Thị Kim Loan Trang 12 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: TS.
N uyễn Tiến Côn yo a | o N Mi đÍ No 1. CICH,COUDLH, N san saa, Z2 š MCHO N đã là SCH, at ising Ke SS Hy m SS CH, Hu SS LH, HẠ: Hy 3.N,H H,C Ar= CiHs, 4-MeC¿H¿, 4-2MeOOH4, 3-MeOC, Hy, 4- HOCgH, 2-2HOCH¿, 4-HO-3-MEOC¿H¡, 3,4-(CH,O2)C 5H, 4-F CH, 3-BrC,H,3-U)NGgH¡, 3-0;NCgH„, 2-20yNC,H, Năm 2012, các tác giả thuộc trường Dai học Sư phạm thành phố H6 Chí Minh đã tông hợp thành công dị vòng 4-amino-1.4-triazole-3-thiol rồi tiếp tục chuyên hóa thành dan xuất amide thé và di vòng thiadizepine: [8] pe SCH,CONHNH, me H 0 oO INH. ‡ | \ HC DyGn AA. CH, N“ỲềN @ Hy n= " VA2,1.
CSNHyK, OH SCH A 3 —sen—e—wiur Ny i N=äi = N A, NH; ` BS SU Aì*SH ms ` ,` xCH/AL ; ; AAUn, oe ¬%o[HA NAk.N < ‘Seq ạ Âm , N : '` 3 A N N l; Ch, CH H (> [Sa-b) Ar= dan Uy. 4b; 4-CHy-CaHy- để: ENO X= th: a 4d: C,HNS- (benzothiazol-2-y1) Trước đó, nhóm nghiên cứu này đã nghiên cứu sự tông hợp và chuyển hóa 4- amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol theo sơ đồ dưới đây: [7] i SVTH: Nguyén Thi Kim Loan Trang 13 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn SCH,CONHNH, oO œ Ỡ .CCH,UUOO/HL, ~- “ 2 » H oH, › AA | H,„U H, “: 2.H Heo a H; (ly @ LCS,, KOH +N,H, NHN N—N N—N SCH,—t SoH,~oN su — AL Ah, “SN ì= i ba a ie | nw Sy Âu ` AnCHO SN N Ở a 1 ` HOAA, Ar: (sen HAC AA H, I3) HAL ZZ t, tda-e) Từ các tài liệu trên cho thấy, pyrimidine là một nhóm chất quan trọng trong quá trình sinh học. Việc tông hợp và chuyên hóa các hợp chất từ 4,6-dimethylpyrimidin-2- thiol cũng đã được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu.
Với mong muốn tìm hiểu them về sự chuyên hóa của chat này cũng như tạo ra những dẫn xuất mới mang những hoạt tinh sinh học quý báu, chúng tôi chọn dé tài * Tổng hợp và chuyển hóa 4,6- dimethylpyrimidin-2-thiol”. Một phần của hướng chuyền hóa này đã được chúng tôi công bồ trên Tap chí Hóa học (xem toàn văn bao cáo trong phan Phu luc) [9]. SVTH: Nguyén Thi Kim Loan Trang 14 Khóa luận tốt nghi GVHD: TS. N uyễn Tiến Côn 1.
Sơ đồ thực nghiệm Các chất được chúng tôi tang hợp theo sơ đồ sau: 5 Tk, SH SCH;CONHNH; HạNf” „ NH: I. CICH,COOO,H, yy O O 2K,CạCcO »=<“.OH: KOH! SCH›CONHAr SH TẾN CIH,C—O-NHAr , wenn TS en N Ar — -CyHs(4a), 2-CHC,Hy (4b), 4-CH,CHLOC,H, 4e) , 4-BrC/H, (4dx N=N ; ne ew R ff ` CTbd ` SVTH: Nguyén Thi Kim Loan Trang 15 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 2. Tông hợp các chất 2.
Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) a) Phương trình phan ứng oe SH + HCI an HCL + 24.0 mer CH, ets, L SH Any, HCI Ss wom ~_ HAC Awil il Hy b) Hóa chat © - 38g Thiourea. - 75ml HC] đặc. c) Cách tiến hành Hòa tan 38g thiourea (0,5 mol) vào 50ml ethanol trong một bình cầu dung tích 500ml, thêm 75ml HCI đặc và 1,0 g Al;O:, khuấy và đun hôi lưu ở 100°C đề thiourea tan hết. Sau đó giảm nhiệt độ về nhiệt độ phòng và cho thêm 61ml acetylacetone (0,6 mol), khuấy và đun hồi lưu ở 300°C trong 30 phút cho đến khi xuất hiện kết tủa màu vàng, tiếp tục khuấy và dun hôi lưu ở nhiệt độ trên trong 30 phút nữa dé phản ứng xảy ra hoản toản.
Đề nguội, (nếu có điều kiện có thé giữ cốc dung dich ở 2-4°C trong 12 giờ) lọc tinh thé tạo ra va rửa với ethanol lạnh. Say khô thu được chất rắn ở dạng tinh thê mảu vang (muỗi của (1) với HCl).HCI sang dang tự do (1).