CHƯƠNG I.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT 1.1 Giới thiệu về lịch sử và cấu tạo của salicylic acid Salicylic acid còn được gọi là 2-hydroxybenzoic acid hoặc orthohydrobenzoic acid. Kligman đã mô tả SA như một 𝛽-hydroxy acid, tuy nhiên Yu và Van Scott đã xếp nó vào nhóm hợp chất acid phenol [1]. SA được tìm thấy trong rất nhiều các sinh vật nhân sơ và nhân thực, bao gồm cả thực vật. Năm 1828, nhà khoa học người Đức Johann A.
Buchner đã tinh chế được salicyl alcohol glucoside (một dẫn xuất của SA được gọi là salicin) từ vỏ cây liễu. Mười năm sau, nhà hóa học người Ý Raffaele Piria đã chuyển đổi salicin thành hợp chất acid chứa vòng thơm và ông đặt tên là salicylic acid [2]. Trong cấu trúc của phân tử SA có một nhóm nhóm hydroxyl (-OH) được gắn trực tiếp vào vòng benzene và một nhóm carboxyl (-COOH) ở vị trí ortho. Cấu tạo của salicylic acid 1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid SA có thể được điều chế thông qua 2 con đường tổng hợp sinh học và tổng hợp hóa học.
Cho đến nay, theo nghiên cứu đã có 2 con đường tổng hợp sinh học được tìm thấy trong thực vật, bao gồm con đường sử dụng xúc tác phenylalanine ammonia lyase (PAL) - tạo trung gian phenylalanine và con đường sử dụng xúc tác isochorismate synthase (ICS) - tạo trung gian isochorismate [2]. Sơ đồ tổng hợp sinh học SA được trình bày như sau: 3 Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid. Trong tổng hợp hóa học, SA đã được tổng hợp từ rất lâu bằng phản ứng Kolbe- Schmitt [3] - một quy trình tổng hợp công nghiệp sử dụng CO2 như một tác chất.
Phản ứng này gồm 2 bước: Bước 1: Sản xuất và tinh chế phenoxide kim loại kiềm. Trong bước 1, phenoxide kim loại kiềm được chuẩn bị từ hydroxide kim loại kiềm và phenol. Một hỗn hợp gồm hydroxide kim loại kiềm, phenol và nước khử ion được làm bay hơi ở nhiệt độ 353 oK, chất rắn thu được được làm khô trong chân không ở nhiệt độ 453 oK [3]. Sơ đồ tổng hợp bằng phản ứng Kolbe-Schmitt được trình bày như sau: 4 Hình 1-3.
Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3] 1.3 Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid 1.1 Phản ứng của nhóm OH Nhóm OH của gắn trên vòng thơm có tính acid, do đó dễ tan trong dung dịch kiềm loãng, tham gia phản ứng tạo ether theo phương pháp Williamson, phản ứng với các tác nhân alkyl hóa với sự có mặt của K2CO3 hoặc phản ứng trực tiếp với diazomethane [4]. Ngoài ra, một phản ứng quan trọng khác của nhóm OH được ứng dụng trong thực tế để tổng hợp Aspirin đó là phản ứng ester hóa. Nếu ester hóa trực tiếp bằng các acid carboxylic thì cho hiệu suất rất thấp, nên trong thực tế người ta thường sử dụng acyl halide hay các anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc khi có mặt pyridine [4]: 1.2 Phản ứng của nhóm COOH Nhóm COOH của salicylic acid thể hiện đầy đủ tính chất hóa học của một acid như tác dụng với kim loại, oxide base, base và muối. Bên cạnh đó nhóm COOH còn tham gia phản ứng thế nucleophile khi tác dụng với amine, ancol,… Một số phản ứng tiêu biểu được trình bày dưới đây [5]: 5 1.3 Phản ứng trên vòng thơm Nhân thơm của salicylic acid có thể tham gia phản ứng thế thân điện tử (SE) theo kiểu cộng – tách qua hai giai đoạn [6]: Giai đoạn 1: Là giai đoạn chậm, tác nhân electrophile Y+ tác kích vào vân đạo 𝜋 của nhân thơm tạo carbocation trung gian, được xem là một ion arenium mang điện tích dương (còn gọi là phức chất 𝜎).
Trong giai đoạn này không có liên kết C–H nào bị cắt đứt. Giai đoạn 2: là giai đoạn nhanh, là giai đoạn nhanh, phức chất 𝜎 nhanh chóng loại bỏ một proton để cho ra sản phẩm thế. Một số phản ứng SE thường gặp trên nhân thơm là: nitro hóa, halogen hóa, phản ứng Friedel – Crafts… Tuy nhiên trong cấu trúc của salicylic acid đã có sẵn 2 nhóm thế trên vòng thơm với nhóm OH là nhóm định hướng ortho, para còn nhóm COOH định hướng meta, do đó phản ứng chịu sự định hướng của nhóm OH.4 Ứng dụng của salicylic acid SA được biết đến là một hợp chất thể hiện nhiều hoạt tính sinh học. Trong thực vật SA là một hormone thực vật nội sinh liên quan đến sự phát triển tăng trưởng thực vật và tín hiệu tế bào.
Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính kháng nấm của nó chống lại một số tác nhân gây bệnh trong qua trình bảo quản sau thu hoạch, bao gồm Penicillium expansum, Botrytis cinerea và Rhizopus stolonifer [7]. Tuy nhiên, cho đến nay các cơ chế hoạt động của SA chống lại các tác nhân gây bệnh này vẫn chưa được làm rõ. 6 Trong 1 thời gian dài SA còn được sử dụng như 1 loại thuốc giảm đau, chống viêm tuy nhiên sau đó được thay thế bởi dẫn xuất là aspirin (acetylsalicylic acid) vì nó có tác dụng giảm đau, chống viêm giống như SA nhưng không có tác dụng phụ là gây cảm giác cồn cào ruột gan [8][9]. Ngoài những ứng dụng trên, SA và dẫn xuất của chúng còn được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp các hợp chất mới nhiều hoạt tính sinh học như các dẫn xuất hydrazide, dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline [10]… Từ đó cho thấy các dẫn xuất của SA là những nguyên liệu có giá trị rất lớn trong lĩnh vực tổng hợp để tổng hợp ra những hợp chất mới có ứng dụng cao trong y học.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT 1.1 Đặc điểm cấu trúc Hình 1-4.
Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất Phenacyl bromide như là một 𝛼–halogenoketone chứa nhân thơm, có khả năng tham gia phản ứng với các tác nhân nucleophile hoặc base theo cơ chế phản ứng được mô tả theo 2 hướng như sau [11]: 7 1.2 Ứng dụng Phenacyl bromide là một hợp chất trung gian quan trọng được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng năm và sáu cạnh cũng như các hợp chất dị vòng ngưng tụ thông qua phản ứng đa thành phần qua 1 giai đoạn. Một số phản ứng tổng dị vòng 5, 6 cạnh điển hình đã được tổng hợp trong tài liệu tham khảo [12]: Tổng hợp các dẫn xuất 2-aminothiazole: Một dãy các 2-aminothiazole đã được tổng hợp thông qua phản ứng giữa các phenacyl bromide và ammonium thiocyanate có mặt N-methylimidazole làm xúc tác trong dung môi H2O-isopropyl alcohol ở nhiệt độ thường, được công bố bởi Meshram và cộng sự [13]. Tổng hợp các dẫn xuất oxazole: Bailey và Sudini [14] đã phát triển tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất oxazole 2,4 từ phản ứng của phenacyl bromide và các amide khác nhau được xúc tác bởi triflate bạc (AgOTf) trong ethyl acetate ở khoảng nhiệt độ 50- 70°C. Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline: Jeganathan và cộng sự [15] cũng đã tổng hợp một cách hiệu quả bằng phản ứng giữa các 1,2-diamine với các dẫn xuất phenacyl bromide sử dụng đất xét K10-montmorillonite làm xúc tác dị thể trong dung môi acetonitrile ở 50 0C.
8 Tổng hợp dẫn xuất 2-araylbenzofuran: Azevedo và cộng sự [16] đã thu được một dãy các chất 2-aroylbenzofuran từ phản ứng giữa các phenacyl bromide và salicyaldehyde có mặt K2CO3 trong dung môi acetone. Ngoài các phản ứng nêu trên vẫn còn rất nhiều phản ứng chưa kể đến trong việc tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng 5, 6 cạnh. Điều đó cho thấy các dẫn xuất phenacyl bromide là một nguyên liệu có tiềm năng ứng dụng cao trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng mới nói chung và các dẫn xuất benzofuran nói riêng.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG BENZOFURAN TỪ CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN XUẤT PHENANCYL BROMIDE 1.1 Đại cương về dị vòng benzofuran Hình 1-5. Cấu tạo của dị vòng benzofuran Benzofuran là một hợp chất dị vòng bao gồm benzene ngưng tụ với vòng furan, được tìm thấy trong thành phần của than đá [17].
Các benzofuran thường tồn tại thành 9 2 cấu trúc đồng phân tùy thuộc vào vị trí dung hợp của vòng furan với vòng benzene thường được gọi là benzofuran (benzo[b]furan ) và isobenzofuran (benzo[c]furan) [17], cấu trúc của dị vòng benzofuran được biểu diễn dưới đây: Benzofuran được tổng hợp lần đầu tiên bởi Perkin đi từ coumarin. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin 1.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran và ứng dụng Cho đến nay, đã có rất nhiều phương pháp tổng hợp các benzofuran khác nhau được thực hiện đi từ những nguyên liệu ban đầu khác nhau. Dưới đây là một số phương pháp tổng hợp hiệu quả thu được nhiều dẫn xuất benzofuran đã được công bố trong các nghiên cứu của những năm gần đây [17] [18]: 10 Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran Benzofuran và các dẫn xuất được ứng dụng phổ biến trong y học.
Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy khả năng thể hiện hoạt tính sinh học rất đa dạng trong điều trị của chúng, bao gồm một số hoạt tính sinh học đặc trưng như chống ung thư, kháng khuẩn, kháng virus [18]…. Một số ví dụ điển hình có thể kể đến như 3-benzofuran-5-aryl-1- pyrazolylcarbonyl-4-oxo-naphthyridine đã được tìm thấy là một tác nhân chống vi khuẩn rất mạnh chống lại chủng vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, thậm chí còn tốt hơn cả các loại thuốc tiêu chuẩn, 2-phenylbenzofuran thể hiện hoạt tính chống tăng sinh độc tố chống lại Trypanosoma brucei rhodesiense và Plasmodium, và một số dẫn xuất pyridyl benzofuran đã được thử nghiệm như là các đầu dò tiềm năng để chụp ảnh các mảng amyloid trong não các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer bằng cách sử dụng một photon chụp cắt lớp phát xạ [19]… 1.3 Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đi từ methyl 5- halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide Vào năm 2010, Zhong-Zhen Zhou và cộng sự đã phát triển một cách hiệu quả việc tổng hợp qua 1 giai đoạn dãy các chất 2-aroylbenzofuran-3-ol trực tiếp từ phản ứng Dieckmann từ methyl salicylate và các 2-bromo-1-aroylethanone trong acetone dưới tác dụng của chiếu xạ vi sóng [20]. Phản ứng đạt hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn (15 phút) và dễ dàng. Sơ đồ phản ứng được trình bày dưới đây: 11 Hình 1-8.
Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng R1 R2 R1 R2 H H 5-MeO Me H MeO 5-MeO Cl H Me 3-NO2 H H Cl 3-NO2 MeO 5-MeO H 3-NO2 Me 5-MeO MeO 3-NO2 Cl Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự Vào năm 2013 một phương pháp tổng hợp 2-aroylbenzofuran-3-ol khác đã được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Rashmi S. Kulkarni và các cộng sự [21]. Trong nghiên cứu này một dãy các 2-aroylbenzofuran-3-ol đã được tổng hợp đi từ methyl salicylate chứa nhóm thế và các dẫn xuất phenacyl bromide.