Tổng Hợp Hợp Chất Mới Từ Methyl 5-Halogenosalicylate Và Phenacyl Bromide

Khóa luận trình bày tổng hợp hợp chất mới từ phản ứng giữa methyl 5 halogenosalicylate và phenacyl bromide, mở ra hướng nghiên cứu mới.

• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất Mới Từ Methyl 5-Halogenosalicylate Và Phenacyl Bromide

Tóm tắt

I. Khám phá tổng hợp hợp chất mới từ Salicylate Bromide

Lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và hóa dược không ngừng tìm kiếm các phương pháp mới để tạo ra những phân tử có cấu trúc độc đáo và tiềm năng ứng dụng cao. Trong bối cảnh đó, việc tổng hợp hợp chất mới từ Methyl 5-Halogenosalicylate và Phenacyl Bromide mở ra một hướng đi đầy hứa hẹn. Các dẫn xuất salicylic acid từ lâu đã được công nhận là những khối xây dựng quan trọng, có mặt trong nhiều dược phẩm nổi tiếng như Aspirin. Chúng sở hữu các nhóm chức linh hoạt, cho phép biến đổi hóa học để tạo ra các khung phân tử phức tạp. Song song đó, phenacyl bromide (còn gọi là α-bromoacetophenone) là một tiền chất tổng hợp đa năng, đóng vai trò then chốt trong việc xây dựng các dị vòng. Sự kết hợp hai loại hợp chất này thông qua các phản ứng được kiểm soát chính xác là chìa khóa để tạo ra các dị vòng benzofuran, một lớp hợp chất tự nhiên và tổng hợp nổi tiếng với phổ hoạt tính sinh học rộng lớn, từ kháng khuẩn, kháng nấm đến chống ung thư. Nghiên cứu này tập trung vào một quy trình hiệu quả, sử dụng các điều kiện phản ứng ôn hòa để tối ưu hóa quá trình tổng hợp, hứa hẹn mang lại những phân tử mới với tiềm năng đột phá trong ngành dược.

1.1. Tầm quan trọng của các dẫn xuất Salicylic Acid trong hóa dược

Dẫn xuất salicylic acid là nền tảng của nhiều loại thuốc và cấu trúc của chúng được tìm thấy trong vô số dược phẩm. Khả năng tham gia phản ứng hóa học ở cả nhóm carboxyl (-COOH) và hydroxyl (-OH) làm cho chúng trở thành nguyên liệu lý tưởng. Salicylic acid không chỉ là tiền chất của Aspirin mà còn thể hiện nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng khuẩn, chống oxy hóa, và giảm đau. Chính vì vậy, việc biến đổi cấu trúc của salicylic acid, ví dụ như halogen hóa tại vị trí số 5 để tạo ra methyl 5-halogenosalicylate (methyl 5-iodosalicylate, methyl 5-bromosalicylate), là một bước đi chiến lược. Quá trình này không chỉ thay đổi tính chất hóa học của phân tử mà còn có thể tăng cường hoặc tạo ra các hoạt tính dược lý mới, biến chúng thành những tiền chất tổng hợp giá trị cho các phản ứng phức tạp hơn.

1.2. Phenacyl Bromide Tiền chất tổng hợp dị vòng đa năng

Phenacyl bromide và các dẫn xuất của nó là những hợp chất trung gian quan trọng trong công nghiệp hóa chất và dược phẩm. Với cấu trúc là một α-halogenoketone, chúng có khả năng phản ứng cao với các tác nhân nucleophile. Đặc tính này làm cho phenacyl bromide trở thành một khối xây dựng lý tưởng để tổng hợp nhiều khung dị vòng 5 cạnh, 6 cạnh và cả các hệ thống đa vòng ngưng tụ. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh vai trò của phenacyl bromide trong việc điều chế các hợp chất có hoạt tính sinh học tương tự các sản phẩm tự nhiên, bao gồm các dẫn xuất 2-aminothiazole, oxazole, và đặc biệt là benzofuran. Việc sử dụng phenacyl bromide trong các phản ứng đa thành phần một giai đoạn giúp đơn giản hóa quy trình, tăng hiệu suất tổng hợp và mở ra con đường hiệu quả để tạo ra thư viện các hợp chất mới cho sàng lọc dược lý.

II. Thách thức trong việc tổng hợp dị vòng Benzofuran hiệu quả

Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa khung benzofuran luôn là một chủ đề hấp dẫn trong tổng hợp hữu cơ, nhưng cũng đi kèm với nhiều thách thức đáng kể. Các phương pháp truyền thống thường đòi hỏi quy trình nhiều bước, điều kiện phản ứng khắc nghiệt (nhiệt độ cao, áp suất lớn), và sử dụng các hóa chất độc hại. Những yếu tố này không chỉ làm phức tạp hóa quá trình tinh chế mà còn dẫn đến hiệu suất tổng hợp thấp, gây lãng phí nguyên liệu và năng lượng. Một trong những khó khăn chính là kiểm soát quá trình đóng vòng để tạo ra cấu trúc benzofuran mong muốn một cách chọn lọc. Các phản ứng phụ không mong muốn có thể xảy ra, làm giảm độ tinh khiết của sản phẩm cuối cùng. Hơn nữa, việc tổng hợp các dẫn xuất benzofuran thế đa dạng đòi hỏi các tiền chất tổng hợp phải được chuẩn bị riêng biệt, làm tăng thêm số bước và chi phí. Do đó, việc phát triển một phương pháp tổng hợp hiệu quả, chỉ qua một giai đoạn (one-pot), sử dụng điều kiện ôn hòa và cho hiệu suất cao là mục tiêu cấp thiết, nhằm giải quyết các vấn đề cố hữu của các quy trình cũ và thúc đẩy nhanh chóng việc khám phá các hợp chất mới trong lĩnh vực hóa dược.

2.1. Yêu cầu về hiệu suất tổng hợp và điều kiện phản ứng ôn hòa

Trong hóa dược hiện đại, hiệu suất tổng hợp và tính bền vững của quy trình là hai yếu tố then chốt. Một phản ứng lý tưởng cần đạt hiệu suất cao để tối đa hóa lượng sản phẩm thu được từ một lượng nguyên liệu nhất định. Điều này không chỉ có ý nghĩa kinh tế mà còn giảm thiểu chất thải hóa học. Bên cạnh đó, việc thực hiện phản ứng ở điều kiện ôn hòa (nhiệt độ phòng, áp suất thường) là cực kỳ quan trọng. Nó giúp giảm tiêu thụ năng lượng, tăng tính an toàn trong phòng thí nghiệm và bảo toàn các nhóm chức nhạy cảm trên phân tử mà không cần các bước bảo vệ-loại bảo vệ phức tạp. Do đó, việc tìm kiếm một hệ xúc tác và dung môi phù hợp, như chất xúc tác K2CO3 trong dung môi aceton hoặc DMF, cho phép phản ứng diễn ra êm dịu là một thách thức lớn cần vượt qua.

2.2. Hạn chế của các phương pháp tổng hợp Benzofuran truyền thống

Các phương pháp tổng hợp benzofuran cổ điển, mặc dù đã đặt nền móng cho lĩnh vực này, thường gặp phải nhiều hạn chế. Ví dụ, phương pháp tổng hợp Perkin đi từ coumarin đòi hỏi các bước xử lý phức tạp. Các phương pháp khác có thể yêu cầu sử dụng các chất xúc tác kim loại quý đắt tiền hoặc các base mạnh khó xử lý. Thời gian phản ứng kéo dài và quy trình tinh chế sản phẩm phức tạp cũng là những điểm trừ đáng kể. Những rào cản này làm chậm quá trình nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất benzofuran mới, đặc biệt là khi cần tạo ra một thư viện lớn các hợp chất để sàng lọc hoạt tính sinh học. Điều này thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm các giải pháp thay thế, chẳng hạn như các phản ứng một giai đoạn được hỗ trợ bởi vi sóng hoặc các hệ xúc tác-dung môi hiệu quả hơn để đơn giản hóa quy trình.

III. Phương pháp O ankyl hóa Salicylate với Phenacyl Bromide

Một giải pháp đột phá để tổng hợp các dẫn xuất ether trung gian, tiền đề cho việc tạo vòng benzofuran, chính là phản ứng O-ankyl hóa giữa methyl 5-halogenosalicylate và phenacyl bromide. Phản ứng này là một biến thể của cơ chế phản ứng Williamson kinh điển, trong đó ion phenoxide (tạo ra từ nhóm -OH của salicylate trong môi trường base) tấn công vào nguyên tử carbon mang bromine của phenacyl bromide để hình thành liên kết ether. Điểm mấu chốt của phương pháp này nằm ở việc lựa chọn hệ xúc tác và dung môi tối ưu. Nghiên cứu chỉ ra rằng chất xúc tác K2CO3 (Kali cacbonat) là một lựa chọn lý tưởng. Đây là một base yếu, rẻ tiền và dễ xử lý, đủ mạnh để deproton hóa nhóm hydroxyl của phenol mà không gây ra các phản ứng phụ không mong muốn. Dung môi sử dụng trong quy trình này, như DMF (dimethylformamide) hoặc dung môi aceton, đóng vai trò quan trọng trong việc hòa tan các tác chất và ổn định trạng thái chuyển tiếp của phản ứng thế nucleophile (SN2), từ đó thúc đẩy phản ứng diễn ra với tốc độ nhanh và hiệu suất tổng hợp cao ngay cả ở nhiệt độ phòng. Phương pháp này tạo ra một dẫn xuất ether là hợp chất trung gian quan trọng, sẵn sàng cho bước đóng vòng nội phân tử tiếp theo.

3.1. Cơ chế phản ứng O ankyl hóa theo Williamson

Bước đầu tiên của quá trình tổng hợp là sự hình thành liên kết ether thông qua phản ứng O-ankyl hóa. Về cơ bản, chất xúc tác K2CO3 hoạt động như một base, loại bỏ proton (H+) khỏi nhóm hydroxyl (-OH) của phân tử methyl 5-halogenosalicylate. Quá trình này tạo ra một ion phenoxide, một tác nhân nucleophile mạnh. Tiếp theo, ion phenoxide này thực hiện một cuộc tấn công thế nucleophile bậc hai (SN2) vào nguyên tử carbon α của phân tử α-bromoacetophenone (phenacyl bromide), đẩy ion bromide (Br-) ra khỏi phân tử. Kết quả là hình thành một liên kết C-O mới, tạo ra hợp chất trung gian methyl 2-(2-oxo-2-arylethoxy)benzoate, một dẫn xuất ether quan trọng chứa cả hai phần của phân tử ban đầu, sẵn sàng cho bước đóng vòng.

3.2. Điều chế tiền chất Methyl 5 Halogenosalicylate hiệu quả

Để thực hiện phản ứng chính, việc chuẩn bị các tiền chất tổng hợp là bước không thể thiếu. Methyl 5-iodosalicylate (2a) và methyl 5-bromosalicylate (2b) được điều chế từ nguyên liệu ban đầu là methyl 2-hydroxybenzoate (methyl salicylate). Phản ứng tổng hợp methyl 5-iodosalicylate được thực hiện bằng cách cho methyl salicylate phản ứng với KI với sự có mặt của tác nhân oxy hóa như nước Javen (NaClO) trong môi trường methanol. Tương tự, methyl 5-bromosalicylate được tổng hợp thông qua phản ứng brom hóa trực tiếp methyl salicylate bằng brom lỏng trong dung môi chloroform ở nhiệt độ thấp. Các phản ứng này diễn ra theo cơ chế thế ái điện tử vào nhân thơm, trong đó nhóm -OH định hướng thế vào vị trí para, cho ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất tốt.

IV. Hướng dẫn đóng vòng Benzofuran xác định cấu trúc hợp chất

Sau khi phản ứng O-ankyl hóa thành công, bước tiếp theo và quyết định là quá trình đóng vòng nội phân tử để hình thành khung benzofuran. Hợp chất trung gian dẫn xuất ether tạo thành ở bước trước chứa một nhóm methyl ester và một nhóm methylene hoạt động (nằm giữa hai nhóm hút electron là vòng thơm và nhóm C=O). Trong môi trường base của chất xúc tác K2CO3, proton của nhóm methylene này trở nên linh động và bị loại bỏ, tạo thành một enolate. Enolate này sau đó tấn công vào carbon của nhóm carbonyl ester (C=O) trong cùng một phân tử, dẫn đến phản ứng ngưng tụ nội phân tử kiểu Dieckmann. Quá trình này tạo ra dị vòng 5 cạnh, sau khi sắp xếp lại sẽ cho sản phẩm cuối cùng là dẫn xuất 2-aroylbenzofuran-3-ol. Để khẳng định sự thành công của toàn bộ quá trình, việc xác định cấu trúc phân tử là tối quan trọng. Các phương pháp phổ hiện đại như phổ hồng ngoại IR và phổ NMR (Cộng hưởng từ hạt nhân) được sử dụng để cung cấp bằng chứng không thể chối cãi về cấu trúc của các hợp chất mới tổng hợp được, đảm bảo sản phẩm thu được chính xác như dự kiến.

4.1. Phân tích dữ liệu từ phổ hồng ngoại IR của sản phẩm

Phân tích phổ hồng ngoại IR cung cấp những thông tin đầu tiên và quan trọng về các nhóm chức có trong phân tử. Đối với các hợp chất benzofuran-3-ol, tín hiệu đặc trưng nhất là một vân hấp thụ rộng và tù ở vùng 3200-3450 cm⁻¹, tương ứng với dao động hóa trị của nhóm O-H. Sự xuất hiện của vân phổ sắc nhọn và mạnh ở vùng 1580-1620 cm⁻¹ (thấp hơn so với C=O ketone thông thường) là dấu hiệu của nhóm C=O liên hợp trong hệ thống vòng thơm và hỗ biến enol. Các tín hiệu khác bao gồm dao động của liên kết C=C trong vòng thơm (khoảng 1500-1600 cm⁻¹) và dao động của liên kết C-O-C trong vòng furan. Quan trọng nhất, sự biến mất của tín hiệu C=O ester (khoảng 1700-1730 cm⁻¹) và Csp³-H của nhóm -OCH₃ từ chất ban đầu xác nhận rằng phản ứng đóng vòng đã xảy ra.

4.2. Giải mã cấu trúc phân tử qua phổ NMR 1H 13C

Phổ NMR là công cụ mạnh mẽ nhất để xác định cấu trúc chi tiết. Trên phổ ¹H-NMR, các tín hiệu của proton trên vòng thơm xuất hiện ở vùng trường yếu (δ = 7,0-8,5 ppm) với các kiểu tách vạch (doublet, doublet-doublet) phức tạp, cho phép xác định chính xác vị trí của các nhóm thế. Ví dụ, trong hợp chất (2a), tín hiệu doublet ở δ=7,91 ppm được gán cho proton H6. Tín hiệu của proton nhóm OH thường xuất hiện dưới dạng một tín hiệu singlet rộng ở vùng trường rất yếu (δ > 10 ppm) hoặc không quan sát thấy do trao đổi proton nhanh. Phổ ¹³C-NMR bổ sung thông tin bằng cách xác nhận số lượng và loại nguyên tử carbon, với các tín hiệu đặc trưng cho carbon C=O, carbon của vòng thơm, và các carbon trong khung benzofuran, củng cố thêm bằng chứng về cấu trúc đã được hình thành.

V. Kết quả tổng hợp tiềm năng hoạt tính sinh học của hợp chất

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công một loạt các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran với hiệu suất tổng hợp ấn tượng. Cụ thể, sáu hợp chất mới đã được điều chế, bao gồm 2-(4-chlorobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3a), 2-(4-bromobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3b), và các dẫn xuất tương tự (3c-3f). Hiệu suất của các phản ứng này đều đạt mức cao, dao động từ 81% đến 93%, chứng tỏ quy trình tổng hợp sử dụng chất xúc tác K2CO3 trong dung môi DMF ở nhiệt độ phòng là cực kỳ hiệu quả và khả thi. Các hợp chất thu được đều ở trạng thái rắn, có màu vàng và nhiệt độ nóng chảy xác định, nằm trong khoảng 158-169°C. Với khung cấu trúc benzofuran, các hợp chất này mang trong mình tiềm năng hoạt tính sinh học đáng kể. Các tài liệu khoa học đã ghi nhận nhiều dẫn xuất benzofuran có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm mạnh mẽ. Theo nghiên cứu tham khảo của R. Kulkarni và cộng sự, các hợp chất có cấu trúc tương tự thể hiện hoạt tính chống lại vi khuẩn Gram dương và các chủng nấm. Điều này mở ra một hướng đi mới cho việc sàng lọc và phát triển các hợp chất này thành các tác nhân trị liệu tiềm năng trong tương lai.

5.1. Báo cáo hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất Benzofuran mới

Quá trình tổng hợp đã mang lại kết quả rất khả quan. Sáu hợp chất mới (3a-f) đã được điều chế thành công với hiệu suất cao. Ví dụ, hợp chất 2-(4-chlorobenzoyl)-5-bromobenzofuran-3-ol (3e) đạt hiệu suất cao nhất là 93%. Hợp chất 2-(4-bromobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3b) cũng cho hiệu suất rất tốt là 91%. Ngay cả với các nhóm thế gây hiệu ứng không gian hoặc điện tử khác nhau, hiệu suất thấp nhất vẫn đạt 81% cho hợp chất 2-(3-nitrobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3d). Những con số này minh chứng cho tính ưu việt của phương pháp, cho phép tạo ra một lượng sản phẩm đáng kể từ nguyên liệu ban đầu, rất thuận lợi cho các bước nghiên cứu và thử nghiệm tiếp theo.

5.2. Tiềm năng ứng dụng kháng khuẩn và kháng nấm trong y học

Khung benzofuran là một cấu trúc "ưu đãi" (privileged structure) trong hóa dược, có nghĩa là nó thường xuyên xuất hiện trong các phân tử có hoạt tính sinh học. Dựa trên các nghiên cứu trước đây, các dẫn xuất 2-aroylbenzofuran đã được chứng minh có hoạt tính kháng khuẩn chống lại các chủng như Bacillus flexus và hoạt tính kháng nấm chống lại Scopulariopsis. Do đó, sáu hợp chất mới được tổng hợp trong nghiên cứu này, với sự kết hợp của các nguyên tử halogen (Iod, Brom) và các nhóm thế khác nhau trên vòng benzoyl, được kỳ vọng sẽ thể hiện các hoạt tính tương tự hoặc thậm chí mạnh hơn. Việc khảo sát các hoạt tính này sẽ là bước tiếp theo quan trọng để đánh giá giá trị ứng dụng thực tiễn của chúng trong lĩnh vực y học.

VI. Tổng kết và định hướng cho nghiên cứu tổng hợp hữu cơ

Nghiên cứu về tổng hợp hợp chất mới từ Methyl 5-Halogenosalicylate và Phenacyl Bromide đã đạt được những thành tựu quan trọng. Bằng một quy trình hiệu quả, ôn hòa và có hiệu suất tổng hợp cao, sáu hợp chất chứa dị vòng benzofuran hoàn toàn mới (3a-f) đã được điều chế và xác định cấu trúc thành công. Phương pháp này đã chứng tỏ tính ưu việt khi kết hợp thành công hai loại tiền chất tổng hợp quan trọng, mở ra một con đường khả thi để tạo ra các thư viện phân tử đa dạng. Sự thành công của nghiên cứu không chỉ nằm ở việc tạo ra các phân tử mới mà còn góp phần khẳng định tiềm năng của các phản ứng một giai đoạn trong tổng hợp hữu cơ hiện đại. Hướng đi tương lai cho đề tài này rất rộng mở. Trước mắt, việc cần làm là tiến hành sàng lọc hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp, đặc biệt là hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm, để xác thực tiềm năng ứng dụng trong hóa dược. Song song đó, việc mở rộng phạm vi phản ứng với nhiều loại dẫn xuất salicylic acid và phenacyl bromide khác sẽ giúp tạo ra thêm nhiều phân tử mới, làm giàu thêm kho tàng các hợp chất dị vòng có giá trị.

6.1. Đóng góp của nghiên cứu trong lĩnh vực hóa dược

Nghiên cứu này đã đóng góp vào kho tàng tri thức của ngành hóa dược bằng cách giới thiệu sáu cấu trúc phân tử mới chưa từng được công bố. Việc phát triển một quy trình tổng hợp đơn giản, hiệu quả và có thể mở rộng là một bước tiến quan trọng, giúp các nhà khoa học khác dễ dàng tiếp cận và tạo ra các dẫn xuất tương tự. Những hợp chất mới này là nguồn tài nguyên quý giá cho các chương trình sàng lọc thuốc, có thể dẫn đến việc phát hiện ra các tác nhân trị liệu mới trong tương lai. Hơn nữa, việc làm sáng tỏ con đường tổng hợp từ các nguyên liệu dễ tiếp cận góp phần thúc đẩy sự phát triển của hóa học xanh và bền vững.

6.2. Hướng phát triển Khảo sát hoạt tính và tối ưu hóa quy trình

Để phát huy tối đa giá trị của nghiên cứu, các bước tiếp theo cần được triển khai. Ưu tiên hàng đầu là thực hiện các thử nghiệm sinh học để đánh giá hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của sáu hợp chất mới. Ngoài ra, việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng, chẳng hạn như khảo sát các loại chất xúc tác K2CO3 khác hoặc các dung môi khác, có thể giúp cải thiện hơn nữa hiệu suất tổng hợp hoặc giảm thời gian phản ứng. Mở rộng nghiên cứu bằng cách sử dụng các dẫn xuất mang nhóm thế đa dạng hơn trên cả hai khung salicylate và phenacyl bromide sẽ là một hướng đi đầy hứa hẹn để tìm ra các mối quan hệ cấu trúc-hoạt động (SAR), một yếu tố cốt lõi trong thiết kế và phát triển thuốc.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT 1.1 Giới thiệu về lịch sử và cấu tạo của salicylic acid Salicylic acid còn được gọi là 2-hydroxybenzoic acid hoặc orthohydrobenzoic acid. Kligman đã mô tả SA như một 𝛽-hydroxy acid, tuy nhiên Yu và Van Scott đã xếp nó vào nhóm hợp chất acid phenol [1]. SA được tìm thấy trong rất nhiều các sinh vật nhân sơ và nhân thực, bao gồm cả thực vật. Năm 1828, nhà khoa học người Đức Johann A.

Buchner đã tinh chế được salicyl alcohol glucoside (một dẫn xuất của SA được gọi là salicin) từ vỏ cây liễu. Mười năm sau, nhà hóa học người Ý Raffaele Piria đã chuyển đổi salicin thành hợp chất acid chứa vòng thơm và ông đặt tên là salicylic acid [2]. Trong cấu trúc của phân tử SA có một nhóm nhóm hydroxyl (-OH) được gắn trực tiếp vào vòng benzene và một nhóm carboxyl (-COOH) ở vị trí ortho. 6b4090 276 f85e 7e79a2 7b4 f9d31306 2ff9828 5326 33d3 1409 b83a2 1eabae5 c78 69b235 50a5 c3c862be85 c992 c8a9 d31 cc7 8eb5 4cfda56e 5e9a28 26f8fcf74 565 4bb45 0f2 178 f0e02 f11 f3 f858 dd7 e448a6 231fe65db2a88 2044 c48 1c3 5a24df6 bc9 b0bcf6 4689 7071a2 696e7 f15 1a28a c446 11fbd8 db86 80ef6b9 8cc9b6 74dc1 Hình 1-1.

Cấu tạo của salicylic acid df3a6 b9d39e60 7c3 09863 4a0f18e f8e90e f5 f54e 4fe0e e17fc36 91491 3481e 6e 688f0 1fc5a0 f29fe 01a1 f12bc58 e905 f3 c73b1d0e 18686 7c9 5c8 533 ccdd31 d8d 1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid 5ac1c03e9 7c0 9d11a 1e51fcb6a1e21 f59a 46c9796 d3ad0 16f5a324 85d6 6092 0b 85cbfd0 b14 f24 f71ee 04fbcfdd5 ed71 5fb4642 584d703 b0754 31c9d59 8785 e42 SA có thể được điều chế thông qua 2 con đường tổng hợp sinh học và tổng hợp 05bb4 6d10 f6a1 0a49fc87 4f4 ef7ff3 9e845fb 99d8 98157 b65 4c10 7b6 6e5e0 857 203076 c61 1f4 9f0 bca c3e09 e51 c452fb8 e3c6 26d5db4b01 0a9c3f7 752e7 b46e 3 d9d2e cb4 2640a 78d3 1c7 88be 3195e d06 f227a 0a55e6 3c9 5c6 e5bdc8 493b45233 hóa học. Cho đến nay, theo nghiên cứu đã có 2 con đường tổng hợp sinh học được tìm 6241c8cf19 f4fe 18aca c143 58ed f87 5118 5b19 39fdd99 4c7 e0b6 5e9fca936 474 d600 f8f5a5205 f30 0647 0eaa75fb c03a6 cd1 296a7 baff2fde4fc88 c5d8 0e7e8 0 thấy trong thực vật, bao gồm con đường sử dụng xúc tác phenylalanine ammonia lyase 05c20 445 f057 6fba59ac8c4e 9bdf4e 2d37a 6e52e 4d1 fc0 d97e 52033 2486 b108 b 6ac85e 6b36 36b4 1df49 c267 c062 235bd48 0e9ed f9 dbd175b8eb7a 87444 0fa0 7 (PAL) - tạo trung gian phenylalanine và con đường sử dụng xúc tác isochorismate 1dfe7 d7f7cf90a6 f92 74c81be 6be3 cbf7ee2 0416 0b53 5f5 7d8 c76 f1e6e 17e9 fe f3a8e f7a276 b2a0 4f9 2b17a 67137 b8a2 b5c136efb1e 7eaf7 81d1f4 316c593 d2c 0a2f44 210d1bfbcc3a7 35d5 1d13 f37 7b1 72d0 079b6dc0dfc35 e5ac1d8a5 f07 b5 synthase (ICS) - tạo trung gian isochorismate [2]. Sơ đồ tổng hợp sinh học SA được ab5a5c1d67 622e0 44fd9c038a98 b3 f82 f5a071 7f5 9adefb04 4eeafe be3 c4c40e 54813e1 1a2e6a 6638e 29b2 0b7 c7e8a 1f7 92736 b1e8 c7ee ba292 7f7 2950 b4a90 b trình bày như sau: 87d180a 6f6 794a2 2d3 bb70a 4e2d2289aa8 df113fa 96d4 dd6 0d1 555e5 50f50086 24f6fb cc2 c3e2 d82a 7f4 2dc11d3 f7a8 4c9 d529 044 b7cfa91b4143 0b68 8aca f29 c5eac84c3f6 c86 c63 6c6 9f5ae 9f2 1f1 94c4b94 d1 c92e f3b8 8c4 e9b9a 3b5 cb2 8e b4a4b4 8b05 3489 bfa88 9d0 2057a9 3d2fb dd52 510 c0571 74e5 b5d0 9708 eb22 f03 1be6b6b5 d865 d19a15 7c0 c61 287d53f3bbef7 b31 c9b2 6f7 1494 f5a9 52c6be3 c9 9f937 3257 f26 5f9 43b5 6a1771 9851 f86 54481 0935 c52 003e be480 8c5 d5fba3e7 df50 b161 db0 3291ea f55 69f0537a9 e320 25a6bfdb6a95a68 c4 df2 df6e38a9 623 2b77ae3 f85 3222 3db95346 d300 0d8 68e6ddad9 20a7ba 014 ce7d06ee8 95a2fa e1 ab38e52 7a1f04aa55 bce 221d5ac4 2f1 4f8 b883 b9c08a42 99f2488 c61 c615 f54 f 9a4dfb005aa 1c4 96bfb25 b1e0 d760 7750 67084 0577 2254fb1 58f03b2 d6b49817 080f1 60e2 d78 c3f57a67a b43d1d4 9e5d1 7ed5 3e3b57ad1 6592 cc4d62 b9aa8 7e3 d22c57008 165 f64e 080b2350 cf37f2d7a0 6aa0164 4b4aaa b383ae 0d92a cab8b5 f8d2 e7f0b0d5d0 c7b2466 32074 e7d5 dee c289 77f33ed0 b62 c2abcf2417 1c5 5ab 79a5e77a d2d6 c3 bc8e 88b1bde 442fe00d6c2 8da41 da9d0585 dc8aa 9f0 c70 f60 4 447b14 faea0 d730 d286 87a0ee 3e82 c349 609d215 f8355a d21 7fd8 774e8 99bf88 d54395a c02 c16 b196 cc74e0 c79 d3a2a7 c15aa 5b71 b9aa86 8194 7ac88 281e 8d76 3 b48182 8e6b398 c7a71a 5ee1 f02 6b4090 276 f85e 7e79a2 7b4 f9d31306 2ff9828 5326 33d3 1409 b83a2 1eabae5 c78 69b235 50a5 c3c862be85 c992 c8a9 d31 cc7 8eb5 4cfda56e 5e9a28 26f8fcf74 565 4bb45 0f2 178 f0e02 f11 f3 f858 dd7 e448a6 231fe65db2a88 2044 c48 1c3 5a24df6 bc9 b0bcf6 4689 7071a2 696e7 f15 1a28a c446 11fbd8 db86 80ef6b9 8cc9b6 74dc1 df3a6 b9d39e60 7c3 09863 4a0f18e f8e90e f5 f54e 4fe0e e17fc36 91491 3481e 6e Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid.

688f0 1fc5a0 f29fe 01a1 f12bc58 e905 f3 c73b1d0e 18686 7c9 5c8 533 ccdd31 d8d 5ac1c03e9 7c0 9d11a 1e51fcb6a1e21 f59a 46c9796 d3ad0 16f5a324 85d6 6092 0b Trong tổng hợp hóa học, SA đã được tổng hợp từ rất lâu bằng phản ứng Kolbe- 85cbfd0 b14 f24 f71ee 04fbcfdd5 ed71 5fb4642 584d703 b0754 31c9d59 8785 e42 05bb4 6d10 f6a1 0a49fc87 4f4 ef7ff3 9e845fb 99d8 98157 b65 4c10 7b6 6e5e0 857 203076 c61 1f4 9f0 bca c3e09 e51 c452fb8 e3c6 26d5db4b01 0a9c3f7 752e7 b46e 3 Schmitt [3] - một quy trình tổng hợp công nghiệp sử dụng CO2 như một tác chất. Phản d9d2e cb4 2640a 78d3 1c7 88be 3195e d06 f227a 0a55e6 3c9 5c6 e5bdc8 493b45233 6241c8cf19 f4fe 18aca c143 58ed f87 5118 5b19 39fdd99 4c7 e0b6 5e9fca936 474 ứng này gồm 2 bước: d600 f8f5a5205 f30 0647 0eaa75fb c03a6 cd1 296a7 baff2fde4fc88 c5d8 0e7e8 0 05c20 445 f057 6fba59ac8c4e 9bdf4e 2d37a 6e52e 4d1 fc0 d97e 52033 2486 b108 b  Bước 1: Sản xuất và tinh chế phenoxide kim loại kiềm. 6ac85e 6b36 36b4 1df49 c267 c062 235bd48 0e9ed f9 dbd175b8eb7a 87444 0fa0 7 1dfe7 d7f7cf90a6 f92 74c81be 6be3 cbf7ee2 0416 0b53 5f5 7d8 c76 f1e6e 17e9 fe f3a8e f7a276 b2a0 4f9 2b17a 67137 b8a2 b5c136efb1e 7eaf7 81d1f4 316c593 d2c  Bước 2: Carboxyl hóa. 0a2f44 210d1bfbcc3a7 35d5 1d13 f37 7b1 72d0 079b6dc0dfc35 e5ac1d8a5 f07 b5 ab5a5c1d67 622e0 44fd9c038a98 b3 f82 f5a071 7f5 9adefb04 4eeafe be3 c4c40e Trong bước 1, phenoxide kim loại kiềm được chuẩn bị từ hydroxide kim loại kiềm 54813e1 1a2e6a 6638e 29b2 0b7 c7e8a 1f7 92736 b1e8 c7ee ba292 7f7 2950 b4a90 b 87d180a 6f6 794a2 2d3 bb70a 4e2d2289aa8 df113fa 96d4 dd6 0d1 555e5 50f50086 24f6fb cc2 c3e2 d82a 7f4 2dc11d3 f7a8 4c9 d529 044 b7cfa91b4143 0b68 8aca f29 và phenol.

Một hỗn hợp gồm hydroxide kim loại kiềm, phenol và nước khử ion được c5eac84c3f6 c86 c63 6c6 9f5ae 9f2 1f1 94c4b94 d1 c92e f3b8 8c4 e9b9a 3b5 cb2 8e b4a4b4 8b05 3489 bfa88 9d0 2057a9 3d2fb dd52 510 c0571 74e5 b5d0 9708 eb22 f03 làm bay hơi ở nhiệt độ 353 oK, chất rắn thu được được làm khô trong chân không ở nhiệt 1be6b6b5 d865 d19a15 7c0 c61 287d53f3bbef7 b31 c9b2 6f7 1494 f5a9 52c6be3 c9 9f937 3257 f26 5f9 43b5 6a1771 9851 f86 54481 0935 c52 003e be480 8c5 d5fba3e7 df50 b161 db0 3291ea f55 69f0537a9 e320 25a6bfdb6a95a68 c4 df2 df6e38a9 623 độ 453 oK [3]. Sơ đồ tổng hợp bằng phản ứng Kolbe-Schmitt được trình bày như sau: 2b77ae3 f85 3222 3db95346 d300 0d8 68e6ddad9 20a7ba 014 ce7d06ee8 95a2fa e1 ab38e52 7a1f04aa55 bce 221d5ac4 2f1 4f8 b883 b9c08a42 99f2488 c61 c615 f54 f 9a4dfb005aa 1c4 96bfb25 b1e0 d760 7750 67084 0577 2254fb1 58f03b2 d6b49817 080f1 60e2 d78 c3f57a67a b43d1d4 9e5d1 7ed5 3e3b57ad1 6592 cc4d62 b9aa8 7e3 d22c57008 165 f64e 080b2350 cf37f2d7a0 6aa0164 4b4aaa b383ae 0d92a cab8b5 f8d2 e7f0b0d5d0 c7b2466 32074 e7d5 dee c289 77f33ed0 b62 c2abcf2417 1c5 5ab 79a5e77a d2d6 c3 bc8e 88b1bde 442fe00d6c2 8da41 da9d0585 dc8aa 9f0 c70 f60 4 447b14 faea0 d730 d286 87a0ee 3e82 c349 609d215 f8355a d21 7fd8 774e8 99bf88 d54395a c02 c16 b196 cc74e0 c79 d3a2a7 c15aa 5b71 b9aa86 8194 7ac88 281e 8d76 4 b48182 8e6b398 c7a71a 5ee1 f02 Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3] 1.3 Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid 1.1 Phản ứng của nhóm OH Nhóm OH của gắn trên vòng thơm có tính acid, do đó dễ tan trong dung dịch kiềm loãng, tham gia phản ứng tạo ether theo phương pháp Williamson, phản ứng với các tác nhân alkyl hóa với sự có mặt của K2CO3 hoặc phản ứng trực tiếp với diazomethane [4]. Ngoài ra, một phản ứng quan trọng khác của nhóm OH được ứng dụng trong thực tế để tổng hợp Aspirin đó là phản ứng ester hóa.

Nếu ester hóa trực tiếp bằng các acid carboxylic thì cho hiệu suất rất thấp, nên trong thực tế người ta thường sử dụng acyl 6b4090 276 f85e 7e79a2 7b4 f9d31306 2ff9828 5326 33d3 1409 b83a2 1eabae5 c78 halide hay các anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc khi có mặt pyridine [4]: 69b235 50a5 c3c862be85 c992 c8a9 d31 cc7 8eb5 4cfda56e 5e9a28 26f8fcf74 565 4bb45 0f2 178 f0e02 f11 f3 f858 dd7 e448a6 231fe65db2a88 2044 c48 1c3 5a24df6 bc9 b0bcf6 4689 7071a2 696e7 f15 1a28a c446 11fbd8 db86 80ef6b9 8cc9b6 74dc1 df3a6 b9d39e60 7c3 09863 4a0f18e f8e90e f5 f54e 4fe0e e17fc36 91491 3481e 6e 688f0 1fc5a0 f29fe 01a1 f12bc58 e905 f3 c73b1d0e 18686 7c9 5c8 533 ccdd31 d8d 5ac1c03e9 7c0 9d11a 1e51fcb6a1e21 f59a 46c9796 d3ad0 16f5a324 85d6 6092 0b 85cbfd0 b14 f24 f71ee 04fbcfdd5 ed71 5fb4642 584d703 b0754 31c9d59 8785 e42 05bb4 6d10 f6a1 0a49fc87 4f4 ef7ff3 9e845fb 99d8 98157 b65 4c10 7b6 6e5e0 857 203076 c61 1f4 9f0 bca c3e09 e51 c452fb8 e3c6 26d5db4b01 0a9c3f7 752e7 b46e 3 d9d2e cb4 2640a 78d3 1c7 88be 3195e d06 f227a 0a55e6 3c9 5c6 e5bdc8 493b45233 6241c8cf19 f4fe 18aca c143 58ed f87 5118 5b19 39fdd99 4c7 e0b6 5e9fca936 474 d600 f8f5a5205 f30 0647 0eaa75fb c03a6 cd1 296a7 baff2fde4fc88 c5d8 0e7e8 0 05c20 445 f057 6fba59ac8c4e 9bdf4e 2d37a 6e52e 4d1 fc0 d97e 52033 2486 b108 b 6ac85e 6b36 36b4 1df49 c267 c062 235bd48 0e9ed f9 dbd175b8eb7a 87444 0fa0 7 1dfe7 d7f7cf90a6 f92 74c81be 6be3 cbf7ee2 0416 0b53 5f5 7d8 c76 f1e6e 17e9 fe f3a8e f7a276 b2a0 4f9 2b17a 67137 b8a2 b5c136efb1e 7eaf7 81d1f4 316c593 d2c 0a2f44 210d1bfbcc3a7 35d5 1d13 f37 7b1 72d0 079b6dc0dfc35 e5ac1d8a5 f07 b5 ab5a5c1d67 622e0 44fd9c038a98 b3 f82 f5a071 7f5 9adefb04 4eeafe be3 c4c40e 1.2 Phản ứng của nhóm COOH 54813e1 1a2e6a 6638e 29b2 0b7 c7e8a 1f7 92736 b1e8 c7ee ba292 7f7 2950 b4a90 b 87d180a 6f6 794a2 2d3 bb70a 4e2d2289aa8 df113fa 96d4 dd6 0d1 555e5 50f50086 Nhóm COOH của salicylic acid thể hiện đầy đủ tính chất hóa học của một acid 24f6fb cc2 c3e2 d82a 7f4 2dc11d3 f7a8 4c9 d529 044 b7cfa91b4143 0b68 8aca f29 c5eac84c3f6 c86 c63 6c6 9f5ae 9f2 1f1 94c4b94 d1 c92e f3b8 8c4 e9b9a 3b5 cb2 8e b4a4b4 8b05 3489 bfa88 9d0 2057a9 3d2fb dd52 510 c0571 74e5 b5d0 9708 eb22 f03 như tác dụng với kim loại, oxide base, base và muối.