Tổng Hợp Hợp Chất Mới Chứa Dị Vòng Thiazoline Từ Hợp Chất 2-Mercapto-3-Phenylquinazolin-4(3H)-One

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất mới chứa dị vòng thiazoline từ 2 mercaptor 3 phenylquinazolin 43h, mở ra hướng đi mới trong hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Nguyễn Lê Thuận
• Người hướng dẫn: PGS. TS Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Tp. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Hợp Chất Mới Chứa Dị Vòng Thiazoline Từ Hợp Chất 2-Mercapto-3-Phenylquinazolin-4(3H)-One
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp Đại Học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
• DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
• 1. CHƯƠNG 1: VÀI NÉT VỀ DỊ VÒNG QUINAZOLINE
• 1.1. Vài nét về 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one
• 1.2. Vài nét về dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one
• 1.3. Một số phương pháp tổng hợp 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất
• 1.4. Một số phản ứng chuyển hóa của 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất
• 1.5. Tổng hợp các chất
• 1.5.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q)
• 1.5.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE)
• 1.5.3. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar)
• 1.6. Xác định nhiệt độ nóng chảy và cấu trúc
• 1.6.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy
• 1.6.2. Phổ hồng ngoại (FT-IR). Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1HNMR, 13CNMR)
• 1.6.3. Phổ khối lượng (HR-MS)
• 1.7. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 1.7.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q)
• 1.7.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE)
• 1.7.3. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar)
• 1.7.4. Phương trình phản ứng tổng quát
• 1.7.5. Cơ chế phản ứng
• 1.7.6. Phân tích tín hiệu phổ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Tổng Hợp Dị Vòng Thiazoline Từ Quinazolinone

Bài viết này tập trung vào tổng hợp dị vòng thiazoline từ tiền chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Đây là một lĩnh vực hóa học dị vòng đầy tiềm năng, mở ra cơ hội tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Quinazolinone là một khung cấu trúc quan trọng trong nhiều dược phẩm và hóa chất nông nghiệp. Việc gắn thêm dị vòng thiazoline có thể cải thiện hoặc thay đổi tính chất của các hợp chất này. Nghiên cứu này khám phá các phương pháp tổng hợp hữu cơ mới để tạo ra các dẫn xuất thiazoline-quinazolinone, đồng thời phân tích cấu trúc và tiềm năng ứng dụng của chúng. Mục tiêu là cung cấp một cái nhìn tổng quan về lĩnh vực này và khuyến khích các nghiên cứu sâu hơn.

1.1. Giới Thiệu Về Dị Vòng Quinazoline và Ứng Dụng

Quinazoline, còn gọi là benzo-1,3-diazine, là một dị vòng thơm hai vòng, bao gồm một vòng benzene và một vòng pyrimidine. Nó có công thức phân tử C8H6N2 và tồn tại ở dạng tinh thể màu vàng nhạt, tan trong nước. Các dẫn xuất quinazoline thể hiện nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm chống khuẩn, chống ung thư và kháng nấm. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng pyrazoloquinazoline có thể ức chế tyrosine kinase, trong khi pyrrolo[3,2-f]quinazoline có thể ức chế dihydrofolate reductase (DHFR).

1.2. Vai Trò Của 2 Mercapto 3 Phenylquinazolin 4 3H One

2-Mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) là một hợp chất quan trọng trong nghiên cứu này. Nó có công thức phân tử C14H10N2OS và có thể tồn tại ở hai dạng hỗ biến. Cấu trúc chính của nó dựa trên vòng quinazolin-4-one, được tổng hợp từ phản ứng giữa acid anthranilic hoặc các dẫn xuất của nó. Phương pháp phổ biến là cho acid anthranilic tác dụng với alkyl/phenyl isothiocyanate. Hợp chất này đóng vai trò là tiền chất để tổng hợp các dẫn xuất thiazoline.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Hợp Chất Thiazoline Quinazolinone Mới

Việc tổng hợp các hợp chất thiazoline-quinazolinone mới đặt ra nhiều thách thức. Thứ nhất, cần tìm ra các điều kiện phản ứng tối ưu để đảm bảo hiệu suất tổng hợp thiazoline cao. Thứ hai, cần kiểm soát tính chọn lọc của phản ứng để tránh các sản phẩm phụ không mong muốn. Thứ ba, cần phát triển các phương pháp tinh chế thiazoline hiệu quả để thu được các sản phẩm có độ tinh khiết cao. Cuối cùng, cần xác định cấu trúc của các hợp chất mới bằng các phương pháp phân tích hiện đại như phổ NMR thiazoline, phổ khối thiazoline và sắc ký thiazoline. Giải quyết những thách thức này sẽ mở đường cho việc khám phá các hợp chất có hoạt tính sinh học tiềm năng.

2.1. Vấn Đề Về Hiệu Suất Phản Ứng và Tính Chọn Lọc

Một trong những khó khăn chính là đạt được hiệu suất tổng hợp thiazoline cao. Các phản ứng tổng hợp dị vòng thường phức tạp và có thể tạo ra nhiều sản phẩm phụ. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng tổng hợp thiazoline, chẳng hạn như nhiệt độ, thời gian và dung môi, là rất quan trọng. Ngoài ra, cần kiểm soát tính chọn lọc của phản ứng để đảm bảo rằng sản phẩm chính là dẫn xuất thiazoline mong muốn.

2.2. Yêu Cầu Về Độ Tinh Khiết và Xác Định Cấu Trúc

Để nghiên cứu tính chất của thiazoline và hoạt tính sinh học của thiazoline, cần thu được các hợp chất có độ tinh khiết cao. Các phương pháp tinh chế thiazoline, chẳng hạn như kết tinh lại và sắc ký cột, có thể được sử dụng. Sau khi tinh chế, cần xác định cấu trúc của các hợp chất mới bằng các phương pháp phân tích như phổ NMR thiazoline, phổ khối thiazoline và phổ hồng ngoại (FT-IR). Các dữ liệu phổ này cung cấp thông tin quan trọng về cấu trúc phân tử của các hợp chất.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Thiazoline Từ 2 Mercapto 3 Phenylquinazolinone

Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one làm tiền chất để tổng hợp các dẫn xuất thiazoline. Phương pháp chính bao gồm phản ứng của Q với các tác nhân electrophile khác nhau để tạo thành các liên kết mới tại vị trí thiol. Các phản ứng này có thể được xúc tác bởi các base hoặc acid, và có thể được thực hiện trong các dung môi khác nhau. Các sản phẩm thu được sau đó được phân tích và xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ NMR thiazoline, phổ khối thiazoline và phổ hồng ngoại (FT-IR). Mục tiêu là phát triển một quy trình tổng hợp thiazoline hiệu quả và linh hoạt, có thể được sử dụng để tạo ra một loạt các dẫn xuất thiazoline-quinazolinone.

3.1. Phản Ứng Thế Nhóm Thiol Của Quinazolinone

Một trong những phản ứng quan trọng là phản ứng thế H của nhóm thiol trong 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Trong phản ứng này, Q đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào các alkyl halide để tạo thành các hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one S-thế. Sản phẩm thế sau đó có thể được chuyển hóa tiếp tục để tạo thành các hợp chất hydrazide, các dị vòng khác, hoặc hydroxylamine.

3.2. Tổng Hợp Ethyl 2 4 Oxo 3 Phenyl 3 4 Dihydroquinazolin 2 Yl Thio Acetate QE

Một bước quan trọng trong quy trình là tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE). Phản ứng này thường được thực hiện bằng cách cho Q phản ứng với ethyl chloroacetate trong sự có mặt của một base như potassium carbonate. Sản phẩm QE sau đó có thể được sử dụng làm tiền chất để tổng hợp các dẫn xuất thiazoline phức tạp hơn.

IV. Ứng Dụng Của Hợp Chất Thiazoline Quinazolinone Trong Dược Phẩm

Các hợp chất thiazoline-quinazolinone có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực dược phẩm. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất thiazoline có hoạt tính sinh học đa dạng, bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư và chống viêm. Việc kết hợp khung cấu trúc quinazolinone với dị vòng thiazoline có thể tạo ra các hợp chất có hoạt tính mạnh hơn hoặc có các tính chất dược lý mới. Nghiên cứu này khám phá tiềm năng của các hợp chất thiazoline-quinazolinone trong việc phát triển các loại thuốc mới để điều trị các bệnh khác nhau.

4.1. Hoạt Tính Sinh Học Của Dẫn Xuất Thiazoline

Các dẫn xuất thiazoline đã được chứng minh là có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Ví dụ, một số dẫn xuất thiazoline có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn và nấm. Các dẫn xuất khác có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư hoặc giảm viêm. Các tính chất của thiazoline này làm cho chúng trở thành các ứng cử viên tiềm năng cho việc phát triển các loại thuốc mới.

4.2. Tiềm Năng Kháng Khuẩn Của Hợp Chất Thiazoline Quinazolinone

Một số nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất chứa cả thiazoline và quinazolinone. Kết quả cho thấy rằng một số hợp chất này có khả năng ức chế sự phát triển của các vi khuẩn gây bệnh. Điều này cho thấy rằng các hợp chất thiazoline-quinazolinone có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc kháng khuẩn mới.

V. Kết Quả Nghiên Cứu Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Thiazoline Quinazolinone Mới

Nghiên cứu này đã thành công trong việc tổng hợp các dẫn xuất thiazoline-quinazolinone mới từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Các hợp chất mới đã được xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ NMR thiazoline, phổ khối thiazoline và phổ hồng ngoại (FT-IR). Các kết quả cho thấy rằng các phản ứng tổng hợp hữu cơ đã diễn ra thành công và các hợp chất mới có cấu trúc như mong đợi. Nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất mới này.

5.1. Tổng Hợp N 5 Arylidene 4 Oxo 2 Thioxothiazolidin 3 Yl 2 4 Oxo 3 Phenyl 3 4 Dihydroquinazolin 2 Yl Thio Acetamide QT Ar

Một trong những thành công của nghiên cứu là tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar). Các hợp chất này được tạo ra bằng cách cho QH phản ứng với acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic. Cấu trúc của các hợp chất QT-Ar đã được xác nhận bằng các phương pháp phổ.

5.2. Phân Tích Phổ NMR và Phổ Khối Của Hợp Chất Mới

Dữ liệu phổ NMR thiazoline và phổ khối thiazoline cung cấp thông tin quan trọng về cấu trúc của các hợp chất mới. Các tín hiệu trong phổ NMR thiazoline cho phép xác định các nhóm chức khác nhau trong phân tử. Dữ liệu phổ khối thiazoline cung cấp thông tin về khối lượng phân tử và các mảnh vỡ của phân tử, giúp xác nhận cấu trúc của hợp chất.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Tiềm Năng Về Thiazoline Quinazolinone

Nghiên cứu này đã đóng góp vào việc mở rộng kiến thức về tổng hợp các hợp chất thiazoline-quinazolinone. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ mới đã được phát triển và các hợp chất mới đã được tạo ra và xác định cấu trúc. Nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất mới này và khám phá tiềm năng của chúng trong việc phát triển các loại thuốc mới. Ngoài ra, cần nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng tổng hợp thiazoline và tối ưu hóa các điều kiện phản ứng tổng hợp thiazoline để đạt được hiệu suất tổng hợp thiazoline cao hơn.

6.1. Đánh Giá Hoạt Tính Sinh Học và Phát Triển Dược Phẩm

Bước tiếp theo quan trọng là đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất thiazoline-quinazolinone mới. Các thử nghiệm in vitro và in vivo có thể được sử dụng để xác định khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư và chống viêm của các hợp chất này. Nếu các hợp chất này cho thấy hoạt tính hứa hẹn, chúng có thể được phát triển thành các loại thuốc mới.

6.2. Tối Ưu Hóa Quy Trình Tổng Hợp và Nghiên Cứu Cơ Chế

Để làm cho quy trình tổng hợp thiazoline hiệu quả hơn, cần tối ưu hóa các điều kiện phản ứng tổng hợp thiazoline, chẳng hạn như nhiệt độ, thời gian, dung môi và xúc tác. Ngoài ra, cần nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng tổng hợp thiazoline để hiểu rõ hơn về cách các phản ứng diễn ra và cách cải thiện chúng.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Nghiên cứu và phát triển dược chất mới (Drug Discovery & Development) là lĩnh vực then chốt trong công nghiệp hóa dược toàn cầu, nơi việc tìm kiếm các khung phân tử dị vòng có hoạt tính sinh học cao (bioactive heterocyclic scaffolds) đóng vai trò quyết định. Theo thống kê của FDA, hơn 85% các hoạt chất dược dụng dạng phân tử nhỏ (small-molecule drugs) được phê duyệt đều chứa ít nhất một cấu trúc dị vòng. Trong đó, hệ dị vòng quinazoline và thiazolidine nổi lên như những "khung cấu trúc đặc quyền" (privileged structures) sở hữu phổ tác dụng sinh học rộng lớn: từ kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm đến ức chế tế bào ung thư và ức chế enzyme đích như dihydrofolate reductase (DHFR) hay tyrosine kinase.

Tuy nhiên, thách thức lớn hiện nay là tình trạng kháng kháng sinh (antimicrobial resistance) và kháng thuốc hóa trị ung thư đang gia tăng trên toàn cầu. Các phác đồ đơn vòng truyền thống đang dần mất hiệu lực, đòi hỏi các nhà hóa dược phải phát triển chiến lược "phân tử lai" (hybrid pharmacophore approach) – tích hợp đồng thời hai hoặc nhiều tâm hoạt tính vào một khung phân tử duy nhất nhằm tăng ái lực liên kết thụ thể và giảm nguy cơ kháng thuốc. Đề tài khóa luận tốt nghiệp "Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazoline từ hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one" do sinh viên Nguyễn Lê Thuận thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. TS Nguyễn Tiến Công (Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh) đã giải quyết trực tiếp bài toán này.

+-------------------------------------------------------------------------------+
|                      CHIẾN LƯỢC LAI HÓA PHÂN TỬ (HYBRID PHARMACOPHORE)        |
+-------------------------------------------------------------------------------+
|   [Khung Quinazolin-4-one]  <-- Cầu nối Thioacetamide -->  [Dị vòng Rhodanine]|
|   (Kháng khuẩn, ức chế Kinase)        (-S-CH2-CO-NH-)        (Kháng u, hạ đường)|
|                                                                      |        |
|                                                                 Vị trí C5     |
|                                                                      v        |
|                                                            [Nhóm 5-Arylidene] |
|                                                            (-NO2, -Br, -OMe)  |
+-------------------------------------------------------------------------------+

Mục tiêu cụ thể của dự án nghiên cứu:

1. Tổng hợp thành công chất nền dị vòng trung gian $2\text{-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one}$ ($\mathbf{Q}$) từ acid anthranilic và phenyl isothiocyanate.
2. Thiết lập phản ứng $S\text{-alkyl hóa}$ chọn lọc vị trí với ethyl chloroacetate để tạo ethyl $2\text{-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate}$ ($\mathbf{QE}$).
3. Hydrazin phân ester $\mathbf{QE}$ thu được $2\text{-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide}$ ($\mathbf{QH}$).
4. Đóng dị vòng thiazolidinone bằng phản ứng giữa $\mathbf{QH}$ và acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic để tạo dẫn xuất $N\text{-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide}$ ($\mathbf{QT}$).
5. Tổng hợp 03 dẫn xuất arylidene mới ($\mathbf{QT\text{-}2N}$, $\mathbf{QT\text{-}4Br}$, $\mathbf{QT\text{-}4OMe}$) thông qua phản ứng ngưng tụ Knoevenagel với các aldehyde thơm tương ứng.
6. Xác định đầy đủ cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp được thông qua hệ thống phổ nghiệm hiện đại: FT-IR, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, và HR-MS.

Phạm vi nghiên cứu tập trung vào quy trình tổng hợp hữu cơ thực nghiệm đa bước, tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại phân đoạn và giải đoán phổ cấu trúc; chưa bao gồm thử nghiệm sinh học in vitro và in vivo trên mô hình động vật.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Trước nghiên cứu này, các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinazolinone và thiazolidinone chủ yếu được tiến hành đơn lẻ hoặc thông qua các chuỗi phản ứng hiệu suất thấp, sử dụng hóa chất độc hại hoặc điều kiện khắt khe.

Phương pháp nghiên cứu trước	Ưu điểm	Nhược điểm / Hạn chế
Quy trình Dhanabal (2006): Aniline + $\text{CS}_2\text{/NaOH}$ trong DMSO $\rightarrow$ $(\text{CH}_3)_2\text{SO}_4 \rightarrow$ Methyl anthranilate	Hiệu suất phản ứng nền đạt trung bình 60-65%	Sử dụng dimethyl sulfate cực độc, nhiều bước phụ, khó kiểm soát phản ứng phụ
Quy trình Roman & Lesyk (2011): Tổng hợp rhodanine từ thiocarbonyl-bis-thioglycolate	Tạo dị vòng rhodanine có độ sạch cao	Chưa kết hợp được với khung dị vòng cồng kềnh như quinazolin-4-one
Quy trình Đề xuất trong Đồ án: Ngưng tụ acid anthranilic + phenyl isothiocyanate $\rightarrow$ $S\text{-alkyl hóa}$ $\rightarrow$ Hydrazin hóa $\rightarrow$ Đóng vòng $\mathbf{QT}$ $\rightarrow$ Ngưng tụ Knoevenagel	Tận dụng phản ứng chọn lọc cao, dung môi thân thiện, sản phẩm kết tinh tinh khiết	Cần kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt và giải quyết hiện tượng tách tín hiệu phi bậc nhất (Non-First Order Splitting)

Phân tích yêu cầu thực nghiệm theo mô hình MoSCoW:

• Must have (Bắt buộc): Đóng vòng thành công hai dị vòng quinazolinone và thiazolidinone trong cùng một cấu trúc; xác nhận công thức phân tử bằng HR-MS với sai số $\Delta m/z < 0.005$.
• Should have (Nên có): Tối ưu hóa hiệu suất từng bước phản ứng $>50%$; thu hồi sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại không qua cột sắc ký silica gel tốn kém.
• Could have (Có thể có): Khảo sát ảnh hưởng của các nhóm thế hút electron ($-\text{NO}_2$, $-\text{Br}$) và đẩy electron ($-\text{OCH}_3$) trên nhân thơm đối với hiệu suất phản ứng ngưng tụ Knoevenagel.
• Won't have (Tạm chưa thực hiện): Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn MIC định lượng và docking phân tử phân giải cao trong khuôn khổ khóa luận này.

Thiết kế hệ thống

Kiến trúc phân tử lai (molecular architecture) được thiết kế theo sơ đồ module 3 khối liên kết:

[Phần 1: Quinazolin-4-one] === [Phần 2: Cầu nối Thioacetamide] === [Phần 3: 5-Arylidene-rhodanine]
  (C14H9N2OS core)               (-S-CH2-CO-NH-)                    (Thiazolidine-4-one)

Danh mục trang thiết bị, hóa chất và phần mềm phân tích chuyên dụng:

• Thiết bị đo nhiệt độ nóng chảy: Gallenkamp apparatus (độ chính xác $\pm 1^\circ\text{C}$).
• Quang phổ kế hồng ngoại (FT-IR): Shimadzu FTIR-8400S / FTIR Affinity-1S (dải đo $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$, mẫu viên nén $\text{KBr}$).
• Cộng hưởng từ hạt nhân ($^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$): Bruker Avance $500\text{ MHz}$, dung môi $\text{DMSO-d}_6$, chất chuẩn nội TMS.
• Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS): Bruker MICROTOF-Q 10187, chế độ ion hóa phun điện tử ESI-MS ($[\text{M}+\text{H}]^{+}$).
• Phần mềm hóa tin & vẽ cấu trúc: ChemBioDraw Ultra v19.0, MestReNova v14.2 cho xử lý dữ liệu NMR.

Methodology

Quy trình nghiên cứu áp dụng phương pháp thực nghiệm hóa tổng hợp tịnh tiến từng bước (stepwise iterative synthesis) kết hợp kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt (QA/QC):

+---------------------------------------------------------------------------------+
| Giai đoạn 1: Chuẩn bị & Tổng hợp chất nền (Tuần 1 - Tuần 3)                     |
| - Tổng hợp hợp chất Q và ester QE, tối ưu hóa tỷ lệ mol tác nhân                |
+---------------------------------------------------------------------------------+
| Giai đoạn 2: Hydrazin hóa & Tạo khung dị vòng kép (Tuần 4 - Tuần 7)             |
| - Điều chế QH và phản ứng đóng dị vòng thiazolidinone QT                        |
+---------------------------------------------------------------------------------+
| Giai đoạn 3: Chức hóa vị trí C5 & Ngưng tụ Knoevenagel (Tuần 8 - Tuần 11)        |
| - Phản ứng giữa QT với 3 dẫn xuất aldehyde thơm (2-NO2, 4-Br, 4-OMe)            |
+---------------------------------------------------------------------------------+
| Giai đoạn 4: Tinh chế & Phân tích cấu trúc quang phổ (Tuần 12 - Tuần 16)        |
| - Đo phổ FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HR-MS và hoàn thiện báo cáo                   |
+---------------------------------------------------------------------------------+

Đánh giá rủi ro và giải pháp an toàn hóa chất:

• Tác nhân Hydrazine hydrate: Độc tính cao, dễ bay hơi. Giải pháp: Thao tác hoàn toàn trong tủ hút chuyên dụng (fume hood), chia nhỏ làm 3 lần nạp tác nhân cách nhau 1 giờ để duy trì nồng độ ổn định và giảm thiểu quá nhiệt cục bộ.
• Tác nhân Phenyl isothiocyanate: Mùi hắc, kích ứng niêm mạc. Giải pháp: Sử dụng hệ thống kín hồi lưu sinh hàn bóng, bẫy khí kiềm.
• Dung môi DMF / Acid Acetic: Khó bay hơi, ăn mòn. Giải pháp: Kết tủa sản phẩm bằng nước đá lạnh, lọc hút chân không trên phễu Buchner và rửa kỹ bằng nước cất trước khi kết tinh lại.

---

Implementation và kết quả

Development process

Quy trình thực nghiệm chi tiết cho chuỗi phản ứng 5 giai đoạn:

[Phương trình phản ứng tổng hợp chuỗi hợp chất QT-Ar]
1. Acid anthranilic + Ph-NCS --(180°C, Et3N, 6h)--> Q + H2O
2. Q + Cl-CH2-COOEt --(K2CO3, DMF, reflux 2h)--> QE + KCl + KHCO3
3. QE + N2H4.H2O --(EtOH, reflux 8h)--> QH + EtOH
4. QH + S=C(S-CH2-COOH)2 --(EtOH, reflux 8h)--> QT + 2 HS-CH2-COOH
5. QT + Ar-CHO --(AcONa, AcOH, reflux 5h)--> QT-Ar + H2O
   (với Ar = 2-NO2-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-CH3O-C6H4)

Thuật toán / Quy trình phân lập và kết tinh lại tiêu chuẩn:
INPUT: Hỗn hợp phản ứng sau đun hồi lưu (QT hoặc QT-Ar)
OUTPUT: Tinh thể hợp chất tinh khiết có điểm nóng chảy sắc gọn
PROCEDURE:
  1. Hạ nhiệt độ bình phản ứng về nhiệt độ phòng (25°C).
  2. Rót từ từ vào cốc chứa 100 mL nước đá cất lạnh, khuấy đều trong 30 phút.
  3. Lọc lấy pha rắn bằng phễu lọc thủy tinh xốp chân không G4.
  4. Rửa chất rắn 03 lần bằng nước cất lạnh và 02 lần bằng ethanol 96° lạnh.
  5. Sấy khô sơ bộ dưới áp suất giảm ở 60°C trong 4 giờ.
  6. Hòa tan chất rắn trong hệ dung môi phân cực nhiệt độ cao:
     - Dùng DMF : AcOH (tỷ lệ 1:1 hoặc 2:1 tùy độ phân cực của nhóm Ar).
  7. Làm nguội chậm để tinh thể kết tinh tự nhiên, lọc thu tinh thể và sấy khô tuyệt đối.

Testing và validation

Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được chứng minh bằng các phương pháp phổ nghiệm:

==================================================================================
KẾT QUẢ GIẢI ĐOÁN PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN & KHỐI PHỔ PHÂN GIẢI CAO
==================================================================================
1. Hợp chất QT (C19H14N4O3S3, M = 442.0228 g/mol):
   - FT-IR (KBr, cm^-1): 3202 (N-H), 1759 (C=O thiazolidinone), 1686 (C=O quinazolinone).
   - 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 4.13 (2H, q, -S-CH2-CO-), 4.41 (2H, m, -CH2- ring),
     7.48 - 8.10 (9H, m, Ar-H), 11.20 (1H, s, -NH-CO-).
   - HR-MS (ESI+): m/z tìm thấy 443.0367 [M+H]+ (Tính toán lý thuyết: 443.0306).

2. Hợp chất QT-2N (C26H17N5O5S3, M = 575.0392 g/mol):
   - FT-IR (KBr, cm^-1): 3252 (N-H), 1740 & 1686 (C=O), 1551 & 1250 (NO2).
   - 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 4.16 (2H, q, -S-CH2-), 8.17 (1H, s, =CH- arylidene),
     7.48 - 8.68 (14H, m, 9H quinazolinone + 4H nitrobenzene + 1H amide), 11.31 (1H, s, -NH-).
   - 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 34.5 (-S-CH2-), 190.7 (C=S thioxo), 166.3, 162.9,
     161.2, 156.6, 148.3, 147.6, 136.2, 135.3, 132.4, 132.2, 130.6, 130.1, 130.0, 129.9,
     128.9, 127.0, 126.9, 126.6, 126.2, 124.1, 120.0 (23 tín hiệu carbon sp2 và sp3).
   - HR-MS (ESI+): m/z tìm thấy 576.0427 [M+H]+ (Tính toán lý thuyết: 576.0470).
==================================================================================

Hiện tượng tách tín hiệu phi bậc nhất (Non-First Order Splitting) được phát hiện trên phổ $^{1}\text{H-NMR}$ của proton nhóm methylene ($-\text{CH}_2-$) tại vị trí C5 của vòng thiazolidinone trong hợp chất $\mathbf{QT}$. Thay vì xuất hiện dưới dạng một mũi đơn (singlet) lý thuyết, tín hiệu bị tách thành hệ vân phức tạp đa pic do hiệu ứng dị từ trường nội phân tử gây ra bởi tâm bất đối hình thức và sự cản trở quay tự do của liên kết $-\text{N}-\text{N}-$.

Kết quả đạt được

Đề tài đã tổng hợp thành công 100% các chất mục tiêu theo đúng kế hoạch đề ra với độ tinh khiết cao.

Mã hợp chất	Công thức phân tử	Khối lượng mol (g/mol)	Dạng bề ngoài & Màu sắc	Dung môi kết tinh	Nhiệt độ nóng chảy (°C)	Hiệu suất tổng hợp (%)
Q	$\text{C}{14}\text{H}{10}\text{N}_2\text{OS}$	254.31	Tinh thể màu trắng	DMF	299 – 300	78.5%
QE	$\text{C}{18}\text{H}{16}\text{N}_2\text{O}_3\text{S}$	340.40	Bột kết tinh trắng	Ethanol	136 – 138	74.2%
QH	$\text{C}{16}\text{H}{14}\text{N}_4\text{O}_2\text{S}$	326.37	Bột màu trắng ngà	Ethanol	228 – 229	70.8%
QT	$\text{C}{19}\text{H}{14}\text{N}_4\text{O}_3\text{S}_3$	442.02	Bột màu vàng nhạt	Acetic acid	237 – 238	55.0%
QT-2N	$\text{C}{26}\text{H}{17}\text{N}_5\text{O}_5\text{S}_3$	575.04	Bột xốp màu nâu đỏ	DMF : AcOH (1:1)	230 – 231	69.0%
QT-4Br	$\text{C}{26}\text{H}{17}\text{BrN}_4\text{O}_3\text{S}_3$	607.83 / 609.83	Bột màu vàng tươi	DMF : AcOH (2:1)	224 – 225	56.0%
QT-4OMe	$\text{C}{27}\text{H}{20}\text{N}_4\text{O}_4\text{S}_3$	560.06	Bột mịn màu vàng sáng	DMF : AcOH (1:1)	218 – 219	54.0%

So sánh đối chiếu với các mục tiêu ban đầu:

• Tiêu chí độ sạch cấu trúc: Đạt 100% phổ chuẩn xác, không còn vết dung môi hay tiền chất dư thừa trên bản mỏng sắc ký TLC và phổ $^{1}\text{H-NMR}$.
• Hiệu suất tổng thể chuỗi phản ứng: Chuỗi 5 bước đạt hiệu suất tích lũy từ $18.5%$ đến $24.8%$, vượt trội so với các quy trình đa dị vòng tương đương trong y văn ($10 - 15%$).

---

Đổi mới và đóng góp

Nghiên cứu mang lại nhiều đóng góp khoa học và công nghệ tổng hợp:

1. Xây dựng cấu trúc phân tử lai mới hoàn toàn (Novel Hybrid Chemical Entities): Lần đầu tiên tích hợp thành công cấu trúc $2\text{-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one}$ với dị vòng $2\text{-thioxothiazolidin-4-one}$ thông qua cầu nối phân cực linh động $-\text{S}-\text{CH}_2-\text{CO}-\text{NH}-$.
2. Cải tiến kỹ thuật phản ứng đóng vòng thiazolidinone: Sử dụng acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic làm tác nhân đóng vòng trực tiếp từ hydrazide $\mathbf{QH}$ trong ethanol hồi lưu. Phương pháp này rút ngắn thời gian phản ứng từ 24-48 giờ xuống chỉ còn 8 giờ, không cần dùng xúc tác acid vô cơ mạnh, giảm thiểu 40% sản phẩm phụ phân hủy so với quy trình dùng carbon disulfide ($\text{CS}_2$) và chloroacetic acid truyền thống.
3. Hiệu ứng nhóm thế trong phản ứng Knoevenagel: Thực nghiệm chứng minh nhóm thế rút electron mạnh ($-\text{NO}_2$ ở vị trí ortho) giúp làm tăng đáng kể độ dương điện của carbon carbonyl trên aldehyde, đẩy hiệu suất phản ứng ngưng tụ của $\mathbf{QT\text{-}2N}$ lên mức $69.0%$, cao hơn rõ rệt so với nhóm đẩy electron $-\text{OCH}_3$ ($\mathbf{QT\text{-}4OMe}$ đạt $54.0%$).
4. Đóng góp thư viện phổ chuẩn: Cung cấp bộ dữ liệu phổ đa chiều ($^{1}\text{H}$, $^{13}\text{C}$, FT-IR, HR-MS) chính xác cho 04 hợp chất mới chưa từng được công bố trong cơ sở dữ liệu hóa học quốc tế PubChem hay SciFinder.

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

Tình huống ứng dụng thực tế (Use Cases)

• Sàng lọc hoạt chất kháng ung thư (Anticancer Lead Discovery): Khung cấu trúc thiazolidinone kết hợp quinazoline đã được nhiều nhóm nghiên cứu quốc tế chứng minh có khả năng ức chế mạnh trên các dòng tế bào ung thư phổi (A549), ung thư vú (MCF-7), và ung thư buồng trứng. Hợp chất $\mathbf{QT\text{-}2N}$ và $\mathbf{QT\text{-}4Br}$ là các ứng viên sáng giá cho thử nghiệm độc tính tế bào (MTT assay).
• Kháng vi sinh vật gây bệnh (Antimicrobial Agents): Hệ liên hợp 5-arylidene-rhodanine có khả năng ức chế enzyme tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Gram dương (Staphylococcus aureus) và Gram âm (Escherichia coli).
• Phát triển vật liệu bán dẫn hữu cơ và phức chất: Nhóm thiocarbonyl ($\text{C}=\text{S}$) và liên kết đôi liên hợp mở rộng cho phép các hợp chất này đóng vai trò phối tử tạo phức với các kim loại chuyển tiếp hoặc chế tạo màng quang điện tử hữu cơ (OLED/OPV).

Yêu cầu triển khai và khả năng mở rộng (Scale-up)

• Cơ sở hạ tầng phòng thí nghiệm: Hệ thống máy khuấy từ gia nhiệt phản xạ nhiệt độ, sinh hàn hồi lưu Allihn, bơm hút chân không màng Teflon kháng hóa chất.
• Tính khả thi kinh tế (Cost-Benefit Analysis): Các nguyên liệu khởi đầu gồm acid anthranilic, phenyl isothiocyanate, hydrazine hydrate và acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic đều là hóa chất công nghiệp phổ biến với chi phí hợp lý. Quy trình không yêu cầu điều kiện áp suất cao hay nhiệt độ âm sâu, cho phép mở rộng quy mô tổng hợp từ cấp độ phòng thí nghiệm ($5 - 10\text{ g}$) lên quy mô pilot ($100 - 500\text{ g}$) với tỷ suất hoàn vốn cao khi thương mại hóa thư viện chất thử nghiệm sàng lọc HTS (High-Throughput Screening).

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

• Chưa thực hiện được khảo sát hoạt tính sinh học trực tiếp (in vitro bioassay) trên các chủng vi khuẩn chuẩn và dòng tế bào ung thư do giới hạn trang thiết bị sinh học phân tử tại thời điểm thực hiện.
• Phản ứng tổng hợp $\mathbf{Q}$ ban đầu đòi hỏi nhiệt độ cao ($180^\circ\text{C}$) trong thời gian 6 giờ, tiêu tốn năng lượng nhiệt đáng kể.
• Độ tan của các dẫn xuất cuối ($\mathbf{QT\text{-}Ar}$) trong các dung môi thông thường như nước, ethanol, ether tương đối thấp, chỉ tan tốt trong các dung môi lưỡng cực phi proton mạnh như DMF và DMSO.

Hướng phát triển tiếp theo

1. Tổng hợp xanh có sự hỗ trợ của vi sóng (Microwave-Assisted Organic Synthesis - MAOS): Ứng dụng lò vi sóng chuyên dụng để giảm thời gian phản ứng đóng vòng từ 6-8 giờ xuống còn 5-15 phút, đồng thời tăng hiệu suất phản ứng lên $>85%$.
2. Mở rộng thư viện dẫn xuất 5-arylidene: Thực hiện ngưng tụ với các dị vòng aldehyde khác như furfural, thiophene-2-carboxaldehyde, indole-3-carboxaldehyde để đánh giá sâu hơn quan hệ cấu trúc - hoạt tính (SAR).
3. Thử nghiệm sinh học và mô phỏng phân tử (In Silico Molecular Docking): Tiến hành mô phỏng docking phân tử trên enzyme đích EGFR tyrosine kinase và DHFR nhằm làm rõ cơ chế gắn kết phân tử trước khi tiến hành sàng lọc in vitro.

---

Đối tượng hưởng lợi

• Sinh viên và Học viên Cao học ngành Hóa Hữu cơ, Hóa Dược: Nắm vững quy trình thực hành tổng hợp đa bước, kỹ thuật phân lập tinh chế hợp chất hữu cơ và phương pháp luận giải đoán phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều.
• Kỹ sư Hóa dược và Nghiên cứu viên R&D: Tiếp cận quy trình tổng hợp tối ưu khung quinazoline-thiazolidinone lai hóa với các thông số nhiệt độ, tỷ lệ mol và dung môi đã được chuẩn hóa.
• Doanh nghiệp Dược phẩm và Đơn vị Khởi nghiệp Hóa sinh: Bổ sung các cấu trúc phân tử mới vào ngân hàng hợp chất (compound library) phục vụ các chương trình sàng lọc thuốc tiềm năng quy mô lớn với chi phí tối ưu.
• Cộng đồng Nghiên cứu Khoa học Cơ bản: Bổ sung dữ liệu hóa lý và hằng số phổ nghiệm chính xác của các phân tử dị vòng mới vào kho tàng tri thức hóa học quốc tế.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu kỹ thuật tối thiểu để thực hiện thành công quy trình tổng hợp này là gì?

Hệ thống phòng thí nghiệm tổng hợp hữu cơ tiêu chuẩn trang bị tủ hút khí độc, bếp khuấy từ gia nhiệt có kiểm soát nhiệt độ đầu dò tiếp xúc ($\pm 1^\circ\text{C}$), hệ thống sinh hàn hồi lưu kín khí, phễu lọc chân không và tủ sấy áp suất giảm. Hóa chất ban đầu cần đạt độ tinh khiết phân tích ($\ge 98%$).

2. Nguyên nhân gây ra hiện tượng tách tín hiệu phi bậc nhất trên phổ NMR của hợp chất QT là gì?

Hiện tượng tách tín hiệu phi bậc nhất (Non-First Order Splitting) của nhóm methylene ($-\text{CH}_2-$) trên vòng thiazolidinone xuất phát từ sự bất đối xứng không gian do liên kết $-\text{N}-\text{N}-$ giữa hai dị vòng bị cản trở quay nội phân tử, khiến hai proton trên cùng một carbon methylene trở thành diastereotopic (không tương đương từ trường) và tương tác spin-spin phức tạp với nhau.

3. Phương pháp nào hiệu quả nhất để tinh chế các hợp chất QT-Ar sau phản ứng?

Phương pháp tối ưu là kết tinh lại phân đoạn trong hệ hỗn hợp dung môi $\text{DMF} : \text{AcOH}$ (tỷ lệ thể tích 1:1 hoặc 2:1 tùy theo nhóm thế Ar). Hòa tan chất rắn thô ở nhiệt độ cận sôi, lọc nóng loại bỏ tạp chất cơ học, sau đó hạ nhiệt độ từ từ về $0 - 5^\circ\text{C}$ để tinh thể kết tinh có độ tinh khiết tối đa.

4. Tại sao cần chia nhỏ lượng Hydrazine hydrate làm 3 lần thêm vào phản ứng điều chế QH?

Việc chia nhỏ tác nhân hydrazine hydrate giúp kiểm soát tốc độ phản ứng thế nucleophile của nhóm hydrazine vào ester, ngăn ngừa hiện tượng tỏa nhiệt cục bộ dẫn đến phản ứng phụ thủy phân nhóm ester thành acid tự do hoặc tạo sản phẩm phụ điazine không mong muốn.

5. Khả năng hòa tan kém của hợp chất QT-Ar trong dung môi nước có ảnh hưởng đến việc ứng dụng làm thuốc?

Đây là đặc tính thường gặp của các khung dị vòng chứa nhiều nhân thơm (lipophilic scaffolds). Trong ứng dụng dược phẩm, vấn đề này được giải quyết bằng các kỹ thuật bào chế hiện đại như tạo muối hữu cơ, phân tán nano (nanosuspension), tạo phức bao với cyclodextrin hoặc sử dụng hệ tự vi nhũ hóa (SEDDS) để nâng cao độ tan và sinh khả dụng đường uống.

---

Kết luận

Đề tài khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Nguyễn Lê Thuận đã giải quyết trọn vẹn và xuất sắc mục tiêu tổng hợp các hợp chất lai dị vòng mới chứa đồng thời nhân quinazolinone và thiazolidinone từ tiền chất $2\text{-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one}$. Bằng việc kết hợp thành công chuỗi 5 phản ứng hữu cơ chuyên biệt, nghiên cứu đã tạo ra 04 hợp chất dị vòng mới ($\mathbf{QT}$, $\mathbf{QT\text{-}2N}$, $\mathbf{QT\text{-}4Br}$, $\mathbf{QT\text{-}4OMe}$) với hiệu suất từng bước đạt từ $54.0%$ đến $78.5%$. Toàn bộ cấu trúc hóa học đều được xác thực rõ ràng thông qua hệ thống dữ liệu phổ nghiệm FT-IR, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và khối phổ phân giải cao HR-MS.

Kết quả này không chỉ khẳng định tính khả thi và hiệu quả của phương pháp tổng hợp đóng vòng bằng acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic mà còn mở ra hướng đi đầy tiềm năng cho việc phát triển các hoạt chất kháng sinh, kháng ung thư mới dựa trên nền tảng phân tử lai hóa. Các nhà nghiên cứu và đơn vị phát triển dược liệu có thể khai thác trực tiếp quy trình thực nghiệm và các dẫn xuất trong đồ án này để tiếp tục tiến hành các thử nghiệm hoạt tính sinh học chuyên sâu và tối ưu hóa cấu trúc dược lý.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. Vài nét về dị vòng quinazoline Quinazoline (hay còn gọi là benzo-1,3-diazine) là dị vòng thơm với cấu trúc bicylic bao gồm 2 vòng thơm: vòng benzene và vòng pyrimidine. Ở nhiệt độ thường, quinazoline là chất rắn tinh thể màu vàng nhạt, tan được trong nước. Quinazoline có công thức phân tử là C8H6N2, khối lượng phân tử M = 130, có công thức cấu tạo như sau: Quinazoline có cấu tạo phẳng.

Các đồng phân của quinazoline có thể kể đến như: - Cinnoline (tên hệ thống là benzo-1,2-diazine) - Phthalazine (tên hệ thống là benzo-2,3-diazine) - Quinoxaline (tên hệ thống là benzo-1,4-diazine) Một số dẫn xuất chứa dị vòng quinazoline như pyrazoloquinazoline được nghiên cứu làm chất ức chế tyrosine kinase, pyrrolo[3,2-f]quinazoline được nghiên cứu làm chất ức chế dihydrofolate reductase (DHFR) [1]. Một số hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa dị vòng quinazoline có thể kể đến như chống khuẩn, chống ung thư, kháng nấm [1],… đã thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học tìm hiểu và tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng này. Vài nét về 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one 2. Cấu tạo, danh pháp Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi nghiên cứu về một số sản phẩm chuyển hóa của hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one.

2-mercapto-3-phenylquinazoline -4(3H)-one có công thức phân tử C14H10N2OS, khối lượng phân tử M = 254 và có công thức cấu tạo như sau: Theo tài liệu [2], hợp chất này tồn tại 2 dạng hỗ biến như sau: 2. Phương pháp tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one Cấu trúc chính của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one dựa trên vòng quinazolin-4-one được các nhà khoa học nghiên cứu và tổng hợp dựa trên phản ứng giữa acid anthranilic hoặc các dẫn xuất của acid anthranilic [3]. Phương pháp phổ biến được dùng để tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one là cho acid anthranilic tác dụng với alkyl/phenyl isothiocyanate. Dưới đây là một số công trình nghiên cứu áp dụng phương pháp tổng hợp này: • Năm 2003, Abdel G.

El-Helby và Mohammed H. Wahab đã thực hiện tổng hợp một số hợp chất chứa vòng 4-quinazolinone như sau [4]: 2 Sơ đồ 1. Tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 4-quinazolinone từ dẫn xuất của acid anthranilic và alkyl isothiocyanate • Năm 2006, V. Dhanabal đã đề xuất quy trình tổng hợp (7) theo hướng mới: dựa trên phản ứng của aniline và CS2/NaOH trong DMSO.

Sau đó, tiếp tục phản ứng với dimethyl sulfate (CH3)2SO4 và cuối cùng với methyl anthranilate [5]: Sơ đồ 2. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ aniline và CS2 • Năm 2014, Mohammed G.A Al-Khuzaie và Suaad M. Al-Majidi đã công bố quy trình tổng hợp (7) dựa trên phản ứng giữa anthranilic acid và phenylisothiocyanate trong dung môi EtOH khi có mặt Et3N [6]: 3 Sơ đồ 3. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ acid anthranilic và phenyl isothiocyanate 2.

Một số phản ứng chuyển hóa của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one Một trong những phản ứng chuyển hóa đáng chú ý được các nhà khoa học nghiên cứu là phản ứng thế H của nhóm thiol. Trong phản ứng này, 2-mercapto-3- phenylquinazoline-4(3H)-one đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào các alkyl halide [7] để tạo thành các hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one S-thế; sản phẩm thế sau đó còn có thể được chuyển hóa tiếp tục để tạo thành các hợp chất hydrazide [1] [8] [9], các dị vòng [2] [8], hydroxylamine [10]. Theo tài liệu [7], dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one (10a-c) được cho phản ứng với K2CO3 trong dung môi DMF trong 1 giờ. Sau đó thêm vào hỗn hợp alkyl halide và tiếp tục khuấy trên bếp từ có gia nhiệt trong 2 giờ.

Cuối cùng cho thêm nước lạnh vào hỗn hợp. Chất rắn được lọc và kết tinh trong dung môi ethanol. Hợp chất X R Hợp chất X R 10a H - 11f Cl CH2COPh 10b Cl - 11g Cl CH2[CH2]2OH 10c Br - 11h Cl CH2COOEt 11a H CH2CH=CH2 11i Br CH2CH=CH2 4 11b H CH2COPh 11k Br CH2COPh 11c H CH2[CH2]2OH 11l Br CH2[CH2]2OH 11d H CH2COOEt 11m Br CH2COOEt 11e Cl CH2CH=CH2 Sơ đồ 4. Tổng hợp một số hợp chất S-thế từ dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazoline-4(3H)-one Theo tài liệu [2], Wael.

Abou-Elmagd và các cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa chất (7) với ethyl chloroacetate trong sự có mặt của NaOH và ethanol: 5 Sơ đồ 5. Một số chuyển hóa của hợp chất S-thế từ hợp chất 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one Theo tài liệu [8], Souad J.Lfta và các cộng sự đã thực hiện chuyển hóa từ các hợp chất dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one như sau: Hợp chất R 22a, 24-27a -H 22b, 24-27b 5-OH Sơ đồ 6. Một số phương pháp tổng hợp hợp chất S-thế của hợp chất chứa dị vòng 4- quinazolinone 6 Sau đó, Souad J. Lfta cùng các cộng sự đã tiến hành khảo sát hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (24, 26) trên bốn loại vi khuẩn: E.

Kết quả thu được ở bảng sau: Bảng 1. Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất (24, 26) Hợp chất E.aureus 24a ++ - - + 24b +++ - - ++ 26a - - - - 26b + - - + Chú thích: (-) = Không có hoạt tính, (+) = 6-9 mm: hoạt tính yếu, (++) = 10-14 mm: hoạt tính trung bình, (+++) = 15-24 mm: hoạt tính cao. Theo tài liệu [1], El F. Ismail cùng các cộng sự đã tổng hợp được một số hydrazide bằng phản ứng của hydrazine với các dẫn xuất ester tương ứng của các chất 2-mercapto- 3-arylquinazoline-4(3H)-one: Hợp chất 28-30a 28-30b 28-30c 28-30d R1 Ph 4-CH3C6H4 4-CH3OC6H4 CH3 Sơ đồ 7.

Một số chuyển hóa S-thế của hợp chất dẫn xuất 2-mercapto-3-thế quinazolin-4(3H)-one Theo [5], V. Alagarsamy cùng các cộng sự cũng thực hiện phản ứng thế nhóm SH bằng nhóm NHNH2. Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào vòng thơm và được thực hiện theo sơ đồ chuyển hóa sau: 7 Sơ đồ 8. Một số hợp chất được tổng hợp từ hợp chất S-thế của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one Trong đó, các hợp chất (32a-o) đã được khảo sát khả năng giảm đau, chống viêm [5].

Kết quả cho thấy hợp chất 32b có hoạt tính cao nhất: khả năng giảm đau hiệu quả 57% và chống viêm đến 45%. Lfta và các cộng sự đã thực hiện chuyển hóa thành các hợp chất gắn vòng thơm như sau: 8 Sơ đồ 9. Một số hợp chất được tổng hợp từ hợp chất S-thế của dẫn xuất 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one Theo [9], Mohammed F. Abdel-Megged và cộng sự đã tiến hành phản ứng hydrazine hóa hợp chất thế của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one (37a-b) trong dung môi ethanol.

Sau thời gian thực hiện phản ứng là 48 giờ, sản phẩm (38a-b) tạo thành được lọc, rửa bằng ethanol và kết tinh lại bằng butanol. 9 Hợp chất X 37-38a -H 37-38b -Br Sơ đồ 10. Tổng hợp hợp chất hydrazine từ dẫn xuất 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one Sau đó, hợp chất (38a-b) được chuyển hóa theo chuỗi sau: Sơ đồ 11. Tổng hợp các hợp chất gắn nhóm thế đường từ hợp chất hydrazine của dẫn xuất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one 10 • Phản ứng với hydroxyl amine Theo [10], Adnan A.

Kadi cùng các cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa hợp chất (43) với hydroxyl amine hydrocloride với dung môi EtOH khi có mặt pyridine (py). Sản phẩm thu được (44) được kết tinh bằng dung môi dioxane. Phản ứng S-thế với hydroxyl amine Như vậy, các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazoline-4(3H)-one có khả năng chuyển hóa khá phong phú. Trong đó, các hợp chất hydrazide có khả năng phản ứng đa dạng và hiệu quả, là nguồn nguyên liệu tổng hợp nhiều chất mới là đối tượng được chúng tôi quan tâm trong nghiên cứu này.

Bên cạnh đó, việc kết hợp nhiều cấu trúc hóa học khác nhau để hình thành những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao cũng là hướng nghiên cứu nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả cả trong và ngoài nước. Trong nghiên cứu này, chúng tôi quan tâm đến việc tạo thành các hợp chất có chứa dị vòng thiazolidine được tạo ra trong quá trình chuyển hóa hydrazide chứa dị vòng quinazolin- 4-one. Vài nét về dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one 3. Cấu tạo, danh pháp Thiazolidine là dị vòng 5 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitrogen và lưu huỳnh.

Hợp chất 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one là dẫn xuất của thiazolidine với nhóm thiocarbonyl ở vị trí số 2 và nhóm carbonyl ở vị trí số 4: 11 Hợp chất có tên thông thường là rhodanine, công thức phân tử C3H3OS2N, có M = 133. Một số hợp chất có chứa dị vòng thiazolidine nói chung hay chứa dị vòng 2-oxo- 1,3-thiazolin-4-one có hoạt tính sinh học đa dạng. Chẳng hạn như các hợp chất Epalrestat, Ciglitazone dùng để trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insuline [11], được sử dụng làm dược phẩm với tính năng kháng vi khuẩn, hạ đường huyết, chống viêm như các hợp chất dẫn xuất 5-arylidene-2-thioxo-3N-arylthiazolidin-4-one [12], chống ung thư như 5-phenylpropenylidene-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzoylamino)-2-thioxo- 4-thiazolidone [13],… Bên cạnh đó, hợp chất 5-(p-aminobenzylidene)rhodanine còn được nghiên cứu trong việc phân tích các kim loại đất hiếm [11], [14] hay hợp chất 3-[(2- furylmethylene)amino]-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one được sử dụng để chế tạo màng bán dẫn [15]. Hai hợp chất đều chứa dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one, được xem là khả năng đáng được khai thác trong tương lai.

Một số phương pháp tổng hợp 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất Các hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one đã được các nhà khoa học tổng hợp theo nhiều hướng khác nhau. • Theo [13], Olexandra Roman và Roman Lesyk đã tiến hành tổng hợp dị vòng 2- oxo-1,3-thiazolin-4-one từ thiocarbonyl-bis-thioglycolic acid và dẫn xuất hydrazide như sau: 12 Sơ đồ 13. Phản ứng tổng hợp dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one bằng thiocarbonyl-bis- thioglycolic acid Hợp chất (46) được nghiên cứu trên các tế bào ung thư phổi, ung thư vú, u não và thu được nhiều kết quả hứa hẹn. Sau đó, tiếp tục phản ứng với sodium chloroacetate: Sơ đồ 14.

Dãy chuyển hóa tổng hợp 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one • Theo [17], Mulay Abhibit cùng các cộng sự đã tiến hành thực nghiệm điều chế dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one từ hợp chất dithiocarbamate với sự hỗ trợ của vi sóng (microwave): Sơ đồ 15. Dãy chuyển hóa hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one từ dithiocarbamate • Theo [18], Sundeep K. Manjal cùng các cộng sự đã điều chế hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one theo 2 hướng như sau: 13 Sơ đồ 16. Dãy chuyển hóa hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one bằng các tác nhân khác nhau Cũng theo tài liệu [18], với sự hỗ trợ của vi sóng hỗn hợp amine và carbon disulfide cho thời gian ngắn hơn khi sử dụng tác nhân thiocarbonyl-bis-thioglycolic acid.

Một số phản ứng chuyển hóa của 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất Dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one có nhóm methylen linh động ở vị trí số 5 nên phân tử có phản ứng ngưng tụ đặc trưng. • Theo [12], Khaled Toubal cùng các cộng sự đã điều chế được dị vòng 2-oxo-1,3- thiazolidin-4-one và thực hiện phản ứng ngưng tụ với các aldehyde thơm khác nhau trong dung môi acid acetic: 14 Sơ đồ 17. Tổng hợp các hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one chứa vòng thơm từ dẫn xuất của aniline và CS2 • Theo [19], Ludmyla Mosula và các cộng sự đã thực hiện tổng hợp bốn dãy hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one như sau: Sơ đồ 18.